糖尿病（dm）的药物治疗课件

糖尿病 DM 的药物治疗 第一部分 DM的分型及病理 DM的分型 型DM InsulinDependentDM IDDM 型DM Non insulinDependentDM NIDDM 型DM 型DM 占DM患者总数的10 发病年龄早 可提前到青少年期 胰腺的 细胞坏死 造成Insulin合成和释放的停止 这种病理改变主要多是由于自身免疫反应介导的 以外源性Insulin的替代疗法为主要治疗手段 型DM 占DM患者总数的85 90 发病年龄在35岁以上 与遗传相关 主要是由于靶组织对Insulin的抵抗 可伴有不同程度Insulin分泌水平的改变 新发患者以非药物治疗首选 转至口服降糖药 中晚期患者加用Insulin 型DM DM患者总数的5 由于营养不良 药物 代谢疾病等继发引起的 妊娠期DM也属于 型DM 治疗以Insulin首选 DM的病理 DM是一种代谢紊乱综合症 影响糖 脂肪 蛋白质代谢 糖代谢异常 高血糖 高渗透压 乳酸生成增加 脂肪代谢异常 高血脂 高脂蛋白血症 酮体生成增加 蛋白质代谢异常 合成下降 分解增加 酮体生成增加 血管系统造成损害 大血管损害 动脉粥样硬化累及心脑血管小血管损害 局部微循环受损 肾 眼 神经 第二部分 三类口服降糖药的临床应用 促进Insulin分泌的药物 InsulinsecretagogueInsulin增敏剂 Insulinsensitizer 葡萄糖苷酶抑制剂 Glucosidaseinhibitor 第一类 促进Insulin分泌的药物 磺脲类 Sulfonylureas美格替耐类 Meglitinideanalogs I 磺脲类 药理作用 阻止位于 细胞表面ATP敏感的K 通道 引发去极化 激活Ca2 通道 Ca2 进入 细胞 介导胞吐作用 释放Insulin 直接抑制胰高血糖素的释放 从而下降同Insulin相抵抗的作用 磺脲类 适应症 禁忌症和不良反应 II型DM患者 早期 非肥胖体型首选 可单独使用 或联合用药 磺胺类药物过敏史患者 磺脲类药物可能交叉过敏 应避免 I型DM患者和孕妇禁用 II型DM患者出现并发症 或应激状态时禁用 肝肾功能受损者禁用 不良反应 低血糖反应 体重增加 磺脲类 药物的相互作用及继发性失效 糖皮质激素 雌激素降低Insulin受体的敏感性 TH Glucagon Growthhormone对抗Insulin的作用 氯霉素 磺胺类药物抑制代谢磺脲类药物的肝酶 同时应用时可延缓磺脲类药物的代谢 低血糖发生率相对提高 与青霉素 磺胺类药物同时应用时 竞争血浆蛋白 游离的磺脲类药物浓度增加 药效增强 低血糖发生率相对提高 继发性失效 当患者在药效稳定一段时间后 逐渐减弱 甚至消失 多由于 细胞丧失的逐渐加重 第一代磺脲类药物 Tolbutamide 甲苯磺丁酸 甲糖宁 短效降糖药 t1 2 4 6hrs 经肝代谢后 90 经肾排出 对老年患者比较安全 低血糖发生率低 每日总量不超过2 0g 以0 5g分次口服 Chlorpropamide 氯磺苯酸 最长效的第一代磺脲类药物 t1 2 32hrs 70 80 经肝代谢 20 30 以原型经肾排出 低血糖发生率高 特别是肝肾受损者 老年患者最好不用 每日0 25g 晨服 第二代磺脲类药物 Glyburide 格列本脲 优降糖 降糖效果明显 t1 2 10hrs 经肝代谢后 分别以50 从胆汁和肾脏排出 低血糖发生率高 特别是肝肾受损者 肝肾受损者禁用 起始量为2 5mg 每日总量5 10mg 分次口服 Glipizide 格列吡嗪 美吡达 t1 2 2 4hrs 90 经肝代谢 10 以原型经肾排出 低血糖发生率低于Glyburide 肝肾受损者禁用 起始量为5mg 每日总量15mg 分次口服 Glyquidone 格列喹酮 糖适平 最短效的第二代磺脲药物 t1 2 1 5hrs 经肝代谢后 95 从胆汁排出 5 从肾脏排出 低血糖发生率低 适于肾功受损者 每日总量低于150mg 分次口服 第三代磺脲类药物 Glimepiride 格列美脲 短效磺脲药物 