慢性疼痛与脑功能磁共振成像及疼痛治疗(1).doc

慢性疼痛与脑功能磁共振成像及疼痛治疗全网发布：2013-06-28 16:58发表者：孙磊3162人已访问慢性疼痛与脑功能磁共振成像及疼痛治疗Chronic pain and functional magnetic resonance imaging of brain and pain treatment孙磊 徐隆武 综述 姚尚龙 审校 XU Long-Sun Lei Wu Shang-Long Yao Summary of revision摘要慢性疼痛中枢的传导及中枢敏感引起脑功能区的生理、病理、脑化学物质、脑的结构，特别脑的疼痛认知、记忆功能区的变化所致的脑功能磁共振成像的改变，这种成像改变为我们疼痛诊疗提供了依据。在脑功能磁共振成像引导下，对于急性疼痛治疗强调局部周围神经镇痛治疗时，须辅助神经组织的脑组织保护，对于慢性疼痛治疗除在急性疼痛治疗基础上，须进行强化神经组织的脑组织保护和疼痛认知、记忆的治疗，直致脑功能磁共振成像的“治愈”。关键词：疼痛 脑功能磁共振成像 疼痛治疗Abstract chronic pain and central hub for the transfer of sensitive areas of the brain caused by physiological and pathological brain chemicals, the structure of the brain, especially the brain pain perception, memory function due to changes in the brain functional magnetic resonance imaging changes This image changed into my pain clinics have provided a basis. In the brain functional magnetic resonance imaging-guided, for the treatment of acute pain and stress that local treatment of peripheral nerve pain, nerve tissue to be assisted in the protection of brain tissue for the treatment of chronic pain in addition to the treatment of acute pain based on the need to strengthen the brains nerve tissue Organizations to protect and pain perception, memory of the treatment, straight-induced brain functional magnetic resonance imaging cured.Key words: pain, brain functional magnetic resonance imaging pain treatment“疼痛”是与业已存在的或潜在的组织损伤相联系的不愉快的感觉和情绪体验。疼痛是机体的警告反应，是人类主要生命指标（呼吸、脉博、体温、血压等）之一，对于疼痛有好，与坏之分，急性疼痛称“好痛”其意义在于警示作用。慢性疼痛是指在急性组织损伤消退后继续持续，超过1个月的疼痛，或反复发作超过3个月的疼痛，对于身心健康和生活质量起很大的破坏作用，故称“坏痛”，这样的疼痛不仅是一种症状，现代认为这疼痛是一种疾病。慢性疼痛的治疗目前仍是临床上的一个难题。慢性疼痛为何难以治疗也因此成为研究的热点，慢性疼痛患者的脑功能区如何变化，近年来，许多学者应用多种脑功能成像技术，包括功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging,fMRI）磁共振波谱（magnetic reso-nance spectroscopy,MRS）。