华法林指南.doc

2003年美国心脏协会/美国心脏病学会华法林治疗指南概要 付 研 王旭东 袁小丽 斯 琴 刘易新胡大一 审校（首都医科大学附属北京同仁医院100730）华法林的药理学双香豆素类抗凝药的作用机制华法林是一种双香豆素衍生物，通过干扰维生素K与2、3环氧化维生素K之间的转化循环而产生抗凝效应。维生素K是凝血因子II、VII、IX及X的辅因子，能促使维生素K依赖性蛋白的氨基末端谷氨酸羧基化转变成-羧基谷氨酸，这些蛋白包括凝血因子、和需要通过维生素K参与其-羧基化而具有生物活性。华法林通过抑制维生素K转化环路，诱导肝源性部分脱羧基蛋白的产生从而降低凝血活性。羧基化能够促进维生素K依赖性凝血因子结合到磷脂表面，因此可以加速血液凝固。-羧基化需要还原型维生素K（维生素KH2）的参与。双香豆素通过抑制维生素K环氧化物还原酶的活性从而阻断维生素KH2的生成，进而抑制维生素K依赖性凝血因子的-羧基化作用。此外，维生素K拮抗剂可以抑制抗凝蛋白C和S的羧基化。双香豆素的抗凝效应能被小剂量维生素K1（植物甲萘醌）所拮抗，因为维生素K1可以通过旁路被还原。大剂量维生素K1（通常大于5mg）可以抵抗华法林的作用达一周以上,因为聚集在肝脏的维生素K1可以通过旁路而被维生素K环氧化物还原酶所还原。华法林也可以干扰在骨中合成的-羧基谷氨酸蛋白的羧基化。孕期妇女接受华法林治疗可导致胎儿严重的骨骼发育异常，但尚无证据表明成人或儿童应用华法林会直接影响骨代谢。华法林的药代动力学和药效学 华法林是一种消旋混合物，由两种具有光学活性的同分异构体R型和S型等比例构成，通过消化道迅速吸收，具有很高的生物利用度，健康志愿者口服给药后在体内90分钟即可达到最大血药浓度。消旋华法林的半衰期是3642小时，通过结合血浆蛋白（主要是白蛋白）在体内循环，聚集到肝脏后两种同分异构体通过不同的途径进行生物学转化。华法林的量效关系受遗传因素及环境因素的影响，包括细胞色素P450基因位点的突变，肝酶对华法林S型异构体氧化代谢的活力。与野生型酶CYP2C9相比，肝酶的基因多态性已经被认为与小剂量华法林引起较高的出血并发症的发生率相关。此外，遗传学因素、各种药物、饮食的影响，以及合并的各种疾病都会干扰华法林的药效。华法林的抗凝作用受到药代动力学因素的影响，药物的相互作用会影响其吸收及代谢清除率，此外华法林的药效也可影响其止血效应。华法林抗凝作用的个体差异也与实验室检查的不准确性、患者的依从性以及医患之间沟通相关。其它药物也可通过减少胃肠道对华法林的吸收或干扰其清除而影响华法林的药代动力学效应。例如，考来烯胺通过抑制华法林的吸收减弱其抗凝作用，某些药物也可通过选择性或非选择性途径抑制华法林的清除从而增强其药效。选择性相互作用可能会影响华法林的R型或S型异构体的氧化代谢。临床上抑制S型华法林的代谢更为重要，因为华法林作为维生素K的拮抗剂其S型异构体比R型异构体药理学效应强5倍。保泰松、磺吡酮、甲硝唑、甲氧苄啶-新诺明抑制S型华法林的清除，从而增强华法林对于凝血酶原时间（PT）的作用。相反，有些药物如西咪替叮和奥美拉唑能够抑制R型华法林的清除，对应用华法林治疗患者PT影响相对较弱。胺碘酮可以同时抑制华法林的R型或S型异构体的氧化代谢，从而增强华法林的抗凝作用。而某些药物如巴比妥类、利福平和卡马西平则通过增加肝脏清除率而减弱华法林的抗凝作用。慢性酒精成瘾也可通过相同机制增加华法林的清除率，但是对于应用华法林治疗的患者，即使饮用大量白酒对PT也没有显著影响。华法林的药效学也受到环境因素及遗传因素的影响。对华法林的天然耐药性在人类及鼠类均可见，对华法林天然耐药的患者其肝脏受体与华法林的亲和力减弱，为达到理想的抗凝效应，通常需要应用常规剂量的5-20倍。由于凝血IX因子的突变，往往PT没有过度延长时也会引起出血。这种突变率在人群中小于1.5%。发生这种突变的患者在应用双香豆素治疗过程中凝血因子IX的水平会显著下降，其它维生素K依赖性凝血因子水平也会下降3040%。病理性凝血并不会反映在PT上，因此，凝血IX因子突变的患者在华法林治疗期间有出血的危险。华法林的清除率随服药患者的年龄增长而呈现下降的趋势对于老年患者可能会出现药效增强的现象。长期接受华法林治疗的患者对于饮食中维生素K（主要来源于植物中的叶绿醌）的含量波动很敏感，许多食物中都含有叶绿醌。维生素K能够阻碍华法林的抗凝效应，因为它可以通过旁路被还原为维生素KH2。健康人群及患者对维生素K的摄取都存在个体差异。