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第六单元 补体系统一、基本概念（一）补体系统的概念 补体系统是一组存在于人或脊椎动物血清及体液中的可溶性蛋白及一组存在于血细胞与其他组织细胞表面的膜结合蛋白和补体受体。（二）补体系统的组成 根据功能可将补体系统30多种蛋白分子分为三类：第一类是存在于血清和体液中参与补体激活的固有成分，包括Cl-C9及B因子、D因子和P因子。第二类是调控补体活化的蛋白分子，其中存在于血清和体液中的可溶性蛋白分子有Cl抑制物、C4结合蛋白、H因子、I因子、S蛋白和血清羧肽酶N等；存在于细胞表面，属于膜结合蛋白分子的有膜辅助因子蛋白、促衰变因子和同种限制因子等。第三类是存在于细胞表面，介导补体活性片段或调节蛋白发挥生物学效应的各种受体，如Clq受体、C3bC4b受体，H因子受体和C3a/C5a受体等。生理条件下，绝大多数补体固有成分均以酶原或非活化形式存在，只有被某些物质激活厍孓补体各固有成分才能按一定顺序发生酶促连锁反应，产生多种具有生物学活性的物质，引起一系列生物学效应。补体各组分含量相对稳定，不因免疫而增加。补体固有成分中以C3含量最高，D因子含量最低；以C1分子量最大，D因子分子量最小。考题高发区，考察指数 补体固有成分对热不稳定，通常56作用30分钟即被灭活，在010条件下活性只能保持34天，故应保存在-20以下。【历年真题解析】1补体固有成分中，分子量最大的是 A.C3B.C5C.C1D.C4E.C9答案：C解析：补体各组分的分子量变化范围很大，最低者为D因子，最高者为C1q。二、补体系统的激活：（一）经典（传统）途径（classical pathway,CP）的激活 以抗原-抗体复合物为主要激活物，从Cl活化开始，引发酶促连锁反应，产生一系列生物学效应的激活途径为经典激活途径。 1识别阶段 IgGl-3和IgM与相应抗原结合后，因其构型改变而使CH2CH3补体Clq结合点暴露。Cl是由一个Clq分子，两个Clr分子和两个Cl s分子借Ca2+连接而成的大分子复合物。Clq由六个相同的花蕾状亚单位组成，各亚单位氨基端聚合成束状，羧基端为球形结构，呈放射状排列，是与Ig补体结合点结合的部位。当Cl大分子中的Clq通过两个球形亚单位与Ig暴露的补体结合点“桥联”结合时，即可激发Cl活化。通常一个IgM分子与抗原结合后即可激活Cl；而与抗原结合的IgG分子则至少需要两个以上紧密相邻(700 nm)的分子与Clq分子“桥联”结合才能使Cl活化。活化Cl中的Cls具有酯酶活性，可使相应的底物C4、C2裂解。 2活化阶段 在Mg+存在条件下，Cl(Cls)首先将C4裂解为两个片段，其中小分子C4a游离于液相中，具有较弱的过敏毒素活性；大分子C4b能以其非稳定结合部位与邻近的细胞或抗原-抗体复合物共价结合，形成固相C4b。C2也是Cls作用的底物之一，但在液相中不能被Cls酶解。C2对固相C4b有较高亲和力，能与之结合形成C4bC2复合物，然后被Cl s酶裂解为两个片段，其中小分子C2a释放于液相中，具有激肽样作用；大分子C2b与固相C4b结合形成C4b2b复合物，此即经典途径C3转化酶。C3转化酶作用底物C3，使之裂解为两个片段，小分子C3a游离于液相中，具有过敏毒素活性和趋化作用。大分子C3b通过其非稳定结合部位能与固相C4b2b结合形成C4b2b3b复合物，此即经典途径C5转化酶。3膜攻击阶段 在C5转化酶作用下，C5裂解为两个片段，其中小分子C5a游离于液相中，具有过敏毒素活性和趋化作用；大分子C5b在液相中与C6、C7结合形成C5b67复合物，该复合物可通过C7暴露的疏水基团嵌入细胞膜疏水脂质层中，进而与C8结合，并使之插入细胞膜中，此时细胞膜出现轻微损伤。在此基础上，使若干C9分子聚合，并与C8结合形成C5b6789复合物，从而在细胞膜上形成一个贯通内外的“管道”结构-膜攻击复合物，使细胞溶解破坏。