对慢性疼痛患者进行研究，这些脑功能成像技术对了解与疼痛相关的脑区变化很有帮助：本文就脑功能成像技术在慢性疼痛研究和治疗中的应用作一简述。一 疼痛与脑功能区作者单位：435000武汉大学医学院湖北省黄石市中心医院麻醉疼痛科、主任医师（孙磊）华中科技大学同济学院附属协和医院麻醉科、博士导师、副院长、中国医师麻醉协会主席（姚尚龙）南方医科大学附属惠州协和医院影像中心、主任、副院长（徐隆武）1.1参与痛觉处理的脑区由于人脑对痛觉的处理涉及多种功能，参与处理痛觉的脑区也很多，包括：第一躯体感觉区（primary somatosensory cortices,S1）第二躯体感觉区（secondary somatosensory cortixes,S2）、丘脑（thalamus）、前扣带回（anterior cingulated cortex,ACC）、前额皮层（prefrontal cortex,PFC）、岛叶（insular cortex，IC）、小脑、苍白球、辅助运动区、运动前回腹侧和海马结构等（见图1）。这些脑区相互作用构成痛觉的脑内网络。图1 与疼痛有关的6个主要脑区示意图S1 第一躯体感觉，S2第二躯体感觉，thalamus丘脑，ACC前扣带回，PFC前额皮层，insula岛叶人类的痛觉中枢传导主要途径为丘脑核投射到感觉皮层、IC和ACC1。在所有的脑区中，痛觉首先激活S12。S1接受来自丘脑的痛觉和其他伤害性体感觉刺激，主要处理痛觉刺激中的一般特征，如疼痛发生的位置、持续时间和强度，其激活程度与损害性物理刺激的强度呈明显的线性正相关。在躯体感觉中枢存在明显的体表位置投影，但痛觉和其他体表感觉不同，并不严格遵从体表位置的投影规律，尤其当痛觉强度增加时这种特征更明显3、4。S2和IC具有非特异性的感觉整合功能，对多种非伤害性刺激（嗅味觉和触觉等）也有反应，在痛觉的处理过程中，S2和IC的功能与刺激强度的辨别有关。ACC是目前痛觉研究中的一个重点观察对象，在多种刺激方式的试验中几乎均能引起ACC的激活，说明ACC痛觉中枢的重要组成部分。ACC可参与痛觉的情绪反应、刺激定位与强度编码、痛觉的认知和注意反应、痛觉的运动反应和痛觉的预期等多种功能的整合。PFC和顶叶后部则主要与疼痛的认知有关。不同脑区激活的时间顺序是目前痛觉脑功能成像研究的一个热点。在表皮刺激的研究中，发现疼痛刺激施加后，对侧S1首先激活，然后S2和IC激活，这3个脑区的激活几乎在同一时间段，这是痛觉刺激的特征性表现。随后对侧的扣带回及环绕杏仁核和海马的颞叶内侧激活5。除对侧外，同侧大脑（不包括S1）上述脑区均被激活。通过深入的分析，Kakigi等6认为S1、S2和IC是疼痛感觉的重要区域，可能在对刺激点的定位等初级处理方面起主要作用，而随后出现的扣带回和颞叶内侧激活显然是在此基础上更高层次的处理，主要负责疼痛认知和情感反应。1.2 NMDA与疼痛及疼痛记忆疼痛的产生是因为阈上伤害性刺激导致传导A纤维和慢传导C纤维的激活，该伤害性信号被传至脊髓后角并转换至次级神经元再通过前侧束到达丘脑上结构（丘脑边缘系经统大脑皮质）。脊髓水平伤害性信号传入导致兴奋性神经递质（包括谷氨酸等）的释放，神经递质与后角细胞的受体相结合，致细胞钙升高，从而激活细胞中快速早期基因（如 Cofrs基因等）表达，进而蛋白质合成增加（如受体蛋白增加），神经化学敏感性提高（即中枢致敏），强烈、持续的疼痛刺激还可能激活NMDAR成为中枢致敏进一步增强的主要原因7。已有动物形态学研究证明末鞘神经组织内无髓鞘和有髓鞘神经轴索上存在NMDAR，同时谷氨酸浓度增加暗示与来自慢组织的慢性疼痛发痛机制有关，与末鞘存在NMDAR相一致，局部注射谷氨酸或NMDAR可导致动物感受伤害行为9、10，而可被末鞘给予NMDAR拮抗剂所减弱。末鞘给予一种非竞争性NMDAR拮抗剂MK-801（5-甲基二氢二苯并环庚烯亚胺马来酸），可产生有如局部麻醉剂的效应，炎症过程中末鞘神经纤维上NMDAR数量增多，可能亦有助于鞘致敏。因而，无论是中枢，还是末鞘的NMDAR的痛觉过敏，均有助于伤害刺激敏感和维持神经过兴奋。有学者在实验结果上加以推理认为：疼痛的记忆是由皮层内谷氨酸及其NMDAR决定的11、12。1.3慢性疼痛与急性疼痛的差异实验室条件下诱发的疼痛刺激一般是急性疼痛，这种疼痛虽然也伴随受试者痛苦的心理反应，但与临床上的慢性疼痛比较，患者的情绪、心理方面的变化则要轻很多。