为了减轻体重而食用大量绿色蔬菜或富含维生素K的饮食以及静脉应用过量维生素K的患者，由于增加维生素K的摄取，减弱了华法林抗凝效应。对于应用抗生素或静脉补液而没有补充维生素K的患者以及存在脂肪吸收障碍的患者，维生素K1的摄取减少则会增强华法林抗凝效应。肝功能不全的患者凝血因子合成减少，所以对华法林的反应增强。因发热或甲亢引起的高代谢状态很可能是因为促进了维生素K依赖的凝血因子的分解代谢而对华法林的反应增强。有些药物可能会通过抑制维生素K依赖的凝血因子的合成、增加其清除率或干扰其它凝血途径而影响华法林的药效学。已经证实第二及第三代头孢菌素可以抑制维生素K的转化循环；甲状腺素可增强凝血因子的代谢；氯贝特通过未知的代谢途径增强华法林的抗凝效应。水杨酸的剂量大于1.5g/d及对乙酰氨基酚也增强华法林的抗凝效应，可能这些药物具有类似华法林的生物活性。肝素可以增强华法林的抗凝效应，但是治疗剂量仅仅引起PT的轻度延长。有些药物如阿司匹林、非甾体抗炎药、大剂量青霉素通过抑制血小板功能，从而增加华法林相关出血的危险。在上述药物中，阿司匹林因为应用广泛及后续效应而倍受关注。阿司匹林和非甾体抗炎药可引起胃粘膜损害而增加上消化道出血的危险。当患者对华法林治疗处于高敏感状态（INR3.0-4.5）时，应用大剂量阿司匹林，则出血发生率增加。在两组研究中，一组包括曾接受人工瓣膜置换术的患者，另一组为尚未出现临床表现的冠状动脉性疾病的高危人群，小剂量阿司匹林（100mg和75mg/d），联合或单独应用中低强度的华法林的抗凝作用，也会增加轻微出血的危险。红霉素和促进合成代谢的类固醇激素增强华法林的抗凝效应的作用机制尚不清楚。磺胺类和几种广谱抗生素会通过清除患者体内菌群加剧维生素K的缺乏，从而增强华法林对饮食缺乏维生素K患者的抗凝效应。Wells等人严格分析了关于华法林与药物及食物之间相互作用的报告。他把这种相互作用分为高度可能、可能及可疑三类。强有力的证据表明在接受研究的81种食物和药物中有39种与华法林存在相互作用；17种增强华法林的抗凝效应，10种抑制华法林的抗凝效应，有12种则对华法林的抗凝效应没有任何影响。也有报道许多药物与口服抗凝剂存在相互作用，或者改变华法林对PT的影响。最近的一项评论强调了新药上市后监管的重要性，如celecoxib，该药在二期临床试验中表明与华法林无相互作用，但在临床应用中却出现数例关于增强华法林抗凝效应的病例报告。这一评论也引起关于对既往很少关注的中草药与药物潜在相互作用的重视。基于这些原因，对于接受华法林治疗的患者联合应用其它药物包括中草药时应该常规测定INR。华法林的抗血栓作用 传统观点认为，华法林的抗血栓作用源于抗凝效应，华法林通过减少4种维生素K依赖性凝血因子而发挥其抗血栓效果。最新的证据表明华法林的抗凝作用与抗血栓作用不同。对于抗血栓作用而言，凝血酶原因子、可能还有因子的减少要比、因子减少更重要。这一结论是通过以下实验观察得到的：第一，40年前Wessler和Gital复制家兔血栓模型，观察到华法林的抗血栓作用需要6天，而抗凝作用在2天内即可发生。华法林抗血栓作用需要凝血酶原因子的减少，产生抗凝效应的其他维生素K依赖性因子的半衰期仅有6到24小时，而凝血酶原因子的半衰期长达60到72小时；第二，在组织因子诱导的血管内凝血的家兔模型中，华法林的保护作用主要取决于凝血酶原水平的降低；第三，Patel等人证明脐带血形成的血栓比母体血形成的血栓所产生的纤维蛋白肽A明显减少，而脐带血的凝血酶原的含量仅是母体的一半。华法林通过降低凝血酶原水平发挥抗血栓作用的观点还与下列研究结果一致，凝血酶是血栓形成的重要调节因子，凝血酶原水平的降低可以减少凝血酶和纤维蛋白的生成，从而减少血栓形成的机会。在治疗血栓过程中，联合应用华法林和肝素时，应该以华法林通过减少凝血酶原的水平发挥抗栓作用为依据，直到PT(INR)值延长到治疗范围。因为凝血酶原的半衰期长达60到72小时，华法林与肝素联合应用至少4天。此外，在华法林治疗中凝血酶原自身抗原水平比PT值更能反映其抗血栓活性。在开始治疗时华法林应给予维持量（5mg/d）而不是负荷量。华法林初始剂量5mg或10mg，降低凝血酶原水平的程度是相似的，但初始给予10mg负荷剂量更易降低抗凝蛋白C的水平，而且易对患者造成抗凝作用过强（INR3.0）。口服抗凝治疗的监测、副作用及其处理监测抗凝强度PT是用来监测口服抗凝治疗的最常用试验，通过向含有枸橼酸盐的血浆中加入钙和凝血活酶进行检测。PT可反映出3种维生素K依赖因子、的减少，且减少程度与凝血因子的半衰期相关。