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伟素产品知识 张晓宏2009 伟素 名称与性状 药品名称 商品名 伟素 VESSELDUEF 通用名 舒洛地特Sulodexide化学名称 葡糖醛酸基葡糖胺聚糖硫酸盐 性状 胶囊 砖红色软胶囊 内含白色至灰色微细颗粒的混悬物注射剂 浅黄色或黄色澄明液体 伟素不仅仅是两种组成成份的简单组合 其出色的药效学表现主要是二者协同作用的结果 分子量 9000d 伟素 组成成份 80 20 糖胺聚糖 Glycosaminoglycans GAG GAG是由各种硫酸二糖直链组成的天然多糖衍生物GAG与核心蛋白通过共价键连接形成复合大分子物质蛋白聚糖GAG广泛分布于人体及动物体内的各器官GAG是血管壁的主要组成成份GAG在体内的作用是多方面的 对于维持血管正常的生理功能至关重要 MembersoftheGAGfamily Endogenous 肝素皮肤素乙酰肝素软骨素角质素 Exogenous 肝素低分子量肝素核心蛋白多糖舒洛地特 糖胺聚糖的生理功能 组成蛋白多糖 构成细胞外基质 软骨功能 关节液胚胎生长发育组织修复 增生血管粥样硬化对凝血的调节作用肾过滤 更安全的抗凝作用前纤维蛋白溶解作用抑制血小板的粘附和聚集降血脂作用血液流变学作用抗增生作用维持血管壁的选择通透性 伟素 血管壁糖胺聚糖 抗血栓 抗动脉粥样硬化 降低蛋白尿 具体作用机制 药理活性 双重抗血栓形成作用 舒洛地特 抑制循环中的凝血酶 抑制与纤维蛋白结合的凝血酶 伟素 抑制血小板的粘附和聚集 内皮细胞表面的负电荷使血小板不易粘附在血管壁上 伟素抑制TGF b过度表达 减少肾小球硬化 伟素通过抑制蛋白激酶C的激活 从而抑制TGF b的过度表达 伟素 伟素 抗增生的作用 S D 大鼠颈动脉内皮细胞 注射 21天A 伟素 B 生理盐水 Park1997J KoreanMedSci A B 伟素 维持血管壁的选择性通透作用 伟素能够维持血管壁的选择性通透作用 防止不同高分子 如白蛋白 纤维蛋白原 脂蛋白 的常见的经血管渗漏 大分子渗漏是动脉粥样硬化的早期症状 表现在肾脏病变就是蛋白尿 GAG是血管的基本组成成分保存血管壁上的正常负电荷 抑制细胞增殖及随后发生的血管壁基底膜和细胞外基质功能丧失 作用机制 细胞表面的蛋白多糖结构模式图蛋白多糖带负电荷 可以阻止血管内不同高分子 也带负电荷 渗漏 伟素 药代动力学的主要特点 口服给药 生物利用度 40 60 吸收迅速 2小时达到峰值浓度 分布容积大 且90 可快速被血管内皮选择性摄取 56 的伟素主要通过肾脏排泄 在72小时内基本完成 降解途径 去硫酸化 主要发生在静注3 4小时 口服2 3小时以后 MilaniBrJClinRes1992BusuttietalEurJClinRes1991 BrecciaA etal EurJClinRes1992 2种组成成份 药代学表现如同1种复合物 伟素 独特的剂量单位 LSU或LRU 脂酶单位或释放脂蛋白脂酶单位 在一定实验条件下给SD大鼠注射本品 心脏取血并离心 然后在血浆中加入脂性底物 室温下反应15分钟后 导致血浆 脂性底物系统吸收度 D O 值下降50 的本品的效价为1脂酶单位 LSU LipasemicUnit 10LSU 1mg 伟素 用法用量 用法用量 说明书 胶囊 每次1粒 每天2次 避开三餐时间 如早上10点和晚上10点 注射剂 每天肌肉或静脉注射1支 600LSU 2ml 研究文献中推荐的常规治疗方案 伟素 专利 目前在美国和欧洲多个国家拥有多项专利 活性成份舒洛地特的研发专利 高纯度舒洛地特提取工艺专利 糖尿病肾病治疗专利 糖尿病视网膜病变治疗专利 慢性肾功能衰竭治疗专利 腹膜透析中应用的专利 产品定位 伟素 是具有内皮保护功能的抗血栓药 治疗领域 伟素 耐受性良好 副作用少 多于4500名病人参与治疗多于3780名病人同时使用注射剂和胶囊多于600名病人使用注射剂多于250名病人使用胶囊仅1 病人反映有副作用 少于50人 且全部是轻微程度 2例注射部位肿胀还有几例有疼痛和灼烧感25例 0 5 胃肠道副反应 一般为恶心和或呕吐和或上腹部痛 7例 0 15 皮肤反应 在临床试验中的副作用报告 在临床应用中的副作用报告 在大约5 000 000使用舒洛地特治疗的患者中 不到20例报告有上述相同类型的轻微副反应发生 伟素 血管壁糖胺聚糖 治疗有血栓形成危险的血管疾病 修复和维持血管壁的生物完整性 治疗中风 TIA 脑动脉病变 周围动脉病变 下肢静脉病变 血管性视网膜病变 糖尿病性血管病变 糖尿病性肾脏病变 新发生的心肌梗塞 舒洛地特降低1型和2型糖尿病患者微量或大量白蛋白尿的随机 双盲 多中心 安慰剂对照试验 JAmSocNephrol2002 