急性疼痛激活的脑区包括S1、S2、IC、ACC、PFC和丘脑等，慢性疼痛则除激活IC、ACC和PFC外，还明显地激活负责认知和情感的脑区，包括额叶、边缘系统更广泛的大脑皮层13，S1和S2则没有明显变化，并且发现疼痛对侧丘脑活性减低14、15。急性疼痛多属于人体受到伤害性刺激时的保护性反应，而慢性疼痛则多为机体在某种病理状态所引起。由于病理状态的存在，使得机体对慢性疼痛的适应性降低，部分脊髓背角神经元的伤害性感受器输入端兴奋性增强，从而引起机械性异常疼痛和继发性痛觉过敏。慢性组织损伤会导致外周伤害感受器敏感化和活性增强，到达中枢的神经冲动增加，这些冲动在时间和空间上的整合会显著增加中枢的痛觉反应16。Baliki等17对慢性背痛患者和健康志愿者进行了比较，结果显示持续的慢性背痛可显著激活额叶内侧部分区域（包括ACC），已知该区域与消极的情绪尤其是受试者的自我意识有关，并且激活的程度与慢性疼痛的强度有关系；而健康志愿者由热刺激导致的急性背痛仅激活与急性疼痛有关的脑区。该作者认为慢性疼痛是一种难以忍受的体验，可以使人的生理和心理都发生变化。1.4慢性疼痛与中枢致敏慢性疼痛的发病机制主要是由单纯伤害刺激感觉性疼痛慢慢发展为慢性难治性疼痛（神经病理性疼痛），在此过程中，“中枢致敏”现象的发生起了关键作用。中枢致敏作用可以被看成是一个信号放大器，它通过改变痛觉传导通路中的某些环节而发挥作用，开始时的非有害性刺激后被其放大而被机体感知为疼痛性刺激。在临床上，中枢致敏作用可表现在很多方面，其中主要的一个是次级痛觉过敏现象，另一个是兴奋性升级现象。次级痛觉过敏现象指的感知痛觉的区域扩大到受伤区域之外，比如指尖处的轻微烧伤最后演变成整个手指的疼痛。兴奋性升级现象指的是伤害感受性刺激的反复传导而导致刺激总和现象。上述两种现象均依赖于NMDA受体的兴奋。NMDA受体的兴奋是通过脊髓后角神经元突触处的-氨基-3-羟基-5-甲基异恶唑-4-丙酸受体（AMPA受体）介导的级联放大反应产生的，这个受体反应过程复杂然而可逆。通过AMPA受体介导的细胞内酪氨酸激酶活化，大量钙离子内流，激酶的活化，并最终引起细胞内蛋白激酶C的活化以及氧化亚氮水平的提高，引起谷氨酸（一种主要的兴奋性氨基酸）以及其他兴奋性氨基酸的更多释放，更多的谷氨酸结合到NMDA受体上又产生脊髓神经元致敏以及伤害感受性疼痛症状的进一步加强。神经病理性疼痛的诊断主要根据病史、主诉、体格检查以及诊断性用药四个方面。神经病理性疼痛具有三个最具特征性的主诉，即针刺样刀割样疼痛、触摸性疼痛以及麻木感18。有时患者还会主诉烧灼样及冰冻样疼痛。该患者主诉疼痛为“刀割样痛和麻木感，这符合神经病理性疼痛的诊断。1.5慢性痛的维持与突触可塑性关系密切中枢神经元不仅有传递、处理和分析信息的功能，还可以发生长时程的突触传递增强（LTP）或者突触传递抑制（LTD）。表现在海马内的突触可塑性是一个广泛应用于学习和记忆的模型，其LTP和LTD的研究比较清楚。近年来越来越多的学者认为，类似海马内突触可塑性的机制可能同样适用于疼痛通路，这可能为某些形式的痛觉超敏（hyperal-gesia）、异常性疼痛（allodynia）以及某些镇痛效应做出解释。痛觉超敏和异常性疼痛，是两种不同形式的敏感状态。其形成或者是由于外周敏化，即伤害性初级传入纤维的兴奋性的增高，或者是由于中枢敏化，即在中枢内对感觉刺激反应的神经元兴奋性的改变造成19。有研究20认为，慢性痛的维持主要是由中枢敏化造成的，其中脊髓背角内神经元敏感化在其中发挥重要作用。有文献21报道，在脊髓细类初级传入纤维突触上形成LTP的刺激条件及诱发临床上的痛觉超敏症状的刺激条件相类似，说明脊髓伤害性回路的可塑性机制对慢性痛发生发展的理解是很重要的。二 慢性疼痛与脑功能成像脑功能成像技术可以同时观察多个脑区的活动22，研究各个功能区域之间的相互关系，还可以观察脑区的动态活动，这些特性对研究脑的高级功能极为有利。2.1脑功能成像技术的基本原理2.1.1功能磁共振成像（fMRI）人体血液中含有氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白，其中脱氧血红蛋白具有顺磁性，相当于内源性MRI对比剂，可以导致T2和T1加权像时间缩短。