因子的半衰期大约6小时，因此，在华法林开始治疗的最初几天，PT值主要反映了因子的减少，随后由于因子和因子的减少，致使PT延长。传统的凝血活酶是指从肺、脑和胎盘等组织中提取的磷脂蛋白，包括组织因子和磷脂，后者可以增强因子对因子的激活作用。由于凝血活酶的来源、磷脂化及合成的个体差异，凝血活酶对于华法林抗凝作用的敏感性不同。凝血活酶对华法林诱导的凝血因子变化的敏感性，反映了a/组织因子复合物激活因子的活性强度。凝血活酶的敏感性可通过测定国际敏感指数（ISI）来表示。仅用PT比率（患者的PT值与正常对照组的PT值之比）监测华法林治疗不够精确，因为凝血活酶对华法林的敏感性变化较大。凝血活酶敏感程度的不同导致不同国家口服抗凝治疗剂量的差异，北美人群对凝血活酶的敏感性较高，但是敏感者和不敏感者却一直使用相同的凝血活酶制剂。由于对这些问题的认识促进了INR标准的发展，该标准的应用提高了口服抗凝治疗的安全性并使监测简便易行。Poller和Kirkwood曾对PT标准的应用进行了回顾性阐述。1992年，在美国使用的凝血活酶的ISI值为1.4到2.8之间；随后，ISI值较低的更为敏感的凝血活酶在美国和加拿大进入临床应用。在1982年被采用的INR校正公式，通过把各地测量的凝血活酶的PT比率转换成INR，用于实验报告的标准化，计算方法如下：INR=（患者PT/正常PT平均值）ISI或者logINR=ISILog（患者PT/正常PT平均值），ISI值表示各地实验室监测PT所用的凝血活酶的国际敏感指数。ISI反映了凝血活酶对维生素K依赖的凝血因子减少的敏感程度，凝血活酶越敏感，ISI值越小。大部分制造商都提供凝血活酶的ISI值，INR标准已经被北美各医院广泛使用。重组组织因子凝血活酶的ISI接近1.0，这使PT比率基本等于INR。根据美国的一项大规模的抗凝临床观察，1991年到1997年，在美国INR标准的执行情况从21%增加到97%，但是随着INR标准的广泛应用也暴露了一些问题，以下做一简要介绍。如上所述，INR值是以ISI为基础，从接受稳定抗凝剂量治疗至少6周的患者血浆测得的，因此，华法林治疗的早期INR值不可靠，尤其是从不同的实验室获得的结果其可信度更差。即使如此，INR仍然比未经转换的PT比值可靠，故在华法林治疗的起始阶段和维持阶段仍推荐应用INR值。有证据显示在凝血因子生成障碍的肝脏疾病患者INR仍然是较为可靠的指标。理论上，检测INR时使用ISI值较小的凝血活酶能提高INR的精确度，但实验室研究表明其精确度仅有少量提高，而使用ISI值大的凝血活酶可产生较高的变异系数。通过用去除了维生素K依赖凝血因子的冰冻血浆标准化仪器，可以减少ISI值的变异。因为INR是通过人工观测血凝及数学计算所得到的，其精确性受到大多数实验室使用的自动血凝检测仪的影响。所以，美国病理学会推荐实验室使用高敏（ISI1.7）凝血活酶试剂或者使用已确定ISI值的凝血活酶/测定仪配套检测器。由制造商提供的凝血活酶的ISI值并不绝对准确，它可以影响测量结果的可靠性。各地实验室可通过使用认证的PT值测定一些血浆标本来校正仪器的ISI值。使用至少20个以上健康个体的新鲜血浆测定得到平均正常血浆PT值，而且一个实验室使用的认证的PT值是恒定不变的。因为PT值的分布是非正态的，因而建议使用对数转换和几何均数计算。每新换一批凝血活酶试剂时，都应该使用曾经测定过PT值的同一台机器测定PT平均值。用于血浆抗凝的梮橼酸浓度也可以影响INR，通常高梮橼酸浓度（3.8%）导致高INR值。采血量不足时，因为梮橼酸相对过量，可以使PT值假性延长，使用含有3.2%梮橼酸的血液采集管能在一定程度上解决这个问题。狼疮患者使用抗凝剂时，可以延长APTT，但一般根据试剂的不同，只是轻微延长PT时间。所以推荐采用测定凝血酶原活性和自身凝血酶原浓度的测定方法来代替。但是监测狼疮患者的最理想的试验方法尚不清楚。临床应用华法林的剂量及监测华法林应用被分成了初始剂量和维持剂量两个时相。治疗开始后，INR需要经常被监测直到出现稳定的剂量效应曲线，此后，INR监测的频数可以减低。开始口服华法林治疗后，根据给予的药物剂量，抗凝效应往往出现在2到7天。如果要获得快速作用，应该在口服华法林的同时给予肝素至少4天。一般没有必要给予华法林的负荷剂量，理论上，开始治疗即给予5mg/d维持量即可在4到5天后使INR大于等于2.0。一旦INR在治疗范围内2天即可停用肝素。如果不是急于抗凝（如慢性房颤）治疗可在院外给予华法林45mg/d开始，通常6天内即可产生满意的抗凝效果。对于华法林敏感的患者，包括老年人和具有出血危险的患者，开始剂量应该小于45mg/d。