临床麻醉相关药理学基础之三

临床麻醉相关药理学基础（三）,陆军军医大学大坪医院 葛衡江,2,关注点（一）药品的理化特性,物理性状化学结构给药途径主要用途优劣利弊,3,关注点（二）药物代谢动力学,吸收,分布,代谢,排泄,药物的体内过程（机体对药物的处理）,4,关注点（三）药物效应动力学,药物对机体的作用及其作用机制,5,朱子语类卷九论知行篇曰： “ 不可去名上理会。 须求其所以然。” “ 事要知其所以然。”,内容,深化学习之,7,药物效应动力学 （学习要点）,药物作用的称谓表达药物对机体功能的影响药物作用的选择性及影响因素药物作用的部位药物作用的构效关系药物作用的时效关系药物作用的量效关系药物作用的不良方面,8,药物作用的称谓表达,Drug action药物对机体所产生的初始作用（动因）是分子反应机制肾上腺素：药物作用是 激动支气管平滑肌细胞膜上的2受体Drug effect药物作用所引起的机体机能（或）形态改变是继发的反应（后果）肾上腺素：药物效应是使支气管平滑肌松弛,9,药物对机体功能的影响,Failure（特殊性质的抑制）ExcitationAugmentationInhibitionparalysis,功能提高,功能降低,10,药物作用的选择性,药物在治疗剂量范围内选择性作用于一个或几个器官、组织机制药物在体内分布不均匀药物与组织或受体的亲和力组织器官的结构特点组织细胞的生化过程,阿托品,M,特异性,选择性并不高有抑制有兴奋,心脏,血管,平滑肌,腺体,CNS,11,药物作用的选择性,是相对的同类药物，有较高的，也有较低的同一药物，小剂量时较高，增大剂量降低选择性较高的药物，治疗针对性强研究新药的主要方向选择性低的药物，也并非不好广谱抗心律失常药广谱抗生素,12,药物作用的部位,Local action药物被吸收进入血液之前对其所接触组织的直接作用硫酸镁：口服，肠道内不吸收，引起导泻作用General action药物进入血液循环后，分布到全身各部位引起的作用也称：吸收作用或系统作用硫酸镁：注射，抗惊厥、降血压,13,药物作用的构效关系,化学结构 & 药理活性药物的化学结构决定药物化学反应的专一性后者决定药物作用的特异性药理活性药物 + 靶点（其结合能力称为“亲和力” affinity）结合后引起机体反应，称为效应力或内在活性药物靶点受体、酶、离子通道、载体、膜蛋白质,14,药物与靶点结合形成复合体,产生药理效应，即药物具有亲和力和效应力激动药（agonist），也称兴奋药、促效药有亲和力，但不产生效应者对抗药或拮抗药（antagonist）也称阻滞药（blocker）有亲和力，但效应力微弱单独用药时具有较弱激动作用，称部分激动药另有激动药存在时则呈现对抗作用（烯丙吗啡）结构相似的药物能与同一靶点结合引起相似作用，称为拟似药（拟胆碱药：氨甲胆碱）引起相反作用，称为拮抗药（抗胆碱药：普鲁本辛）,15,药物作用的时效关系,药物作用 & 时间潜伏期（latent period）给药到开始出现效应的一段时间反映药物的吸收、分布过程和起效的快慢静脉注射无吸收过程，但可能有潜伏期（超）速效、中效、慢效药持续期（persistent period）开始起效到效应消失反映药物作用维持时间的长短（超）短效、中效、长效药,16,时间药理学 chronopharmacology,机体 “生物钟” 对药物效应产生的影响时间生物学与药理学的交叉学科生物节律与药物之间互为影响对制定合理治疗方案、选择最佳给药时间、提高疗效，减少不良反应均有重要意义例如：人前臂注射利多卡因，比较作用维持时间07:00，20 min13:00，52 min23:00，25 min,引自：喻田，王国林麻醉药理学P31,17,药物作用的量效关系,药物剂量 & 药物效应不同药物，量效关系和曲线不同一定范围内，药物效应随剂量增大而增强不一定成正比剂量增大到一定限度，效应可不再增加，甚或减弱不良反应往往加重,18,药理效应强弱的表达,Quantitative response（量反应）连续增减的量变（血压的升降、平滑肌舒缩）具体数量或最大反应的百分率表示Qualitative response（质反应）All-or-none response全或无、阳性或阴性表示如：死亡与生存，惊厥与不惊厥必须由多个标本以阳性率表达,19,常用剂量概念,minimal lethal dose最小致死量minimal toxic dose最小中毒量maximal dose极量therapeutic dose治疗量minimal effective dose（threshold