器 官 移 植 - 上海第二医科大学.doc

器 官 移 植 器官移植的历史 1901 发现ABO血型 (Landsteiner) 1902 建立血管吻合技术 (Carrel) 1952 发现人类 MHC 基因 (Dausset) 1953 阐明免疫排斥机制 (Billingham, Brent, Medawar) 1954 人类第一例肾脏移植 (Murray) 1963 人类第一例肝脏移植 (Starzl) 1963 人类第一例肺移植 (Hardy) 1967 人类第一例心脏移植 (Barnard) 1980 首先应用环胞霉素( Cyclosporine) (Calne) 1987 发明UW液 (University of Winsconsin Solution) (Belzer, Jamieson) 1989 应用他克莫司( Tacrolimus ) 1992 世界首例异种移植(狒狒肝脏人) (Starzl)美国全球移植中心名录 心脏存活最长以达21年 骨髓移植最长存活22年 肾功能最长存活33年 肝脏移植困难，但是目前一年存活率85%90% 角膜移植已经是眼科的常规手术器官移植的概念和分类 移植（Transplantation）是将身体的某一部分（细胞、组织或器官），通过手术或其他途径移到同一个体或另一个体的特定部位，而使其继续生活的方法。 被移植的部分称为移植物（Graft），献出移植物的个体称为供体（Donor）。 典型的器官移植是指实质性器官的移植，包括心、肺、肾、肝、胰腺和小肠等。动物原性和人造器官也可以作为被移植对象。器官移植的分类 自体移植 同一个体 同质移植 供受体间有完全相同的抗 原结构 同种异体移植 供受体属于同一种族 异种移植 供受体属于不同种属移 植 免 疫 移植抗原 主要组织相容性复合物（MHC）： 人HLA， 鼠H-2，猪 SLA 次要组织相容性抗原： mH 抗原 人类白细胞抗原 (HLA)HLA I 类抗原（HLA-A, HLA-B, 和 HLA-C） 存在于所有细胞表面 可以和外来抗原结合 可以识别细胞毒性 T 细胞（ CD8+ T cells） HLA II 类抗原 （HLA-DR, HLA-DP, 和 HLA-DQ） 仅存在于抗原提成细胞表面（APC），例如 B 淋巴细胞，巨噬细胞，树突状细胞 可以激活 T 辅助细胞（CD4+ T cells）免疫应答过程抗原识别 抗原与受体的相互作用 B 细胞 Ig 受体、T 细胞受体（TCR）和 抗原提呈细胞（APC） MHC 抗原抗原识别途径 直接途径：抗原和 B 细胞 Ig 受体结合 间接途径：TCR 和抗原多肽和 MHC 抗原复合物结合抗原加工（APC） 内源性途径： 抗原多肽与 MHC I 类分子结合，在 APC 表面被CD8+ T 细胞 TCR 识别 外源性途径： 抗原肽与 MHC II 类分子结合被 CD4+ T 细胞的 TCR 识别抗原递呈 间接识别：供者 MHC 分子和抗原被受者 APC 吞噬、消化降解后，被受者 T 细胞识别 直接识别：供者 APC MHC 分子与抗原组成的复合物直接被受者 T 细胞识别抗原提呈的部位 APC 将抗原信号带至区域淋巴结，将抗原信息传递给 T、B 淋巴细胞，导致免疫反应 抗原信号传递至中枢淋巴系统，将导致免疫系统对抗原无反应或耐受T 细胞活化 TCR抗原class II MHC-CD4 抗原sIgM (B 细胞抗原受体，BCR) CD28CD80 (B7-1) / CD86 (B7-2) CD40CD40L T 细胞增殖、分化 IL-2 通过自分泌（autocrine） 或旁分泌（paracrine）途径利用 IL-2 受体起作用，诱导 T 细胞增殖 其后分泌其它细胞因子包括 IL-3、4 、5 、6 和- 干扰素，并在IL-2 和IL-4 的影响下，T 细胞分裂、分化免疫应答的效应 B 细胞：抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用、补体依赖的细胞毒（CDC）作用 CD8+ T 细胞：直接和靶细胞结合 粒细胞、巨噬细胞和 NK 细胞非抗原特异性免疫杀伤 细胞因子的免疫效应功能HLA 配型 