t1 2 5hrs 从肝脏 肾脏排出 低血糖发生率低 肝肾受损者禁用 起始量为1mg 每日总量低于4mg 是磺脲类药物中以最小剂量达到降糖效果的药物 II Meglitinideanalogs 药理作用 这类药物与磺脲类药物相似 阻止位于 细胞表面ATP敏感的K 通道 引发去极化 激活Ca2 通道 Ca2 进入 细胞 介导胞吐作用 释放Insulin 但是 这类药物占据K 通道的位点更广泛 因此 关闭K 通道的能力更强 释放Insulin的效果更明显 特别适用于餐后高血糖的控制 Meglitinideanalogs 适应症 禁忌症和不良反应 II型DM患者餐后高血糖的控制 常联合用药 很少单独用药 I型DM患者和孕妇禁用 II型DM患者出现并发症 或应激状态时禁用 肝肾功能受损者禁用 不良反应 低血糖反应 多集中于肝脏受损者 Meglitinideanalogs 药物的相互作用 糖皮质激素 雌激素降低Insulin受体的敏感性 TH Estrogen Glucagon Growthhormone对抗Insulin的作用 药物经肝脏CYP3A4代谢 因此与CYP3A4抑制剂同用时 酮康唑 红霉素 应适当减量 以防低血糖 与CYP3A4诱导剂同用时 卡马西平 利福平 应适当加量 Meglitinideanalogs Repaglinide 瑞格列奈 诺和龙 t1 2 1hr 餐前30分内服药 低血糖发生率低 起始量为0 25mg 餐 最大量低于4mg 餐 注意肝功损害 Nateglinide 那格列奈 t1 2 1hr 餐前15 30分内服药 对正常人无效 低血糖发生率最低 在重建餐后Insulin的正常分泌上优于Repaglinide 可用于肾功受损患者 起始量为60mg 餐 最大量为120mg 餐 第二类 Insulin增敏剂 双胍类 Biguanides噻唑烷二酮类 Thiazolidinediones TZD I 双胍类 二甲双胍 Metformin 的药理作用 Insulin增敏作用 下降肝脏和肾脏Glucose的生成 延缓肠道Glucose的吸收 增加靶组织对Glucose的摄取和利用 降低血脂 脂蛋白 在用药后4 6周明显 降低食欲 减轻体重 I Metformin 适应症 禁忌症和不良反应 可用于DM高危人群的预防用药 II型DM患者 早期 肥胖体型首选 可单独或联合用药 可用于对Insulin有抗药性的II型DM患者 I型DM患者和孕妇禁用 II型DM患者出现并发症 或应激状态时禁用 肝肾功能受损者禁用 Metformin 二甲双胍 t1 2 1 5 3hrs 不经肝脏代谢 直接以原型经肾脏排出 不发生低血糖发应 起始量为500mg 日 最大量为1500mg 日 注意肝损害 不良反应 乳酸酸中毒 GI反应 Vit B12缺乏 II 噻唑烷二酮类 TZD 药理作用 Insulin增敏作用 TZD是PPAR 受体的激动剂 PPAR peroxisomeproliferator activatedreceptor 氧化物增殖活化受体 亚型 位于靶细胞的细胞核内 TZD与受体结合 调节参与靶细胞内脂肪及糖代谢 Insulin介导的信息传递 脂肪组织分化等的基因表达 促进脂肪细胞对Insulin的敏感性转化 抑制脂肪细胞产生Insulin抵抗的相关性物质 提高GluT4的表达 提高HDL 促进皮下脂肪的聚积 II 噻唑烷二酮类 TZD 适应症 禁忌症和不良反应 可用于Insulin抵抗的II型DM患者 可单独或联合用药 I型DM患者和孕妇禁用 II型DM患者出现并发症 或应激状态时禁用 肝肾功能受损者禁用 不良反应 肝功损害 增加体重 轻度水钠储留 II 噻唑烷二酮类 TZD Pioglitazone 吡格列酮 经CYP2C8和CYP3A4代谢 t1 2长 每日一次给药 剂量控制在15 45mg 日 可单独给药 或同Metformin Sulfonylureas Insulin合用 有减低甘油三酯的作用 Rosiglitazone 罗格列酮 经CYP2C8和CYP2C9代谢 t1 2长 每日一次给药 剂量控制在2 