（二）替代（旁路）途径（alterative pathway,AP）的激活 以细菌脂多糖、肽聚糖、酵母多糖和凝聚的IgA、IgE等为主要激活物，在B因子、D因子和P因子参与下，直接由C3b与激活物结合后启动的补体激活途径为替代激活途径。替代途径激活过程如下： 1C3有限裂解和C3转化酶(C3bBb)形成 生理条件下，血浆和体液中存在的蛋白水解酶(如丝氨酸、组氨酸蛋白水解酶)可微弱裂解C3产生少量C3a和C3b片段。新生的C3b片段通过其N端非稳定结合部位能与邻近的细胞、细菌或免疫复合物非特异性结合。若C3b与非激活物，如自身组织细胞结合或游离于液相中，则有助于它们对膜表面调节蛋白(如：膜辅助因子蛋白)或体液中H因子结合。此种结合状态的C3b极不稳定，可被体液中的I因子迅速灭活。若C3b与替代途径激活物如细菌脂多糖结合，则有助于体液中B因子对它的结合，在Mg2+存在条件下，二者形成C3bB复合物，此时体液中存在的D因子（DD）可将C3bB复合物中的B因子裂解为Ba和Bb两个片段。小分子Ba片段游离于液相中，大分子Bb片段保留在激活物表面，与C3b结合形成C3bBb复合物，此即替代途径。C3转化酶。C3bBb不够稳定，与P因子结合形成C3bBbP复合物后，成为稳定的C3转化酶。2C5转化酶(C3bnBb)和膜攻击复合物(C5b6789)的形成 C3转化酶裂解底物C3产生的C3b，可进一步与激活物表面的C3bBb结合形成C3bnBb复合物，此即替代途径C5转化酶。C3bnBb不够稳定，与P因子结合形成C3bnBbP复合物后，成为稳定态C5转化酶。此种C5转化酶与经典途径c5转化酶(C4b2b3b)一样，能使C5裂解为C5a和C5b。此后，两条激活途径汇合，以同样的作用方式形成膜攻击复合物(C5b6789)，最终导致细胞溶解破坏。表661 补体三条激活途径的比较途径经典激活途径替代激活途径MBL途径激活物质抗原抗体 (IgM 、 IgG3、 IgG1、gG2)复合物肽聚糖、酵母多糖、脂多糖、凝聚的IgA、IgG4MBL相关的丝氨酸蛋白酶MASP)起始分子ClqC3C2、C4参与的补体成分Cl、C4、C 2、C3、C5-C9C3、C5-C9、B因子、D因子C2-C9、MASP所需离子Ca2+、Mg2+Mg2+Ca2+C3转化酶C4b2bC3bBbC4b2bC5转化酶C4b2b3bC3bnBbC4b2b3b生物学作用参与特异性体液免疫的效应阶段，感染后期发挥作用参与非特异性免疫的效应阶段，感染早期发挥作用参与非特异性免疫的效应阶段，感染早期发挥作用【历年真题解析】1参与替代途径激活补体的物质是(2004)A.IgGB.IgMC.IgDD.LPSE.NBL答案：D解析：细菌脂多糖(LPS)、肽聚糖、酵母多糖和凝聚的XgA、IgE等主要激活物，在B因子、D因子和P因子参与下，直接由C3b与激活物结合后启动的补体激活途径替代激活物。2经典途径的C3转化酶是A.C4b2b3bB.C3bnBbC.C3bBbD.C4b2bE.C5、6、7、8、9答案：D3旁路途径的C3转化酶是A.C4b2b3bB.C3bnBbC.C3bBbD.C4b2bE.C5、6、7、8、9答案：C4经典途径的C5转化酶是A.C4b2b3bB.C3bnBbC.C3bBbD.C4b2bE.C5、6、7、8、9答案：A（三）MBL途径的激活 MBL途径是由MBL与细菌甘露糖残基和丝氨酸蛋白酶结合启动的补体激活途径，其激活过程与经典途径相似(表661)。在病原微生物感染早期，体内巨噬细胞和中性粒细胞可产生TNF-,IL-1和IL-6等细胞因子，导致机体发生急性期反应，并诱导肝细胞合成分泌急性期蛋白，其中参与补体激活的有MBL和C反应蛋白。MBL是一种钙依赖性糖结合蛋白，属于凝集素家族，结构与Clq类似，可与甘露糖残基结合。正常血清中MBL水平极低，在急性期反应时其水平明显升高。