血清学试验（淋巴细胞细胞毒试验, 微细胞细胞毒试验） 混合淋巴细胞反应（MLR） 免疫耐受的特性 对一些特定的抗原长期不发生免疫反应 对其他抗原可发生正常的免疫反应性 无需采用现行的免疫抑制剂免疫耐受的机制清除 通过凋亡去除特异性的 T 细胞或 T 细胞克隆，有中枢和周围清除机制无能 T 细胞的功能性无反应性或失活而不伴有细胞死亡（缺乏共刺激信号）调节/抑制 抗原特异性 T 细胞仍留在外周，但其免疫反应性被其他细胞抑制或改变了忽略 T 细胞对体内表达的抗原保持无反应性移植物免疫排斥 移植物免疫排斥的特征 移植物被受体接受涉及移植物复流、修复，通常需约 15 天时间 首次移植物排斥：移植物复流引起淋巴细胞、单核细胞和中性粒细胞的浸润，产生炎症反应和坏死，导致移植物排斥，通常需约 14 天时间 再次移植物排斥： 同一受体再次接受移植引起更快的细胞浸润和排斥反应，通常需约 6 天时间，主要由机体的免疫记忆功能临床移植物免疫排斥类型 超急性排斥 移植后 24 小时内发生 受体内预先存在针对移植物抗原的特异性抗体 迅速出现炎症反应，中性粒细胞大量浸润急性排斥 移植后 10 天内发生 大量巨噬细胞、淋巴细胞浸润慢性排斥 移植后数月或数年后发生 由体液免疫和细胞免疫共同介导 免 疫 抑 制 治 疗 免疫抑制剂抗代谢类 硫唑嘌啉（Azathioprine） 霉酚酸脂（Mycophenolate mofetil）抗体类 单克隆抗体 抗-CD3（OKT-3） 抗-CD25 （Basiliximab，Daclizumab） IL-2R 受体拮抗剂 多克隆抗体 抗淋巴细胞免疫球蛋白（ALG） 抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）细胞因子阻滞剂 皮质激素 钙神经素拮抗剂 环孢霉素（CsA） 他克莫司（FK506）细胞循环抑制剂 西罗莫司（ Sirolimus ）其它 抗CD-52（Campath-1） CLTA4-Ig Machanism and Sites of Immunosuppressants in Function 免疫抑制方案预防急性排斥 皮质激素 + CsA 或 FK506 皮质激素 + CsA 或 FK506 + MMF治疗急性排斥 大剂量皮质激素冲击 增加 FK506 将 CsA 换成 FK506 ATG 或 ALG免疫抑制诱导 Daclizumab 或 Basiliximab ALG 或 ATG供 体 获 取 器官来源 尸体器官供者： 心脏停搏供体( Non-heart beating donor）和脑死亡供体（ Brain death） 活体器官供者： 器官来源于活的人体 其它器官来源： 动物器官、人造器官、干细胞、胚胎 器官获取步骤 胸、腹部“十”字大切口 腹腔脏器探查 器官分离 原位灌注 切取器官 关闭切口 器 官 保 存 器官保存的原则 低温 防止细胞肿胀 避免生物化学损伤 器官保存液 Euro-Collins 液： 提供细胞内电解质成分，提供高渗透压环境，可减少细胞内肿胀 UW液（University of Wisconsin solution）： 提供高能量磷酸前体物质、氢离子缓冲系统，具有抗氧化功能器官的冷缺血再灌注损伤肝 脏 移 植 肝移植指征 总体原则 任何正常生活不能自理的患有急、慢性肝脏疾病、或合并有相关肝脏疾病引起的严重并发症的患者均应考虑接受肝脏移植成人肝移植受体原发疾病 慢性丙型肝炎 酒精性肝病 酒精性肝病合并丙型肝炎 慢性乙型肝炎 隐匿性肝硬化 原发性胆汁性肝硬化 原发性硬化性胆管炎 自身免疫性肝炎 急性肝功能衰竭 肝脏恶性肿瘤 代谢性疾病 其它肝移植反指征 没有并发症的代偿性肝硬化 肝外恶性肿瘤 没有控制的感染 严重的心肺疾病 滥用酒精 解剖异常免疫学配型 ABO 血型相容 HLA 配型 非常规检测肝移植手术方式 经典式原位肝移植 背驼式原位肝移植 劈离式肝移植 活体肝移植 辅助原位肝移植 Domino原位肝移植原位肝移植手术步骤 供肝获取 通常和其它器官联合获取 心、肺、肾、胰腺等器官 脑死亡供体 术中肝脏评价肝移植术后并发症 原发性肝脏无功能 (通常由严重的缺血再灌注损伤引起)：需急诊再次肝