复方口腔溃疡贴膜剂的制备及质量控制--终.doc

复方口腔溃疡膜剂的制备及质量控制刘祖祥*，朱双雪，王劲，欧李慧，郭路平，陈瑶#（云南省第一人民医院药剂科，云南 昆明 650032）【摘要】 目的: 制备复方口腔溃疡膜剂并建立其质量控制方法。方法: 以亲水性高分子材料聚乙烯醇05-88和羧甲基纤维素钠为主要成膜材料制备复方口腔溃疡膜剂，采用高效液相色谱法测定其中地塞米松磷酸钠和维生素B2的含量。结果:该贴膜剂外观性状良好，具有较好的柔韧性和水溶性。地塞米松磷酸钠质量浓度范围为209-2214gml-1，维生素B2的质量浓度范围为209-4180gml-1。结论: 该膜剂制备工艺简单，质量可控，使用方便，可作为我院治疗口腔溃疡的理想制剂。【关键词】复方口腔溃疡膜剂；质量控制；地塞米松磷酸钠；维生素B2【文献标识码】ACompound prescription oral cavity ulcer pastes the membrane medicinal preparation the preparation and the quality controlLiu Zu-xiang，Zhu Shuang-xue，Wang Jing，Ou Li-hui，Guo Lu-ping，Chen Yao#（First Peoples Hospital of Yunnan Province，Kunmin,Yunnan 650034,China）【Abstract】Objective: To prepare the compound oral ulcers film formers and establish its quality control methods. Methods: Using hydrophilic polymer material Polyvinyl alcohol 05-88 and Sodium carboxymethyl cellulose as the film-forming material.Content of dexamethasone sodium phosphate and vitamin B2 measured by HPLC. Results: The film agent has good appearance、flexibility and water-soluble.The concentration linear range of Dexamethasone sodium phosphate was 209-2214gml-1,which of vitamin B2 was 209-4180gml-1. Conclusion: The preparation process of the film former is a ideal preparation for mouth ulcers in my hospital for its simple process 、controllable quality and convenience of use.【Key words】Compound mouth ulcers film formers；Quality Control；Dexamethasone sodium phosphate；Vitamin B2复发性口腔溃疡，以局限性口腔黏膜溃疡、疼痛、反复发作、缠绵难愈为特征，是口腔黏膜病中最常见的疾病，其患病率高达人群的20%【1】。其病因尚未完全阐明，发病因素复杂，有免疫因素、感染因素、精神因素等。目前多以局部治疗为主。旨在防止继发感染、减轻疼痛、促进愈合。我院口腔预防保健科根据该病的相关机理和治疗方法自拟了治疗口腔溃疡的有关制剂复方地塞米松糊剂，该制剂应用于临床取得较好的疗效，但糊剂存在局部粘附性差而影响疗效的问题。我科制剂室为满足临床需求将复方地塞米松糊剂改为复方口腔溃疡膜剂，并建立了质量控制方法。现报道如下。