故当组织内脱氧血蛋白浓度减低时，T2和T1加权像进间延长，图像信号增强，Ogawa等23称这种现象为血氧水平依赖性。当脑组织兴奋时，随着能量消耗增加，局部脑组织血流量明显增多，同时氧的消耗量也增加，但增加幅度较低，即血流量的增加超出了氧耗量的增加，再加上脑血流的的冲击作用，反而使局部脑激活区血管内氧合血红蛋白浓度增加，脱氧血红蛋白相对少，使T2和T2加权像时间延长，相应脑区的T2加权像信号增强。总之，神经元兴奋能引起局部T2加权像信号增强，反过来说就是T2加权像信号能反映局部神经元的活动。fMRI就是据此原理设计，称为血氧水平依赖效应功能磁共振成像（blood oxygenation level dependent-fMRI，BOLD-fMRI）。fMRI是目前研究活体脑功能的重要手段之一，在脑功能研究方面的优点是具有较高的时间和空间分辨率，没有放射性，患者没有辐射的担心，可以反复多次进行。2.1.2 磁共振波谱（MRS） MRS是一种利用核磁共振现象和化学位移作用，测量有关脑区中各种元素和化合物分子的波谱，据此了解局部脑神经元的活动信息。其基本原理与MRI一致，只不过经典MRI和fMRI技术是检测水质子共振信号，而MRS是检测其他化学物质分子的质子或其他原子核的共振信号，其中在医学领域应用最多的是1H和31P。1H在细胞核中最高，可用来检测体内许多微量代谢物。脑1H-MRS主要观察N-乙酰天门冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）、-氨基丁酸（gamma aminobutyric acid,GABA）、谷氨酸（glutamine,Glu）,乳酸（lactic acid,Lac）、肌酸（creatine,Cr）和胆碱（choline,Cho）等产物。其中NAA被证实在脑内几乎全部位于神经元内。因此，当NAA信号降低时，可以将其作为神经元减少或破坏的标志25。MRS是目前唯一无创性的研究活体器官、组织代谢、生化变化和化合物定量分析的方法。最近有研究将捕捉脑部血液流动的fMR技术和可以观察脑部糖类代谢的PET技术结合起来，具体操作过程是在让正准备接受fMRI的患者注射PET扫描所使用的放射性材料，在材料被脑部接收的时候进行fMRI，随后再立即进行PET扫描。利用这种方法可以探测到脑部同一时段的血液流动状况和糖代谢状况，有助于了解药物对大脑及身体的作用效果24。2.2 慢性疼痛的脑功能成像2.2.1脑活动的变化，Laterre等26意外发现1例中枢痛患者侧丘脑活性减低，此结果被随后的多项研究证实。Piero等14对5例因肿瘤导致单侧上肢或下肢慢性顽固性疼痛的患者进行研究，比较在脊髓前侧柱切断术前后3个脑区（丘脑、S1和PFC）的rCBF变化，发现术前疼痛对侧丘脑rCBF明显减少，术后随着疼痛的缓解，对侧丘脑rCBF也明显增加，而其他两个脑区的rCBF没有明显变化。Iadarola等15也对单侧慢性神经痛患者进行了患侧与侧的比较，发现疼痛对侧丘脑rCBF明显低下，其两侧差别为12%，而健康志愿者的两侧差别仅为1.5%。Hsieh等27对慢性单侧神经痛患者进行了更全面的PET研究，对采用利多卡因（Iidocaine）行局部神经阻滞镇痛前后比较发现，神经阻滞治疗后前岛叶、后顶皮层、PFC、IC、小脑蚓部和ACC的右后部分双侧rCBF减少。这也说明治疗前上述脑区的rCBF异常增高，与此对照，治疗后对侧丘脑的rCBF增加，而S1和S2的rCBF没有明显变化。以上几项研究均发现慢性疼痛患者的S1和S2变化不明显，而IC和ACC活动增加，表明慢性持续性疼痛主要与疼痛情感相关脑区有关。慢性疼痛的研究也证实对侧丘脑rCBF明显减低，反映丘脑神经元活性的减低。而在急性疼痛的PET和fMRI研究中，丘脑、ACC和PFC等与急性疼痛相关的脑区活动异常亢进，经常被激活28，到目前为止在慢性疼痛中发现的丘脑rCBF的减少还没有一个合理的解释。Iadarola等15认为,丘脑rCBF的减少可能是从外周来的持续性伤害刺激，在丘脑水平导致过度抑制的一种补偿机制。应用各种镇痛方法后丘脑活性升高，说明这种减低主要是由于功能损害造成。