在INR达到治疗范围2天内，应该每天监测INR，然后每周监测2-3次持续1-2周。如果结果稳定可再减少监测次数。INR值持续稳定，监测次数可减少到4周1次。如果需要调节剂量时，仍需重新密切监测INR。长期接受华法林治疗的患者由于饮食变化，合并用药，治疗依从性差或酗酒，华法林剂量效应可呈现意外波动。华法林治疗的安全性和有效性主要依赖于INR是否保持在治疗范围内。房颤患者初级预防试验的治疗分析显示：PT比值在治疗范围外时出现不同程度的再栓塞和出血事件；其他队列亚组分析显示: INR高于治疗范围时出血的发生率明显增加，而当INR20）而需要快速逆转抗凝，应该静脉缓慢注射10mg维生素K1，并依据情况紧急程度补充新鲜血浆或凝血酶原复合浓缩剂。必要时可每12小时给一次额外剂量的维生素K1。如果发生威胁生命的出血或者华法林严重过量，凝血酶原复合浓缩剂替代治疗是必要的，静脉缓慢注射10mg维生素K1作补充治疗，根据INR可重复使用。给予大剂量的维生素K1后如果要重新应用华法林，应该给予肝素直到维生素K1的作用被反转而且患者恢复华法林敏感性。口服抗凝治疗过程中的出血口服抗凝治疗的主要并发症是出血，出血的危险性和抗凝强度密切相关。其它促进出血发生的因素包括潜在的临床疾病、同时服用阿司匹林、非甾体抗炎药以及影响血小板的其它药物，这些药物造成胃粘膜损害并且大剂量使用时会减少维生素K依赖凝血因子的合成。大出血的危险与年龄（65岁），有卒中或者胃出血的病史密切相关，还与合并肾功能不全或贫血相关。有2个或3个危险因素的患者比没有或者有1个危险因素的患者华法林相关性出血的发生率更高，这些危险因素具有相加效应。老年人严格控制抗凝强度仍易发生出血，INR低于3.0时发生的出血常常与创伤或者胃肠、尿道潜在损伤有关。四个随机化试验证明将INR靶范围从3.04.5降低到2.03.0，减少了临床大出血的危险性。尽管华法林平均用量每天只减少了1mg，但对于出血危险的影响是很大的。老年人应用华法林宜从小剂量开始。如果保持与年轻人相似的INR值，年龄大于75岁的患者需要华法林的量要比年轻人少，大约1mg/天。对于在华法林抗凝过程中已经发生过出血但仍需要预防血栓形成的患者（例如有机械性心脏瓣膜和房颤的高危患者）进行长期治疗比较困难。对于INR超出治疗范围时发生的出血，一旦出血停止或者出血原因被纠正即可开始重新应用华法林。对于机械性心脏瓣膜患者以及抗凝治疗使INR维持在治疗范围内即存在出血危险的患者，2.02.5的靶INR对上述患者已经存在一定危险了。对于伴有上述情况的房颤患者，抗凝治疗的强度应该使INR降低到1.52.0之间，使抗凝效果减弱但不至于消失。对于某些房颤患者，阿司匹林可能是华法林的合适替代物。表1.抗凝强度与出血的关系来源 病例数 治疗时间 目标INR范围 出血发生率% PHull et al 1982深静脉血栓 96 3个月 3.04.5/2.02.5 22.4/4.3 0.015Turpie et al 1988心脏瓣膜(组织)修补术 210 3个月 2.54.0/2.02.5 13.9/5.9 0.002Saour et al 1990机械性心脏瓣膜修补术 247 3.47年 7.410.8/1.93.6 42.4/21.3 0.002Altman et al 1991机械性心脏瓣膜修补术* 99 11.2个月 3.04.5/2.02.9 24.0/6.0 0.02*患者同时给予阿司匹林300mg/日，潘生丁75mg BID围手术期接受抗凝治疗患者的处理在接受华法林治疗中的病人需要进行手术或者其它介入性的检查时应该中断抗凝治疗，对这部分患者的治疗可能存在着问题。根据发生血栓的危险性，推荐以下几种方法：大多数患者，术前45天开始停用华法林，至手术或检查当日使INR恢复到正常（INR1.2）。这些患者术前23天存在血栓形成的风险，术前2天给予口服维生素K12.5mg可使术前停用华法林的时间减少到2天，手术或检查当日INR达到正常。为了减少血栓形成的危险，术前停用华法林期间建议肝素治疗，也可使用LMWH代替肝素，但对于有换瓣史而需要再次手术的患者尚缺乏相关的有效性证据。术后一旦可安全地使用抗凝治疗时即可给予华法林。此外，FDA以及安万特公司并不推荐依诺肝素应用于有换瓣史的患者。对于有血栓栓塞的中度危险患者，术前皮下应用预防剂量的肝素5000U （或者LMWH 3000U）Q12h，术后12小时重新给予肝素或LMWH的预防剂量，并同时给予华法林45天直到INR达到期望范围而停用肝素或低分子肝素。