1 仪器、试剂和试药 1.1仪器 安捷伦1260高效液相色谱仪（安捷伦科技有限公司）；BT125D电子分析天平（赛多科斯科学仪器有限公司）；HH-S26s数显恒温水浴锅（上海实验仪器厂）；HG-9140A型电热鼓风干燥箱（上海一恒科学仪器有限公司），SK5200LHC型超声震荡仪（上海科导超声仪器有限公司）。1.2试剂三乙胺（天津市瑞金特化学品有限公司，分析纯）；甲醇（J.T.Baker MADE IN USA，分析纯）；乙腈（J.T.Baker MADE IN USA，分析纯）；辛烷磺酸钠（天津益仁达化工有限公司，分析纯）；冰醋酸（天津市风船化学试剂科技有限公司，分析纯）。1.3 试药地塞米松磷酸钠（中国药品生物制品检定所）；维生素B2（中国药品生物制品检定所）；羧甲基纤维素钠（安徽山河药用辅料股份有限公司）；聚乙烯醇05-88（成都市科龙化工试剂厂）；轻质液状石蜡（吉林市吉化江城油脂化工有限责任公司）；维生素AD滴剂（国药控股星鲨制药（厦门）有限公司）；甘油（湖南尔康制药股份有限公司）；盐酸丁卡因（北京市燕京药业有限公司）；地塞米松磷酸钠（批号111208）维生素B2（批号：130108）；羟苯乙酯（湖南尔康制药股份有限公司批号：130601）。2方法与结果2.1 处方制备2.1.1处方盐酸丁卡因0.3g 四环素1.25g 维生素B21.25g 地塞米松磷酸钠0.4g 羟苯乙酯0.2g 聚乙烯醇05-88 8g羧甲基纤维素钠1g 甘油适量 制成100g 2.1.2制备1）成膜材料的制备 称取处方量的羧甲基纤维素钠和聚乙烯醇05-88浸于适量的纯化水中，使其自然充分溶胀后，水浴80加热并不时搅拌使其溶胀成溶胶，二者混匀并加入适量甘油，备用。2） 膜剂的制备 称取处方量的盐酸丁卡因、地塞米松磷酸钠、羟苯乙酯、维生素B2溶于适量纯化水中，加入维生素AD搅拌溶解，加入上述成膜材料中，混匀，静置2h后超声除气泡，待气泡除尽后，在事先涂有液体石蜡的玻璃板上涂板，移至恒温干燥箱内，放平，55条件下烘干，起膜，在紫外线灯下照射30min，正反面各15min,分割为所需大小的膜片，密封于塑料袋中，于28保存。2.2 质量控制2.2.1 性状：本品为半透明类淡黄色薄膜。2.2.2鉴别21）取本品20片，加1mol/L硫酸液2ml，缓缓加热至发生白烟，滴加硝酸0.5ml,继续加热至氧化氮蒸气除尽，放冷，滴加水2ml，再缓缓加热至发生白烟，溶液显微黄色，放冷，滴加水10ml，用氨试液中和至溶液遇石蕊试纸显中性反应，加少许活性炭脱色，滤过，滤液显钠盐与磷酸盐的鉴别反应。2）取本品约1mg，加水100ml溶解后，溶液在透射光下显淡黄绿色并有强烈的黄绿色荧光；分成二份：一份中加无机酸或碱溶液，荧光即消失；另一份中加连二亚硫酸钠结晶少许，摇匀后黄色即消褪，荧光亦消失。3) 取含量测定项下的溶液，照紫外-可见分光光度法（附录 A）测定，在267nm、375nm、与444nm的波长处有最大吸光度的比值应为0.360.39。2.2.3 地塞米松磷酸钠和维生素B2含量测定按照中华人民共和国药典（2010版二部）地塞米松磷酸钠和维生素B2含量测定方法进行测定。色谱条件：地塞米松磷酸钠 色谱柱：Agilent Z0RBAC18;检测波长：242nm;流速：1.0ml/min;柱温：30；以三乙胺溶液（取三乙胺7.5ml,加水至1000ml，用磷酸调节pH3.00.05）:甲醇：乙腈（50:18:32）为流动相。维生素B2 色谱柱：Agilent Z0RBAC18; 检测波长：444nm; 流速：0.8mlmin-1;以0.01molL-1辛烷磺酸钠的0.5%冰醋酸溶液：乙腈：甲醇（85:10:5）为流动相，对照品溶液的制备： 精密称取地塞米松磷酸钠对照品2.50mg及维生素B2对照品6.25mg，分别置于25ml容量瓶中，用10%的乙醇溶解并稀释至刻度，制成地塞米松磷酸钠（0.110mgml-1）,维生素B2(0.25mgml-1)的对照品溶液，备用。