MBL首先与细菌的甘露糖残基结合，然后与丝氨酸蛋白酶结合，形成MBL相关的丝氨酸蛋白酶(MBL associated serine protease，MASP)；MASP与活化的Clq具有相似的生物学活性，可水解C4和C2分子，继而形成C3转化酶，其后的反应过程与经典途径相同。此激活途径也不依赖特异性抗体产生。此外C反应蛋白亦可与Cl q结合并使之激活，然后依次激活补体其他成分。三、补体激活的调节（一）补体的自身调节 补体激活过程中产生的大量生物活性物质极不稳定，易发生自行衰变，成为补体激活过程中的自控机制。例如，C2b、C4b自行衰变，从而影响C4b2b形成；C5b也易衰变，影响C5b67的形成。（二）补体调节因子的调控1Cl抑制物 能与活化Cl中的Cls结合，使其丧失酯酶活性。Cl抑制物缺陷可引起人类遗传性血管神经性水肿。2C4结合蛋白(C4 binding protein，C4bp) 能与C4b结合，辅助I因子裂解液相中的C4b：竞争抑制C2和C4b的结合，阻止经典途径C3转化酶(C4b2b)形成；从C4b2b中解离置换C2b，加速经典途径C3转化酶衰变失活。3H因子 能与C3b结合，辅助I因子裂解液相中的C3b；竞争抑制B因子对C3b的结合，阻止替代途径C3转化酶(C3bBb)形成；从C3bBb中解离置换Bb片段，促进替代途径C3转化酶衰变失活。4I因子具有丝氨酸蛋白酶活性，在C4bp、H因子和膜辅助因子蛋白等调节因子协同作用下，能使C4b和C3b裂解失活，从而对经典和替代途径C3转化酶的形成产生抑制作用。I因子缺陷可使患者反复发生细菌性感染。5S蛋白 又称攻膜复合物抑制因子，能干扰C5b67复合物与细胞膜结合，从而阻止膜攻击复合物(C5b6789)形成，保护细胞不受损伤。6过敏毒素灭活因子 即血清羧肽酶N，可去除C3a、C4a和C5a分子羧基末端的精氨酸残基，使之丧失过敏毒素活性。7膜辅因子蛋白(membrane cofactor protein，MCP) 广泛分布于血细胞和其他细胞表面，为单链穿膜糖蛋白。它能与上述细胞表面结合的C4bC3b作用，协助I因子将自身组织细胞表面结合的C4bC3b裂解灭活，保护正常自身组织细胞免遭补体激活介导的损伤。8促衰变因子(decay accelerating factor，DAF) 分布与膜辅助因子蛋白相同，为单链穿膜蛋白，其主要作用是：可竞争抑制B因子与C3b结合，阻止替代途径C3转化酶形成；能从C4b2b和C3bBb复合物中快速解离C2b和Bb，使瞬间形成的C3转化酶立即自发衰变，保护正常组织细胞不会由于补体激活而被溶解破坏。9同种限制因子(homologous restriction factor，HRF) 又称C8结合蛋白(C8bp)，广泛分布于正常人各种血细胞表面，能与C8结合，可抑制C9分子对C8的结合与聚合，阻止膜攻击复合物(C5b6789)形成，以保证补体激活时周围正常自身组织细胞不被无辜溶解破坏。由于C8bp与C8分子的结合有严格种属限制性，因此称其为同种限制因子。四、补体的生物学功能（一）溶菌和细胞溶解作用 补体激活形成的膜攻击复合物可使细菌和细胞溶解破坏，这在抗感染免疫和免疫病理过程中具有重要意义。考题高发区，考察指数 【历年真题解析】1补体系统在激活后可以 (2002,2005)A.诱导免疫耐受B.抑制变态反应C.结合细胞毒性T细胞D.启动抗体的类别转换E.裂解细菌答案：E(2002,2005)解析：补体系统在激活后可在表面细菌形成膜攻击复合物，从而导致细菌裂解。（二）调理吞噬和免疫粘附作用 补体裂解产物C3bC4b通过N端非稳定结合部位与细菌等颗粒性抗原或免疫复合物结合后，再通过C端稳定结合部位与表面具有相应补体受体的吞噬细胞结合，由此而产生的促进吞噬的作用称为补体的调理吞噬作用。考题高发区，考察指数 若C3bC4b与细菌等颗粒性抗原或免疫复合物结合后，再与表面具有相应补体受体的红细胞或血小板结合，则可形成大分子复合物，此即补体的免疫粘附作用。免疫粘附形成的大分子聚合物易被吞噬清除，在抗感染免疫和清除免疫复合物过程中具有重要意义。【历年真题解析】1.具有调理吞噬