术后若存在出血的高度危险，肝素或LMWH可延迟到24小时或更长时间再给予。对于有血栓栓塞的高度危险患者，术前停用华法林换用小剂量的肝素或LMWH代替治疗并不能提供足够的保护作用，这种患者应给予治疗剂量，即：肝素15000U iH Q12h或LMWH100Ukg iH Q12h。对于非卧床或住院并且术前中断抗凝治疗24小时的患者可应用抗凝药并使其效果持续到术前12小时。如果术前仍需要抗凝，患者将被给予肝素的有效剂量1300U/h连续静脉滴注，直到术前5小时停用，使APTT在手术当日返回基线。术后12小时重新给予肝素或LMWH的预防剂量，同时给予华法林直到INR达到期望范围。对于有血栓栓塞的低度危险患者（例如房颤），华法林在术前45天开始减量，使手术当日INR降至正常或接近正常，术后给予维持剂量的华法林，必要时加用小剂量肝素5000U或者LMWH，iH Q12h。此外，对于正在进行牙科手术的患者可以应用氨甲环酸或氨基乙酸冲洗口腔而不需要中断抗凝治疗。孕期抗凝治疗口服抗凝剂能通过胎盘，妊娠的前三个月使用能产生特征性胚胎异常，而妊娠三个月以后使用偶见中枢神经系统异常和胎儿出血。鉴于此，建议妊娠前三个月禁用华法林，除了特殊情况整个孕期都禁用。因为肝素不能通过胎盘，孕妇可以使用。但是，一些文献报道了对于有机械性心脏瓣膜的孕妇使用肝素治疗失败并使孕妇产生严重后果，一些专家认为预防孕妇血栓栓塞而用的肝素剂量不足造成的危险大于妊娠前三个月应用华法林引起胚胎异常的危险性，因此专家推荐在妊娠的第4到9个月优先使用华法林；。虽然一些报道提示有机械性心脏瓣膜的孕妇使用肝素治疗失败的原因是剂量不足，但是同时也可能说明了肝素对机械性瓣膜患者的抗凝作用不如华法林，这项结论有最近在机械性心脏瓣膜孕妇中应用LMWH的试验为证。如上所述，FDA及安万特公司已经建议在机械性心脏瓣膜的孕妇中不用依诺肝素，该建议是以下列随机化试验为基础而作出的，该试验以机械性心脏瓣膜的孕妇为研究对象，比较依诺肝素（enoxaparin）和华法林的作用。同上述相反，Montalescot等报道了对机械性心脏瓣膜的102例非孕妇平均使用14.1天LMWH的安全性和有效性，但必须强调的是FDA不赞成机械性心脏瓣膜的患者使用LMWH。鉴于在美国给孕妇应用华法林可能存在着医疗法律问题，FDA使用依诺肝素的警告以及对于有机械性心脏瓣膜的患者使用肝素的治疗效果欠佳，为医生的治疗带来了困惑。一般有以下三种选择：肝素和LMWH可在整个孕期应用。华法林可在整个孕期应用，但计划在40周分娩的孕妇于第38周应该改用肝素或LMWH。妊娠的前三个月应用肝素或LMWH，从第四个月到第38周应用华法林，计划在40周分娩的孕妇于第38周应该改为肝素或LMWH。如果对机械性心脏瓣膜的孕妇应用肝素或LMWH，一定要足量且密切监测。肝素每天2次，皮下注射，开始时35000U/d，每周监测APTT或者肝素水平至少2次；因为在妊娠的第7到9个月肝素结合蛋白增加，所以肝素剂量也应相应增加。LMWH皮下注射100antiXaU/Kg，每日2次，使antiXa水平在注射后46小时维持在0.51.0U/ml之间，在计划分娩前12小时停用肝素或LMWH，肝素或LMWH在产后即应开始应用，并且与华法林同时使用45天。有证据表明华法林用于乳母并不会引起母乳喂养的婴儿的抗凝效应。华法林的非出血的副作用除了出血，华法林最严重的副作用是皮肤坏死。这种少见的并发症通常发生在治疗的38天，是由于皮下脂肪内的小静脉和毛细血管的小血栓形成引起，这种致命的并发症的发生机制尚不清楚。华法林诱导的皮肤坏死与蛋白C缺乏甚至更少见的蛋白S缺乏相关，但华法林引起的皮肤坏死也见于没有上述蛋白缺乏的患者。蛋白C缺乏在其中的病理作用同蛋白C缺乏在新生儿患爆发性紫癜导致的皮肤坏死中的作用相似。对于双香豆素引起的有皮肤坏死且需要进一步抗凝治疗的患者仍旧存在一些问题。禁用华法林而长期应用肝素不仅不方便，而且容易导致骨质疏松。一种合理的给药方法是在重新给予小剂量华法林的同时给予治疗剂量的肝素，随后几周内逐渐增加华法林的剂量。这种方法避免了在凝血因子、减少之前蛋白C水平的迅速下降，一些文献报道使用这种方法后再次使用华发林可以避免皮肤坏死的再发。口服抗凝治疗的临床应用一些严格设计临床试验已经确定了口服抗凝药的临床效果，口服抗凝药对于静脉血栓栓塞的一级和二级预防是有效的，对于预防换瓣术后及房颤患者的全身血栓栓塞，有外周动脉疾病或者其它高危因素的患者预防AMI，脑卒中，再梗及AMI死亡也同样有效。