川崎病新进展.doc

川崎病诊治新进展 马江妮 (专业：儿科)川崎病( Kawasaki disease, KD)于1967年由日本的川崎富首次报道，曾被称为皮肤粘膜淋巴结综合征（MCLS），是一种急性、自限性的全身血管炎,主要累及婴儿和年幼的儿童，易并发冠脉损害。自1970年以来，世界各国均有发生，以亚洲人发病率为高。在日本和韩国，KD已经取代风湿热成为儿童获得性心脏病的最常见疾病。KD的病因目前尚不明确,尽管流行病学资料提示可能与感染有关,比如立克次体、葡萄球菌、链球菌、支原体、反转录病毒等，但均未能证实。已经证实的是本病急性期存在以免疫活化细胞激活为主要改变的免疫调节异常。目前，在川崎病诊断标准的制定以及治疗方案的探索方面已经积累了丰富的经验,现就近年来的研究进展总结如下：1.流行病学自日本首例报道后，我国台湾和大陆也分别于1976年和1978年报道KD。近30年来，KD发病率有逐年上升的趋势。研究表明，KD发病率存在明显的地区和种族差异，从高到的排列依次为：日本（2002年151.2/10万）、韩国（2002年95.5/10万）、中国台湾地区（66/10万）和中国香港地区（39/10万）.中国大陆和欧美尚无全国性的调查资料。KD具有明显的年龄、性别、季节、种族、环境因素和遗传特征。年龄以5岁以下居多，约占8486，10岁以上少见。男性多于女性，男女比约为1.51.8 ：1。KD不是遗传性疾病，但具有明显地遗传易感性，在日本19992000年发病的14163例KD患儿中有33位父母曾患KD，而且这些父母的子女KD再发和同胞患病的发病率分别是另一组的5倍到6倍。另外，环境因素也起着重要作用，KD患儿发病常有上呼吸道或消化道感染等前驱症状，提示可能与感染有关，但至今未发现有传染现象。美国的地区调查显示，KD与湿度过高增加呼吸道感染的机会有关。本病再发率约为13.0。冠状动脉病变是KD的主要并发症。目前，本病已成为儿童后天性心脏病的主要原因。2.诊断日本于1970年第1次制定了KD诊断标准,到2002年已经经过第5次修订，目前多采用日本川崎病研究班推荐的诊断标准（2002年2月修订，第5版）。1.主要症状：（1）发热持续5d以上（但包括经治疗后发热d天者）；（2）双侧眼球结膜充血；（3）口腔表现：口唇潮红、杨梅舌、口腔咽部黏膜弥漫性充血；（4）不定形皮疹；山东大学齐鲁医院小儿内科杨杰（5）四肢末端变化：（急性期）手足硬性水肿，掌跖及指趾端红斑；（恢复期）甲床皮肤移行处有膜状脱皮；（6）急性期出现非化脓性颈部淋巴结肿大。以上6个主要症状中只要出现5个就可以诊断本病1。如上述6个症状中只出现4个症状，但通过超声心动图或心血管造影检查证实了冠状动脉瘤（或扩张），可排除其它疾病，也可确诊为本病。2.非典型川崎病的诊断2：（1）诊断标准中6项仅具3项，但在病程中超声心动图或血管造影证实有冠状动脉瘤者（多见于6个月婴儿或8岁年长儿），属重症。（2）诊断标准中仅4项，但超声心动图检查冠状动脉管壁辉度增强（提示有冠状动脉炎），除外其他感染性疾病（病毒性感染、葡萄球菌感染、溶血性链球菌感染、耶尔森菌感染等）。非典型川崎病的参考项目：卡介苗接种处再现红斑；血小板数显著增多；C反应蛋白、血沉明显增加；超声心电图示冠状动脉扩张或动脉壁辉度增强；心脏杂音（二尖瓣关闭不全或心包摩擦音）；低白蛋白血症、低钠血症。在KD的诊断中有以下临床问题要特别关注: 结膜充血系指双侧眼球结膜(典型部位在虹膜周围的无血管区)非渗出性或非化脓性充血,不伴疼痛和畏光,无水肿或角膜溃疡。若在裂隙灯下可观察到轻度急性虹膜睫状体炎或前葡萄膜炎。口唇和口腔改变不伴咽扁桃体的渗出性改变及口腔溃疡。皮疹以斑丘疹最多见,也可见到多形性红斑,但无疱状皮疹,会阴部明显,在急性期可出现会阴部脱皮。急性期可见手掌和足底的硬性水肿、红斑,伴疼痛,在手掌与腕关节或足底与踝关节之间可见明显分界线。