通过运动皮层电刺激或对慢性顽固性神经病理痛患者进行以镇痛为目的的丘脑刺激后所出现的丘脑活性变化与此结论一致29、30。2.2.2脑化学物质的变化Grachev等31对慢性背痛患者进行了MRS研究，发现背外侧PFC的NAA和葡萄糖减少，而扣带回、S1和S2等脑区没有变化。福井32对复杂区域疼痛综合征和带状疱疹后遗神经痛患者测定丘脑NAA浓度发现，大部分患者的对侧丘脑NAA浓度降低，少数患者同侧丘脑浓度也降低，并且发现采用常规治疗方法效果不佳的患者其NAA浓度明显降低，而交感神经阻滞治疗有效的患者NAA浓度正常，该作者认为慢性疼痛与对侧丘脑功能变化关系密切，与同侧丘脑也有关系。从NAA浓度值来看，既可以判断丘脑神经功能的损害程度，也有可能预测治疗效果，NAA浓度显著低下的患者可能治疗效果不佳。最近也有报道，对脊髓损伤伴有疼痛与不伴有疼痛患者进行经较，发现伴有疼痛的患者其丘脑NAA浓度降低，且其减少程度与疼痛的强度有关33。2.2.3脑结构的改变对慢性背痛患者和健康志愿者行MRI研究发现，慢性疼痛患者的脑灰质容积明显减少，减少的数量相当于正常情况下10-20年自然减少的数量，PFC丘脑的脑灰质密度也明显降低34。在对纤维肌痛患者的研究中也有类似发现35。虽然慢性疼痛导致脑萎缩的机制还不明确，但说明慢性疼痛可以导致不可逆损害。目前的脑成像技术还不能直接观察到单个神经元的活动，但通过其他方法发现，在疼痛和压力状态下神经元树突的长度降低和神经元数目减少36。慢性疼痛状态也可导致内环境和内源性镇痛系统的改变，包括神经回路、神经的完整性以及受体功能。Jones等37研究发现，慢性风湿性关节炎患者炎症疼痛期与疼痛缓解期经较，PFC、IC、ACC、丘脑和杏仁核等多个脑区阿片类药物与阿片受体结合减少，可能机制为阿片受体被阿片类肽过多占用。Maarrawi等38进一步研究发现，中枢神经痛与外周神经痛比较，疼痛对侧丘脑、PFC和IC等脑区阿片受体数量明显减少。2.2.4疼痛认知记忆功能区的改变传统MRI：以往大量研究提示传统MRI所见到的白质病灶总量与认知障碍有关，但相关性不强。MRI上局灶病变与特定认知障碍的关系也有不少报道。Benedict等39对31例MS患者进行了MRI和神经心理检查，结果发现左侧颞叶萎缩与听觉记忆、言语记忆显著相关，两侧颞叶萎缩和视觉/空间记忆显著相关，而额叶萎缩与学习的连贯性显著相关。但Nocentini等40则认为：注意、记忆、计划、问题解决、观念推理等测试成绩和额叶及非额脑区病变相关性大致相同。另外在脑萎缩与认知障碍关系上，Bermel41和Benesict42分别测量MS患者两侧尾状核比率和第三脑室宽度来代表全脑萎缩，发现其能更好地预测认知功能减退。MRI新技术：MRI新技术包括磁化传递成像（magnetization transfer,MT）、弥散张量成像（siffusion weighted imaging,DWI）、磁共振波谱成像（MR spectroscopy,MRS）和功能磁共振成像（functionalMRI）目前不断地应用于MS的认知障碍研究，使看似正常脑在MS认知障碍中的作用，有了较深入地认识，Zivadinov等43测量了MS患者T2和T1病变量，看似正常脑组织和全脑的磁化传递率（MRI），结果显示看似正常脑组织和全脑的MTR与认知功能障碍显著相关：Rovaris等44将弥散张量成像和传统MRI技术对比研究发现，神经心理测试成绩既与T2和T1病变体积有关，又和弥散张量MRI测量值显著相关。MRS级通过测量感兴趣区N-乙酰天门冬氨酸（NAA）的水平来定量分析神经元丢失情况， Ausoin等45运用fMRI技术比较了早期RRMS患者和健康对照组，结果显示早期RRMS患者在进行注意力测试时其右侧额叶皮质、双侧额关皮质及右侧小脑区有更多的激活。这表时早期MS患者存在脑代偿性兴奋作用。三 脑功能成像与疼痛调节脑功能成像使我们观察到慢性疼痛导致的脑功能、脑化学物质以及脑结构的变化，疼痛认知、记忆功能区的改变为“慢性疼痛是一类疾病”的观点提供了依据。疼痛中枢是由多个脑区相互作用的网络构成，痛觉是由疼痛中枢的多种复杂的脑活动引起。具体到每个慢性疼痛患者，由于疼痛的性质、强度、持续时间和人格特征不同，脑功能成像的结果差别也很大，而依据脑功能成像的结果进行痛觉的调节方式也不相同，主要可进行如下调节。