对于具有二尖瓣狭窄的高危患者预防全身血栓栓塞，以及考虑存在隐性血栓栓塞或者与卵圆孔相关的全身血栓栓塞可能时，虽然口服抗凝治疗的有效性尚未被随机试验所证实，但也是口服抗凝治疗的适应症。多数情况下，中等强度的抗凝是合适的（INR在2.03.0）。当血小板拮抗剂用于脑缺血的二级预防失败时，有时也可用口服抗凝药， 但是SPIRIT试验（the Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial）研究发现高强度（INR3.04.0）口服抗凝治疗是危险的。在第一次中期分析了平均随访14个月的1316例患者后，由于在口服抗凝治疗组，53例发生了重要部位出血（27例颅内出血，17例死亡）这项试验被提前终止了。而该试验中阿司匹林组仅6例出血（3例颅内出血，1例死亡），故得出如下结论：对于既往有动脉血栓栓塞性脑缺血发作的患者，口服抗凝治疗将目标INR值调节在3.04.5之间并不安全。另一项WARSS试验（the Warfarin Aspirin Recurrent Stroke Study）研究发现，2206例非心源性栓塞所致的缺血性卒中的患者被随机分配到两个组，一组接受低抗凝强度的华法林（INR1.4-2.8），另一组接受阿司匹林325mgd，以死亡或再发缺血性脑卒中作为观测的初级终点。华法林组死亡或再发缺血性卒中的发生率是17.8，阿司匹林组为16.0（P0.25）。华法林组主要部位出血的发生率为2.2，阿司匹林组为1.5（无显著性差异），对于非心源性栓塞所致的缺血性卒中患者的治疗，低强度华法林和阿司匹林具有相似效果和安全性。静脉血栓栓塞的预防在髋部和妇产科大手术之后给以足量口服抗凝剂使INR值维持在2.03.0，对于预防静脉血栓形成是有效的，在这种抗凝强度情况下，出现临床大出血的风险适中。病情严重而实施留置导管治疗的患者，使用很低剂量的华法林（1mg/天），即可以预防锁骨下静脉血栓形成；相比之下，4个随机试验证明对于接受矫形外科手术的患者，使用这种剂量的华发林并不能预防术后静脉血栓形成。Levine等报告了接受化疗的4期乳腺癌患者每天1mg华法林治疗，持续6周，然后调整剂量使INR值达到1.5，可以预防血栓形成。总之，华法林预防静脉血栓栓塞的INR目标值应该在2.03.0之间。深静脉血栓和肺栓塞的治疗口服抗凝药治疗的最佳时期是由出血的危险性和再发静脉血栓栓塞的危险性所决定的。口服抗凝治疗的过程中大出血的年发生率大约3，年死亡率为0.6%。另一方面，再发静脉血栓栓塞的致死率大约57，而肺栓塞的死亡率可能更高。静脉血栓栓塞的年再发率为12，再发死亡风险与抗凝出血死亡风险相当。抗凝治疗终止后血栓是否再发主要取决于血栓是特发性的还是继发于可逆性因素，如果血栓原因不明或者与持续存在的某种危险因素有关时，则抗凝治疗的时间应该延长。文献报道，对于近中央静脉特发血栓的患者，抗凝治疗3个月后停药，血栓再发的危险性在1027之间。延长抗凝治疗时间超过6个月，可以将停药后当年再发血栓的危险性下降到7。口服抗凝治疗最少坚持3个月，中等强度的抗凝（INR2.0-3.0）和更高强度的抗凝（INR3.0-4.5）同样有效，但前者出血发生率较低。近中央静脉血栓形成的患者应该比末梢静脉血栓形成的患者接受更长时间的抗凝治疗，复发静脉血栓患者应该比孤立新发的血栓患者接受更长时间的抗凝治疗。有血栓形成倾向的实验室证据，因为存在自身缺陷也应延长抗凝治疗时间。近中央的深静脉血栓形成的患者口服抗凝治疗时间应该大于等于3个月，而对于近中央静脉血栓形成原因不清或者由于不可逆因素引起者，以及有复发性静脉血栓栓塞的患者口服抗凝治疗时间要大于等于6个月，对于小腿静脉血栓形成的患者抗凝治疗时间为612周。对于有过特发性大静脉血栓发作一次以上的患者，并发恶性疾病的血栓患者，V因子Leiden纯合子基因型携带者，抗磷脂抗体综合症，以及抗凝血酶、蛋白C和蛋白S缺乏的患者需要抗凝治疗的时间是不确定的。前瞻性的队列研究显示患有原发性静脉血栓的V因子Leiden杂合子或者凝血酶原基因G20210A突变患者并没有增加再发血栓的危险性。上述建议是以随机试验结果为依据的，其证明口服抗凝治疗能有效的预防再发静脉血栓（危险性下降了90以上），治疗6个月比6周更有效，治疗2年比治疗3个月更有效。缺血性冠脉事件的初级预防The Thrombosis Prevention Trial(TPT)试验评估了华法林（INR1.31.8）、阿司匹林（75mg/d）、两者联合用药、和不用药情况下，对于具有初发心肌梗死危险的5499例4569岁患者的预防效果，初级观察终点是急性心肌缺血，包括冠脉缺血性死亡和非致死性心肌梗死。