dose）最小有效量,20,药物的临床应用,最小有效量,最小中毒量,最小致死量,极量,安全范围,治疗量,常用量,均值,21,药物的治疗指数,Therapeutic index，TI LD50（半数致死量） 5%致死量（LD5） ED50（半数有效量） 95%有效量（ED95）评价药物安全性的重要指标TI越大，药物越安全,TI =,22,麻醉药效的比较,Efficacy（效能）药物产生最大效应的能力（最大麻醉深度）EmaxPotency（效价强度）药物达某一效应所需的相对剂量或浓度（越小，效价强度越大）常用1/2Emax，或ED50比较,挥发性麻醉药（乙醚等），足够高的浓度可达到深度麻醉，甚至致死高效能全麻药氧化亚氮，即使吸入浓度高达80%，或100%（临床不允许），也不能产生深麻醉低效能全麻药（死亡系缺氧而非深麻醉所致）吗啡对锐痛有效，阿司匹林仅对钝痛有效，加大剂量也不能缓解锐痛和内脏绞痛吗啡的镇痛效能高，阿司匹林镇痛效能低,23,麻醉药效的比较,Efficacy（效能）药物产生最大效应的能力（最大麻醉深度）EmaxPotency（效价强度）药物达某一效应所需的相对剂量或浓度（越小，效价强度越大）常用1/2Emax，或ED50比较,MAC（minimum alveolar concentration）一个大气压下，使50%的患者或动物对伤害刺激不再产生体动反应（逃避反射）时呼气末潮气（相当于肺泡气）内麻醉药浓度单位：vol%（容积百分比） 氧化亚氮105，地氟烷6，七氟烷1.85，恩氟烷1.68，异氟烷1.15，氟烷0.77,MAC可以相加,全麻药的作用包括镇痛、镇静、催眠、遗忘、肌松、意识消失等诸方面， MAC主要反映药物的制动作用，并不能代替其全部作用。,24,效能和效价强度的临床意义,反映药物的不同性质用于评价同类药物中不同品种的作用特点例如：乙醚、氟烷，均为高效能全麻药但效价强度不同（MAC：1.92，0.77）哌替啶100mg，吗啡10mg，芬太尼0.1mg等效剂量（镇痛效果相当）效价强度（1000倍，100倍）选择药物：效能：对机体生理功能干扰程度效价强度：确定用药剂量,25,药物作用的机制,作用机制分类1）特异性与药物的化学结构密切相关2）非特异性一般指药物通过其理化性质发挥作用与药物的化学结构无明显关系一个药物可以有多种作用机制之一或两者兼有,基本骨架活性基团侧链长短立体构型旋光性手型,26, 特异性作用机制,受体：G蛋白偶联受体类型最丰富阿片类、儿茶酚胺类离子通道：药物直接改变膜电位1）配体门控离子通道：增强或抑制神经递质诱导得离子流如烟碱样乙酰胆碱受体，GABA4受体大多数催眠药或镇静药2）电子门控离子通道：电压感受器调节电兴奋膜的离子通透性 而介导神经信号如钠通道。局部麻醉药离子泵：如Na-K-ATP泵第二信使：放大药物作用。如G蛋白酶： 如 胆碱酯酶抑制药（新斯的明） 胆碱酯酶复活药（解磷定）,27, 非特异性作用机制,通过药物的理化性质发挥作用 酸碱性、脂溶性、解离度、表面张力、渗透压等 与其化学结构无关机理：改变细胞外环境的pH螯合作用渗透压作用通过脂溶性影响神经细胞膜的功能消毒防腐,28,药物作用的不良方面,药物作用：具有二重性（dualism）治疗作用：符合用药目的，达到防治疾病效果不良反应：不符合用药目的，甚或不利于患者的反应两者均为药物所固有的效应一般情况下，可以预知，但不能避免丙泊酚：注射痛芬太尼：肌强直，呛咳反应司可林：颅内压、眼压升高,29,药物的不良反应,A型：与药物固有作用相关Side effect（reaction）Toxic reactionResidual effectAfter effect 后遗效应Secondary effectWithdrawal symptom停药反应Drug dependence药物依赖性Drug resistance药物耐受性,B型：与遗传有关Idiosyncratic reaction特异质反应Allergy - 变态反应Allergic response过敏反应Anaphylactoid reaction类过敏反应,30, 副作用,治疗剂量下出现的与药物治疗目的无关的作用多数可以自行恢复。药物选择性不高，作用广泛所致。治疗作用与副作用是可以变换的。 1）阿托品 缓解内脏绞痛时， 抑制腺体分泌所致的口干； 麻醉前给药时，松弛平滑肌导致腹胀； 2）普鲁卡因 局麻时，误入血或吸收过快； 静脉滴注时，全麻作用,31, 毒性反应,原因： 1）药物剂量过大（急性） 2）用药时间过长所致（慢性、长期毒性） 3）规定剂量内，机体对药