3.1丘脑中央下核水平的痛觉调节 丘脑内核团主要接受脊髓丘脑束（STT）的痛觉传入投射，投射部位存在种属的差异性。其中猫和鼠的STT终止在丘脑中央下核（thalamic nucleus submesium，Sm）。Sm作为内源性镇痛环路（脊髓-中缝下核-腹外侧眶皮层-中脑导水管周围灰质下行性抑制系统-脊髓）（Spinal cord-Sm-VLO-PAG descensing inhibitory-Spinal cord）中的一个上行性组成部分而参与了伤害性信号的调节46。因此，阻断Sm内的GABAa受体可能导致Sm-VLO-PAG-Spinal cord的下行性抑制系统的激活，从而最终产生镇痛效应。虽然GABAb受体也存在于Sm内，但对它在Sm-VLO-PAG环路中的具体作用目前还不清楚。研究46提示，Sm内GABAa受体与阿片受体之间有功能性联系。将吗啡微量注射于Sm后可以抑制由热和化学诱发的疼痛，减少由福尔马林诱发的脊髓内c-fos蛋白的表达。Sm内给予GABAa受体激动剂蝇蕈醇（muscimol），可阻断吗啡诱导的镇痛效应，而给予拮抗剂荷包牡丹碱（bicuculline）则增强吗啡的镇痛效应。提示局部注射吗啡或外界刺激诱发的内源性吗啡肽的增加，可能通过直接抑制GABA能神经元的抑制作用，从而对Sm内投射到VLO的神经元发生去抑制作用，增加了Sm-VLO-PAG脑干下行性抑制系统的活性，而产生镇痛效应。3.2喙端无颗粒岛叶皮层水平的痛觉调节知觉是最高级中枢大脑皮层独有的感觉整合功能。痛觉作为其中的一种主观感觉，其传入冲动必然会到达大脑皮层进行信息加工，最终上升为感觉意识，它可以被自身情绪、注意力、经验性认知或被大脑皮层的直接刺激所改变。其中可持续地被疼痛刺激激活的区域是RAIC层，即喙端无颗粒岛叶皮层（rostral agranular insular corex,RAIC）。GABAa受体分散于该皮层内的树突和包体上，而GABAb受体则主要分布在皮层V区的锥体细胞内47。研究47表明，抑制或损害该皮层区域，可以产生镇痛效应。而与其它皮层一样，GABA在其中可以抑制神经元兴奋性活动。当正常大鼠RAIC单侧内给予提高GABA递质水平的药物（vigabatrin或GAD-67）后，从行为学上可观察到时显的持续性的双侧镇痛，即伤害性热痛阈增加。后给予GABAa受体拮抗剂bicuculline，痛阈又回到正常范围。为进一步证明该脑区内GABA的持续增长是否会引起长时程的镇痛效应，于神经元和胶质细胞内注射缺陷型疱疹单纯病毒（HSV）载体dv-GAD（可以引起GABA递质的持续性合成和释放）后，则导致了持续10d的双侧镇痛。以上结果在其周围脑区均没有观察到。RAIC作用于两种独立的皮层下系统来调节疼痛阈值。第一，从RAIC到蓝斑（locus coerukeus），主要由GABAa受体介导的下行性去甲肾上腺素能系统参与的镇痛效应。实验证明，鞘内给予非选择性的不引起效应的足够低剂量的肾上腺素受体拮抗剂酚妥拉明（phentolamine），可翻转这种镇痛效应。第二，从RAIC到杏仁体核（amygdale），主要是由GABAb受体参与的镇痛效应。该代谢型受体，可能引起长时间的抑制效应47。3. 3 NMDAR-NO-cGMP通路调节 NMDAR-NO-cGMP通路参与中枢神经系统伤害性信息传递，神经元兴奋的维持等生理过程。其过程为：神经元突触前膜去极化使谷氨酸释放到突触间隙与NMDAR或兴奋性氨基酸的其他受体结合，受体通路开放。Ca2+内流与钙调蛋白结合，在还原型辅酶II四钠(Ninotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate Re-duced. Na4-Salt, NADPH)协助下，激活一氧化合成。酶，催化精氨酸生成一氧化氮，一氧化氮激活鸟苷酸环化酶使环磷鸟苷生成增加。最近有学者用组织化学的方法在福尔马林疼痛模型上研究发现异氟醚抑制大鼠脊髓的NADPH-d阳性神经元的数量，这些研究结果均提示NMDAR-NO-cGMP通路参与了异氧醚镇作用的调制过程48。3.4 NMDAR疼痛认知调节现已有相关实验支持谷氨酸及其NMDAR在疼痛记忆中形成中的作用，如癫痫大发作而引起疼痛消失时，新皮层的NMDAR通道是关闭的49 50。