从指甲或趾甲开始的脱皮多发生于起病23周后,脱皮可扩展到整个手掌或足底呈“手套”或“袜套”样。颈淋巴结肿大多为单侧无痛性,其直径1. 5cm,不伴红肿及波动感。KD缺乏特异性的临床表现和特征性的实验室检测指标,其诊断主要根据临床表现,并需排除其他疾病的可能性，故此，探寻对KD及其合并症具有重要诊断及预测价值的实验室指标必将成为今后的研究热点之一。国外研究者最近发现KD患者血浆脑利钠肽(BNP)水平明显升高3 ,但其临床意义还需采用循证医学的手段进一步探讨。一项9年的回顾性资料认为血清白蛋白 12 109 /L、Hct 0. 35、血清白蛋白 + + +、男性和患者年龄 1岁。另有研究报道了可能预测静脉注射丙种球蛋白( IV IG)不反应的实验室指标,即治疗前C反应蛋白(CRP)、血清乳酸脱氢酶(LDH)、总胆红素水平较高。对于疑似KD患者必须尽早进行超声心动图检查。如果在急性期伴有以下异常有助于KD的早期诊断:冠状动脉管壁辉度增强、左室心肌节段运动异常、瓣膜反流、少量或中等量的心包积液。对于急性期未发现冠状动脉异常者可于起病后8 周复查,但是对于高危患儿(持续发热、冠状动脉异常、心室功能障碍、瓣膜回流和心包渗出者)超声心动图应该于病程的第2周、第6 周及第8 周或更短的时间内定期复查。超声心动图虽然在评价冠状动脉病变中为无创性的首选方法,但是超声心动图对发现冠状动脉内的微血栓及冠状动脉狭窄的敏感性及特异性还不清楚,所以针对患者具体情况可以考虑选用血管造影术、磁共振血管造影术(MRA )及计算机断层扫描(CT)。对于婴儿,除发热外,仅有其他诊断标准5项中1项或2项者,可考虑不典型KD诊断。美国2004年KD诊断标准中规定,小婴儿除发热外,仅有任何1项临床表现者,且无其他原因可解释发热者,应该进行超声心动图检查。由于不典型KD继发冠状动脉损害增加,因而近年来有关其诊断的研究越来越受到关注。例如:有研究报道,肛周脱屑可以作为不典型KD的早期诊断依据之一5 。 3.治疗目前本病尚无特异疗法,急性期治疗的目的是控制全身非特异性血管炎症,防止冠状动脉瘤形成及血栓性阻塞。IVIG降低冠状动脉并发症的作用已经肯定。IVIG主要有两个问题:剂量和用药时机。 IVIG剂量用法: Terai和Shulman6的研究发现冠状动脉瘤发生与IVIG剂量呈负相关。Meta分析资料表明,IVIG 2g/(kgd)单次应用与IVIG400mg/(kgd)连用5天相比,在30 天时前者更能明显降低冠状动脉瘤的发生。目前美国及日本的推荐用法为: 2g/kg单次应用。IVIG 2g/kg单次加ASA80100mg/(kgd)的标准用法,使冠状动脉瘤发生率由15%25%下降到2%4% ,巨大冠状动脉瘤下降到1%。但是,当前我国不少单位仍有采用IVIG1g/(kgd),连用2 天的治疗方法。IVIG治疗时机:比较公认的IVIG使用时机是疾病发热的急性期(一般为10天)给予,若在7天内给予疗效更好。但在病程5天之内给予该治疗并不能更好地预防心血管后遗症,而且需要接受IVIG再治疗的可能性更大。有些KD患儿确诊时发病已超过10 天,但不超过14 天,此时无论患儿是否发热,只要有全身炎症表现,如球结膜充血或化验指标CRP升高、血沉( ESR)增快,仍应采用大剂量IVIG及中剂量ASA 治疗。若患儿已超过14天,且已经不发热,也不存在全身炎症的表现,只需给予小剂量ASA的抗凝治疗。阿司匹林是治疗KD首选药物。日本推荐阿司匹林用法为3050mg/(kgd) ,分3次口服,热退后改为1030mg/(kgd) ,一般持续用药2个月。停药指征为血沉和血小板计数正常,超声冠状动脉无异常发现。如超声发现冠状动脉异常,小剂量阿司匹林需长期服用。美国心脏学会(AHA)推荐用法为开始剂量80100mg/(kgd),分4次口服。