供试品溶液的制备： 取本品0.50g,精密称定，置50ml容量瓶中，用10%的乙醇溶解并稀释至刻度，制成地塞米松磷酸钠（0.10mgml-1）、维生素B2(0.25mgml-1)的供试品溶液，备用。检测波长选择：根据中国药典2010版二部，地塞米松磷酸钠的检测波长为242nm【3】。精密称取干燥至恒重的维生素B21mg，加100ml水溶解后，以纯水溶液为空白，照紫外-可见分光光度法（附录 A）测定【4】，在267nm、375nm与444nm的波长处有最大吸收，空白溶液无吸收。 A B、地塞米松磷酸钠A、对照品溶液 B、供试品溶液 C D 、维生素B2 C、对照品溶液 D、供试品溶液 图1 高效液相色谱 A B A为空白一 B为空白二 图2 空白溶液色谱图分别取自制样品，依法制备供试品溶液并测定含量。结果见表1。表1地塞米松磷酸钠和维生素B2含量测定结果批 号地塞米松磷酸钠维生素B2限量14032899.33%97.45%10%140404101.93%99.06%10%140410100.42%100.47%10%实验结果显示：批号为140328、140404、140410的样品中地塞米松磷酸钠和维生素B2的标示百分含量均在90.0%-110.0%之间，表明3批样品中地塞米松磷酸钠和维生素B2含量均合格。3讨论3.1需注意的情况3.1.1羧甲基纤维素钠和聚乙烯醇05-88为合成高分子成膜材料，具有塑性强的特点。成膜材料聚乙烯醇05-88有碎片状和粉末状，在制剂工艺实验过程中发现：其中碎片状极难溶胀，需浸泡24h以上后水浴加热溶解在过滤方可使用，且成膜效果不好。粉末状只需浸泡8h就可以使用，无需过滤且成膜性良好，为其它实验者提供了实验依据。另一个值得注意的问题是只有当羧甲基纤维素钠和聚乙烯醇05-88的比例为1：8时，制成的膜剂才能符合相关质量要求【5】。有关文献提供的空白膜制作工艺方法无法重现【6，7】。3.1.2在稳定性试验中，发现样品放置一定时间后会出现颜色变化和变硬现象。经过实验研究发现，无羧甲基纤维素钠的成品保存期较长且无颜色变化，但韧性较差。加入羧甲基纤维素钠后，其所含微量重金属离子【8】与处方中四环素组分发生反应而显色，加入金属离子络合剂后，制剂无颜色变化和变硬现象，稳定性良好。3.1.3该制剂含四环素，孕妇、授乳妇女及8岁以下儿童禁用【9】。3.1.4由于本品含维生素B2，遇光易分解，建议本品避光贮存；本品在2-8的条件下贮存，稳定性更好。3.2维生素B2流动相的选择3.2.1维生素B2中的酰胺结构，易使色谱峰拖尾，流动相中加入辛烷磺酸钠，需调至酸性，使维生素B2与辛烷磺酸钠形成离子对，在改善峰形的同时延长保留时间。辛烷磺酸钠与其他离子对试剂相比，均有适中的分子量与甲醇、乙腈相溶性好，不易析出，故选择其作为维生素B2含量测定流动相的离子对试剂。3.3处方的优势3.3.1该药膜由抗生素、糖皮质激素、局部麻醉药、维生素、黏膜保护剂等组成，该膜剂具有消炎、止痛、抗过敏、防御、促进愈合等作用。由于黏膜保护剂可以促进溃疡面的早期愈合，减轻疼痛，缩短疗程，并可提高黏膜屏障对攻击因子的防御能力，还帮助、恢复和再生黏膜上皮的能力。其它文献多有报道黏膜保护剂单独使用已取得较好疗效【10】，而该药膜综合上述诸药之优点，并结合临床使用效果，该膜剂开发具有临床实际意义。参考文献1李秉琦.口腔粘膜病学M.北京.人民卫生出版社，2000,47. 2 国家药典委员会编.中华人民共和国药典.二部 S.北京：中国医药科技出版社，2010，250,897.3 国家药典委员会编.中华人民共和国药典.二部 S.北京：中国医药科技出版社，2010， 251. 4 国家药典委员会编.中华人民共和国药典.二部 S.北京：中国医药科技出版社，2010，23-24. 5 国家药典委员会编.中华人民共和国药典.二部 S.北京：中国医药科技出版社，2010， 14.6周勇.口腔溃疡的处方设计与疗效研究J.医学理论与实践，2001.14(8):736-737.7 陈伟，张彦，元英进，王永清.复方低分子壳聚糖口腔膜剂的制备研