8mg 日 可单独给药 或同Metformin Sulfonylureas合用 与Insulin合用 产生水肿 与Pioglitazone相比 更易产生药物的相互作用 第三类 葡萄糖苷酶抑制剂 药理作用 通过抑制Glucose的肠道吸收来降糖 通过可逆性抑制位于小肠细胞绒毛刷表面的 葡萄糖苷酶来减低由低聚糖到葡萄糖的转变 只有葡萄糖才可以经肠道吸收 用于控制餐后血糖 不影响蛋白质和脂肪的吸收 适应症 禁忌症和不良反应 用于II型DM的预防 特别是糖耐量异常的个体 早期II型DM患者 可单独用药 也可与Sulfonylureas TZD 合用 可与Insulin合用 治疗I型DM和中晚期II型DM患者 不良反应 GI 不能用于严重GI功能紊乱的患者 最好不与Metformin合用 具体药物 Acarbose 阿卡波糖 拜糖平 t1 2 3hrs 药物代谢由肠道细菌完成 不仅抑制 葡萄糖苷酶 还抑制 胰淀粉酶 25 100mg餐前口服 GI副作用明显 Miglitol 米格列醇 t1 2 3hrs 药物可吸收入血 以原型经肾脏排出 25 100mg餐中服 GI付作用小 第三部分 DM的Insulin治疗 C Peptide A chain B chain S S S S S S S S S S S S Connectingpeptide Insulin HOOC NH2 NH2 NH2 COOH COOH Proinsulin A chain B chain 1 5 10 15 20 25 30 1 5 10 15 20 1 5 10 15 20 25 30 1 5 10 15 20 Insulin Insulin结构 51AAs A和B链 t1 2 5mins分泌 餐后高血糖 ATP升高 刺激分泌降解 外源性Insulin60 经肾脏排出 40 经肝脏排出 受体 酶联膜受体 生理作用 调节糖 脂肪 蛋白质代谢 Insulin的剂型及给药方式 速效 Lispro Glulisine Aspart Huamninsulinrecombinantinhaled 短效 humanregularinsulin中效 NPH Insulin与Protamine形成聚合物 长效 extendedzincinsulin Glargineinsulin混合型 中效与速效 或短效 以70 30或75 25混合 S C 便携式笔样注色器 持续给药的insulin泵吸入式给药 Insulin治疗 适应症 禁忌症和不良反应 I型DM首选 中晚期II型DM 口服降糖药无效 或出现并发症 妊娠DM年老合并严重肾病的DM患者禁用Insulin 低于7岁的I型DM儿童 以常规Insulin首选 insulin泵禁用 Insulin治疗方案 I型DM 强化治疗 目标为恢复正常血糖 早中晚三餐前短效Insulin 睡前中效Insulin 早中晚三餐前速效Insulin 早晚中效Insulin 早中晚三餐前速效Insulin 早长效Insulin 持续insulin泵 三餐前加量常规治疗 目标为恢复接近正常血糖 每日insulin皮下注射两次 通常早晚 短效Insulin 中效Insulin II型DM 补充疗法 中期患者 在口服降糖药治疗的同时 加用Insulin 早或晚加用一支长效 或早晚各用一支中效Insulin替代疗法 全部停用口服降糖药 改用Insulin 也可分强化治疗和常规治疗 见I型DM的治疗方案 Insulin抵抗的治疗 又称Insulin耐药 首选insulin增敏剂 TZD和Metformin 加用 葡萄糖苷酶抑制剂 Acarbose Miglitol 其它 ACEinhibitor Niacin Insulin治疗的剂量调整及影响因素 Insulin治疗的剂量选择 每日Insulin总量 0 55X体重 kg 每日Insulin总量的40 用于提供夜间 饥饿 三餐间所需的Insulin 基础值 basalvalue 每日Insulin总量的60 用于处理三餐所进的carbohydrates和病理性高血糖的纠正 机动值 bolusva