虽然抗凝强度不大，平均华法林剂量是4.1mg/d。冠脉事件的年发生率在安慰剂组是1.4，但是华法林和阿司匹林联合应用使相对危险度（RR）减少了34（P0.006）。而单独应用华法林或阿司匹林，均没有使心肌缺血事件明显减少，二者的效果是相似的（华法林和阿司匹林分别使RR下降了22和23）；联合治疗虽然有效，但出血性卒中事件增加了。这些结果表明在初级预防时，低强度抗凝（INR1.31.8）对急性缺血事件（尤其是对致死性事件）的预防是有效的，而且低强度华法林与阿司匹林联合用药比任何单独一种治疗更有效，但联合用药出血的发生率也有轻微增加。尽管华法林有效，对高危患者的初级预防，并不推荐使用低抗凝强度的华法林治疗，而是使用阿司匹林，因为华法林需要INR监测，并且有潜在出血的危险。在TPT试验中，低强度华法林联合阿司匹林治疗有效，与之相反，CARS、SPAF、PostCABG三项试验证明联合治疗是无效的；在TPT试验中华法林的剂量调节在0.512.5mg/d（INR1.31.8），而在CARS、SPAF试验中华法林被给予固定的剂量。在一、二级预防中，不同试验中使用比较低抗凝强度的华法林治疗，造成其效果不同的原因尚不清楚。急性心肌梗死（AMI）支持AMI患者使用口服抗凝治疗的最早证据要追溯到20世纪6070年代 ，发现中等抗凝强度的华法林（INR1.52.5）对预防卒中和肺栓塞有效。在3个有关口服抗凝剂对AMI患者有效的随机试验中，2个结果显示明显减少卒中事件，但对病死率影响不大，而第3个试验结果显示可以减少病死率。3个实验的结果均显示临床诊断的肺栓塞发病率是减低的。对于AMI患者长期口服抗凝治疗的效果，在汇总了19641980年发表的7个临床随机试验进行的Meta分析后得到确定，证实口服抗凝药治疗16年，其死亡率和非致死性再梗死两项联合终点发生率下降了20。随后，在欧洲的几项研究中评估了高INR的治疗效果，在The Sixty-Plus Re-infarction Study（SPRS）试验研究了大于60岁，已经接受抗凝治疗6个月的患者，结果显示被随机分配到连续接受抗凝治疗组的患者比停止抗凝治疗组的患者再梗死发生率及卒中事件发生率均明显降低。由于年龄选择组中断治疗，故将其结论推广受到限制。在另一项无年龄限制的the Warfarin Re-Infartion Study（WARIS）研究中，Smith等报告了再梗死率，卒中率和病死率联合减少了50。同样，在the Antocoagulants in the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis（ASPECT） 试验中，MI患者再梗死率减少了50以上，而且卒中也减少了40，上述研究均使用高抗凝强度的华发林方案（SPRS试验中，INR2.74.5;WARIS和ASPECT试验，INR2.84.8），每项试验出血的发生率均增加。最近，几项试验都评价了单独应用抗凝治疗和联合阿司匹林抗凝治疗的强度。ASPECT的研究对象是993例急性冠脉综合症患者，比较单独应用华法林（INR3.04.0），单独应用阿司匹林80mg/d，以及联合应用阿司匹林80mg/d和华法林（INR2.02.5）的抗凝效果，后来由于死亡，MI和卒中的联合终点在单独应用阿司匹林组高达9.0，单独应用华法林组5.0，联合用药组也高达5.0而终止了试验。在阿司匹林80mg/d和华法林（INR2.02.5）联合应用组少量出血的发生率增加了。I在 the Antithrombotics in the Prevention of Reocclusion In Coronary Thrombolysis（APRICOT）研究中，选择ST段抬高的心肌梗死经溶栓治疗后冠脉血流为TIMI 3级的308例患者，比较单用阿司匹林（首剂160mg，维持80mg/d）和同剂量阿司匹林联合华法林治疗（INR2.03.0）的效果，进行冠脉造影评价3个月后再闭塞率。单用阿司匹林组再闭塞率为30%，而阿司匹林和华法林联合组仅18（RR=0.60,95%CI为0.390.93），其只是增加了小量出血发生率。WARTIS试验的研究对象是小于75岁的3630例AMI患者，出院时被随机分组，以后随访两年比较单用华法林，单用阿司匹林和二者联合应用情况下，各种原因造成的死亡率，非致命性再梗死率以及血栓栓塞性卒中的联合终点的初次发生率。