在静脉麻醉药氯胺酮就是一个特例，在亚麻醉剂量时可阻断NMDAR而导致疼痛意识消失。在疼痛意识形成时，需要外界刺激信号达到或超过某一阈值方可使中枢神经系统内谷氨酸释放增加，继而激活NMDAR，因此，可以认为NMDAR通道是开放与否决定了疼痛意识的产生和不同的水平表现，谷氨酸的释放可能亦有一个阈值存的其中。氯胺酮在炎性疼痛方面的镇痛机制可能跟NMDA受体有关，而在急性非炎性疼痛方面的镇痛机制则跟单胺能下行抑制通路有关53。谷氨酸是一种以与NMDA受体结合的主要的内源性兴奋性神经递质，通过激活NMDA受体产生脊髓神经元致敏以及伤害感受性疼痛症状加强。小剂量的氯胺酮正是通过抑制谷氨酸与NMDA受体的结合而发挥强大的辅助镇痛作用。小剂量氯胺酮同NMDA受体结合的亲和力要远远大于同其他受体结合，它们之间的相到作用是通过氯胺酮与NMDA受体上的苯环利定位点（PCP位点）结合来实现的，这种结合可以阻滞NMDA受体，从而阻断伤害感受性神经冲动的继续传导。氯胺酮可以拮抗阿片类药物对NMDA受体的激动，现已证实NMDA受体和受体有共同的突触位点，大剂量受体激动剂在激动受体的同时也可以激动NMDA受体，氯胺酮可减少因大剂量吗啡54和雷米芬太尼55导致的神经兴奋性。一些研究表明，氯胺酮的镇痛效应还与单按能下行抑制通路的激活有关。一方面，氯胺酮通过与去甲肾上腺素受体、五羟色胺受体结合而使其它活化56，另一方，作为儿茶酚 胺重摄取的抑制剂，氯胺酮可以提高循环中的去甲肾上腺素以及肾上腺素水平。持续存在的有害刺激常可导致中枢疼觉致敏作用，这种作用可使某种强度不大的刺激引起机体感知到强烈的疼痛。N-甲基D-天冬氨酸受体（NMDA受体）导致的致敏作用就是通过脊髓后角处的某些改变来引起痛觉高敏的51，相反，NMDA受体拮抗剂（包括氯胺酮和美沙酮等）可以减弱中枢致敏作用，从而缓解神经性疼痛。3.5疼痛的神经保护调节具有神经保护作用的药物可能是今后镇痛药物的一个方向。脑功能成像发现慢性疼痛患者脑PFC灰质容积和额区N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl D-aspartate, NMDA）浓度的变化，说明脑神经功能损害和/或神经发生退变是慢性疼痛长期存在一个因素。抗结核药物环丝氨酸（seromycin）是NMDA受体拮抗剂，最近在大鼠的实验研究中发现应用环丝氨酸可以减少神经病理性疼痛行为，并且维持较长时间。Millecamps等52认为环丝氨酸作用于脑PFC，可以去除疼痛的记忆痕迹。四 脑磁共振能成像与疼痛治疗的方法的选择根据脑磁共振成像指导疼痛治疗时，应选择适合个性化治疗的方法。4.1药物治疗目前常用于慢性疼痛治疗的药物分为3类：阿片类、抗抑郁类和抗惊厥类药物。阿片类药物可作用于多种阿片受体或某一类受体的多个亚型；抗抑郁药最早用作单胺氧化酶抑制剂，后来发现具有钠通道抑制作用；抗惊厥药物治疗慢性疼痛由来已久，如卡马西平（carbamazepine）和加巴喷丁（gabapentin），目前大多数抗惊厥药都已经应用或正在尝试用于神经病理性疼背的治疗。氯胺酮在神经病理性疼痛中的应用 统一的氯胺酮的临床疼痛治疗方案，相关报道有如下这些：周期性间断给药最为经典和常用，其开始剂量为每次0.250.5mg/kg，3次/d，静脉或口服57。也有报道每天0.8mg/kg，还有用100mg/d持续给药58，Kotlinsha-lemieszek59开始静脉内一次性给药0.5mg/kg，30min后以2mg/h开始，逐步增加剂量至有效。Fine60开始剂量为0.1mg.kg（静脉内快速注射）或0.5mg.kg（皮下快速注射），然后每15分钟静脉或每30-45分钟皮下重复给药一次，直到疼痛缓解。Ccrell等61开始剂量为10mg/h，接着逐步增加剂量达20mg/h并维持4d左右，用来治疗复杂局部疼痛综合症的患者。Jackson等62从第一天的100mg/d逐日增加到第5天的500mg/d，疼痛仍未缓解则应停药。Good等58将剂量逐步增加到700mg/d，不可接受的副反应未见报道。