至于大剂量阿司匹林使用时间专家意见不同,有专家认为热退后4872小时应该改为小剂量35mg/ (kgd),另有专家认为持续应用14天再改为小剂量,持续小剂量阿司匹林应用68周,直到没有发现冠状动脉病变的证据方可停药,对有冠状动脉异常者则持续用药。我国阿司匹林的一般用法为5080mg/(kgd), 分3次口服, 热退后4872小时改为35mg/ (kgd),目前尚没有以上三种不同剂量的对比研究。皮质类固醇激素的应用一直有争议。早期Kato等的研究7认为单用泼尼松龙口服可促进冠状动脉瘤的发生。但Sun2del8等报道,患者在接受IVIG和阿司匹林治疗的基础上加或不加静脉甲泼尼龙(30mg/kg)对冠状动脉的结局无明显不同。此外还有作者认为在ASA或IV IG基础上,加用泼尼松龙的治疗,可使发热时间缩短、CAA发生降低,但对于IVIG不反应者（指完成初始IVIG治疗36小时后仍持续发热或再次发热）应用皮质类固醇激素的争议越来越少，大部分专家认为宜再次应用IVIG治疗(2g/kg)。皮质类固醇激素亦可应用于IVIG不反应的KD患儿。KD合并冠状动脉瘤的治疗有经皮冠状动脉成型术(PTCA)、经皮冠状动脉旋磨术( PTCRA)、直接冠状动脉旋切术(DCA)、放置支架8。介入治疗适应证为:有心肌缺血症状, 可逆性运动实验性心肌缺血,冠状动脉左前降支至少有75%狭窄。对于有远端冠状动脉阻塞或动脉瘤及有严重心肌梗死而导致心脏功能不全的患儿,可以考虑心脏移植。总结以上, KD在临床诊断及治疗方面的研究已经取得一定的进展,但仍存在一些问题有待解决，尤其是KD的早期诊断，需要寻找特异性强的诊断指标;对于不典型KD患儿的诊断以及KD合并冠状动脉瘤的预测，还需要更深地研究;对于大剂量IVIG治疗不反应者的预测与对策，还缺乏系统的临床探索。参考文献:1.李文益，陈述枚.儿科学新理论和新技术M，第1版.北京：人民卫生出版社，2002：474-4772.桂永浩.川崎病临床研究的现状与展望J.中华儿科杂志，2006，44（12）：881-882.3.张清友、 杜军保、陈永红，等. N末端脑利钠肽在川崎病患儿中的变化及其意义 J . 中华儿科杂志, 2006, 44 ( 12 ) 886 -890.4.Honkanen VE, McCrindle BW, Laxer RM, et al. Clinical relevanceof the risk factors for coronary artery inflammation in Kawasaki dis2ease J . Pediatr Cardiol, 2003, 24 (2) 122 - 126.5.张伟, 李秋, 赵晓东, 等. 942例川崎病的临床分析 J . 中华儿科杂志, 2006, 44 (5) 324 - 328.6.TeraiM, Shulman ST. Prevalence of coronary artery abnormalities inKawasaki disease is highly dependent on gamma globulin dose butindependent of salicylate dose J . J Pediatr, 1997, 131 ( 6 ) 888 - 893.7.Kato H, Koike S, Yokoyama T. Kawasaki disease: effect of treat2ment on coronary artery involvement J . Pediatrics, 1979, 63(2) 175 - 179. 6 Sundel RP, BakerAL, Fulton DR, et al. Corticosteroids in the ini2tial