单用阿司匹林（160mg/d）联合终点的发生率为20，单用华法林组16.7（平均INR2.8），联合用药组仅15（平均INR2.2，阿司匹林75mg/d），联合用药组相对单用阿司匹林组联合终点的让步比（OR）为0.71（95CI为0.580.86，P0.0005）；单用华法林组相对于单用阿司匹林组，联合终点的让步比为0.81（95CI为0.670.98，P0.028）；联合用药相对于单用华法林组，联合终点的让步比为0.88（95CI为0.721.07，P0.20），联合用药优于单用阿司匹林，差异具有显著性意义（P0.0005），但联合用药与单用华法林组之间不具有显著性差异，大出血的年发生率在阿司匹林组为0.15，华法林组为0.58，联合用药组为0.52。CARS和CHAMP这两项研究比较了单独应用阿司匹林和联合应用低抗凝强度华法林（INR小于2.0）的抗凝效果。CARS选择8803例AMI患者，结果证明低固定剂量的华法林（13mg/d）联合阿司匹林80mg/d治疗，对MI患者的长期治疗并不比单用阿司匹林160mg/d有效。平均随访14个月后，死亡，再梗及卒中的联合终点发生率在阿司匹林组为8.6，联合用药组（华法林3mg/d）为8.4，而联合用药组（华法林3mg/d）的大出血发生率增加了。CHAMP是一项开放试验，研究了5059例AMI患者，评价单独应用阿司匹林162mg/d以及联合应用华法林（INR1.52.5）和阿司匹林（81mg/d）治疗的有效性和安全性，总死亡率（单用阿司匹林组和联合用药组分别为17.3%和17.3），非致命性心肌梗死率（分别为13.1%和13.3）和非致命性卒中（分别为4. 7%和4.2）均没有显著性差异。联合用药组没有增加治疗效果，而大出血的发生增加了。表2.心肌梗死随机试验：比较ASA，ASA联合应用中或低强度华发林及高强度华发林的治疗效果研究项目（病例数； 急性冠脉综合征 观察终点 ASA组 OAINR+ASA 组随访时间 ） 观察终点，% 观察终点，%（剂量） （剂量） OAINRASPECT（993；26个月） 心肌梗死 死亡，心肌梗死，中风 9.0%（80mg） 5.0%2.02.5（80mg） 5.0%3.04.0WARIS（3630；48个月） 心肌梗死 死亡，心肌梗死，中风 20%（160mg） 16.7%2.02.5（75mg）15.0%2.84.2APRICOT 2 （308；3个月 心肌梗死（接 3个月内再梗死 30%（80mg， 18%2.03.0（80mg， 受溶栓治疗） 160mg） 160mg）CARS （8803；14个月） 心肌梗死 死亡，心肌梗死，中风 8.6%（160mg）8.4mg华发林3mg （80mg）CHAMP （5059；31个月）心肌梗死 死亡，心肌梗死，中风 33.9%（162mg）34%1.52.5（81mg） OA=口服抗凝 ASA=阿司匹林对外周动脉疾病患者的一项随机试验间接证明了冠状动脉疾病患者口服抗凝治疗的效果。口服高抗凝强度的抗凝药物组（INR2.64.5）与对照组相比，病死率下降了51（从每年6.8下降到每年3.3）。汇总1960年1999年间发表的31项口服抗凝治疗随机试验结果，进行Meta分析（如下表所示），这些试验对冠状动脉疾病患者治疗大于等于3个月，并按口服抗凝强度及阿司匹林治疗剂量进行了抗凝强度分层。高强度（INR2.84.8）和中强度(INR2.03.0)口服抗凝治疗减少MI和卒中事件，但出血危险性增加了6.97.7倍。低强度抗凝（INR2.0）联合阿司匹林并不优于阿司匹林单独治疗，但中强度和高强度口服抗凝联合阿司匹林治疗似乎比单用阿司匹林前景乐观，但中度增加了出血的危险性。表3.心肌梗死随机试验：比较ASA，ASA联合应用中或低强度华发林及高强度华发林的出血发生率研究项目（病例数；随访时间 急性冠脉综合征 出血 ASA组 OA+ASA组 OA（高强度）ASPECT（993；26个月） 心肌梗死 主要部位 0.9% 2.1% 0.9%WARIS（3630；48个月） 心肌梗死 主要部位 0.15%每年 0.58%每年 0.52%每年APRICOT 2 （308；3个月） 所有接受溶栓治 所有部位 3% 5%疗的心肌梗死CARS （8803；14个月） 心肌梗死 自发 0.74% 1.4% OA=口服抗凝 ASA=阿司匹林有文献报道因为停止肝素和LMWH治疗后，缺血事件出现反跳。几项试验评价了口服抗凝药预防再梗塞的作用。在一项102例患者的试验中，6个月后的缺血