美沙酮被认为对神经病理性疼痛有效，应用后既可以明确依断，又可以起到治疗的美沙酮作用，最重要的是，当疼痛症状越来越严重的时候使用了氯胺酮，患者不仅疼痛症状得到缓解，而且MED也从最多的时候的700mg/d减少到最后一次出院时的200mg/d。故依据以上诊治情况，可确诊该患者有神经病理性疼痛63。神以妥乐平（neurotropin）此药通过激活中枢神经系统镇痛机制中的下行抑制系统产生镇痛效果。健康成人静脉注射后，全脑血流上升（丘脑和尾状核明显），慢性疼痛患者静脉注射后额顶部脑区rCBF增加，应用神经妥乐平后额顶部脑区rCBF的增加与镇痛机理的关系，还有待进一步研究57。4.2神经阻滞和电刺激治疗，多项研究已经证实，有效的神经阻滞治疗可以逆转慢性疼痛患者对侧丘脑活性的减低。星状神经节阻滞（ctellate ganglion block, SGB）是临床上经常使用的疼痛治疗方法之一，对慢性疼痛患者行右侧SGB 5mminrgk后再次行脑磁共振功能检查，发现全脑血流增加，特别是两侧丘脑和ACC。在临床治疗上发现即使行疼痛对侧的SGB，也可以起到疼痛缓解作用。这种作用同SGB后双侧脑血流上升有关。脊髓电刺激（spinal cord stimrlatiom，SCS）是治疗慢性顽固性痛痛的一种方法。有研究者对6例慢性顽固性疼痛患者电极植人前后行PET检查发现，SCS可以使左侧丘脑S2、ADC、双侧ACC、双侧IC和外侧前额皮层rCBF增加，后扣带回，右侧额叶PFC、S2、杏仁核和第一运动区rCBF减少，这些脑区的血流变化说明SCS除有外周的直接作用外，还能改善疼痛中枢的功能。在SCS过程中还发现刺激停止后，镇痛作用仍可以持续很长时间。随着技术的进步，SCS必将在慢性疼痛的治疗中发挥更重要的作用。运动皮层电刺激（motor cotrey stimulation,MCS）治疗慢性疼痛的镇痛机制尚不明确。Peyron等30经PET研究证实，MCS调控的脑区为同侧丘脑、扣带回、前额皮层和脑干、在其随后的研究中进一步发现刺激开始时最主要的血流增加区域为对侧中扣带回和背外侧PFC，停止刺激后可以引起更广泛的皮层和皮层下脑区的rCBF增加，同时伴有疼痛缓解。4.3 PCA的应用 PCA的全称：Patlent controlled analgesia，即患者自控止痛法，它是一种新型止痛技术、需要用自特殊的设备，标准PCA即是病人感觉疼痛时按压PCA启动键，通过计算机控制的微量泵向体内注射定量的药物，其特点是在医生设置范围内，医生根据患者的疼痛诊断及评分高定PCA药物种类、给药、浓度、给药间隔时间，患者根据自身疼痛感受调节PCA控制机制，由患者自行给药。即按需调控注射止痛的时机的和剂量，以达到不同病人不同时刻，不同疼痛强度下的镇痛要求，提高病人的生存质量。PCA是疼痛领域的革命化的变化，它的应用非常广，其原理是：PCA是以药代动力学与药效动力学为基础，以血浆或效应室药物浓度为指标，由微机调控给药速度以达到一定的镇痛深度，并允许患者根据自身镇痛需求自行给药，此法能以较少的药物提供稳定的血药浓度，防止用药不及时，药物过量或不足，能更好地满足各类疼痛患者的要求。PCA的应用方式种类较多：主要分为静脉PCA，硬膜外PCEA、皮下PCSA或外周神经阻滞PCNA。Missant等65研究认为，有背景剂量持续输注的PCEA镇痛效果更好。综上所述，急慢性疼痛所致脑功能磁共振成像的变化，为我们诊治疼痛提供了依据。慢性疼痛为何难以治疗的原因是：慢性疼痛的中枢致敏导致脑功能、脑化学物质、脑的结构特别是脑的疼痛认知，记忆功能区的变化。依据脑功能磁共振成像来指导疼痛诊疗是疼痛治疗的重要突破进展。我们认为，在脑功能磁共振成像引导下，对于急性疼痛治疗强调局部周围神经镇痛治疗时须辅助神经组织的脑组织保护，对于慢性疼痛治疗，除在急性疼痛治疗基础上，必须强化神经组织的脑组织保护和疼痛认知、记忆的治疗，并且要求疗程化，致脑功能磁共振成像的“治愈”。随着脑功能成像技术的进一步提高，将来有可能观察到单个神经元，能够区分抑制神经和兴奋神经元，并观察不同功能状态下单元神经元的活动状态，高度选择性进行疼痛治疗将成为可能，这有待科技进一步发展。参考文献1 Pnice DD, Milling Ls, Kirsch I, et al. 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