13 1615 1625 Di N A S 研究简介 随机 双盲 多中心 安慰剂对照 剂量寻找试验来自13个中心 总计223名1型和2型糖尿病患者 伴有微量白蛋白尿或大量白蛋白尿随机分为4组 伟素500LSU组 每天2粒 1000LSU组 每天4粒 2000LSU组 每天8粒 和安慰剂组 疗程4个月 并进行随后4个月的随访 JAmSocNephrol2002 13 1615 1625 2粒 天 口服 跟踪观察 4月 4月 舒洛地特组 安慰剂组 跟踪观察 4月 4月 8粒 天 口服 跟踪观察 4月 4月 治疗方案 粒 天 口服 舒洛地特可明显减少尿蛋白的排泄 白蛋白排泄率 AER JAmSocNephrol2002 13 1615 1625 白蛋白排泄率 AER 显著降低 1个月 2个月 3个月 4个月 Sulodexide2粒 13 15 11 30 Sulodexide4粒 25 26 27 49 Sulodexide8粒 47 57 59 74 JAmSocNephrol2002 13 1615 1625 62 74 Sulodexide8粒 29 49 Sulodexide4粒 2 30 Sulodexide2粒 8个月 4个月 舒洛地特降低AER的效果是长期的 JAmSocNephrol2002 13 1615 1625 对1型和2型糖尿病的治疗效果是一致的 不同亚组 DM1 DM2 AER的降低比例 对照组vs治疗组 p 0 05 JAmSocNephrol2002 13 1615 1625 对微量和大量蛋白尿的疗效一致 微量蛋白尿组 大量蛋白尿组 4个月 8个月 4个月 8个月 Sulodexide2粒 30 0 35 20 Sulodexide4粒 50 25 49 42 Sulodexide8粒 74 65 74 62 p 0 05 p 0 01vs placebo JAmSocNephrol2002 13 1615 1625 舒洛地特可以与ACEI类药物合用 JAmSocNephrol2002 13 1615 1625 眼血管疾病 网膜静脉阻塞糖尿病眼病 微循环受损 伟素 作用于糖尿病微循环 肾眼 基膜 增厚GAG减少胶原蛋白增加电荷变化选择性蛋白尿微量 大量蛋白尿 增厚GAG减少胶原蛋白IV增加电荷变化血浆渗出 硬渗出物水肿 视网膜血管 GAG治疗糖尿病眼病的机制 糖尿病眼病是视网膜微循环受损的主要结果糖尿病肾病和糖尿病眼病都可以认为是代谢途径的异常表达而影响到靶器官的结果 如内皮和基膜 GAG治疗可以从多方面维持内皮和基膜的正常功能GAG被证明可以有效治疗糖尿病肾病 适度抗凝 减少血管渗漏 维持视网膜毛细血管的正常通透性 血小板黏附聚集 纤维蛋白原血症 伟素活性 伟素对糖尿病眼病的作用 FlaviaRubbi DipartimentodiDisciplineChirurgiche RianimatorieedeiTrapiantiClinicaOculisticaIIUniversit degliStudidiBologna 伟素治疗糖尿病视网膜病变的疗效 30名I II型糖尿病人600LSU 1支 肌注3星期 1000LSU口服13星期 2粒500LSUBid 分别在治疗前 T0 8周 T1 16周 T2 评估结果显示 伟素显著降低病人出血 IRMA 渗出物 提高视力 t0 t2 黄斑部位渗出物变化 t0 t2 荧光素泄漏 t0 t2 眼球后极部位出血 伟素的治疗显示 它显著地降低了早期糖尿病眼病病人的硬渗出物 IRMA和出血 并且对动脉压和代谢无影响 伟素显示可以恢复I型和II型糖尿病人的视网膜内皮基膜的代谢和功能 2020 1 28 43 可编辑 外周动脉阻塞性疾病 PAOD PAOD的分期 I期无症状II期间歇性跛行III期安静痛IV期营养不良性溃疡Leriche Fontaine分类 伟素治疗PAOD的药物作用机理 适度抗凝作用前纤维蛋白溶解作用血液流变学作用内皮保护作用抗血小板聚集作用 Peripheralarterialdiseases 外周动脉阻塞性疾病PAOD1218名病人使用舒洛地特38个研究 伟素治疗外周阻塞性疾病的部分临床研究结果的Meta分析 GaddiA etal JIntMedRes1996 GaddiA etal IntMedRes 1996 p 0 006对比t 0 p 0 009S对比P 0 20 90 时间 天 无痛行走距离PFWD 米 375 350 325 300 275 250 225 200 175 150 伟素安慰剂 伟素组和安慰剂组患者无痛行走距离的平均值 治疗前后纤维蛋白原的平均值 mg dl 及其95 Cl GaddiA etal IntMedRes 1996 时间 天 95 IC 平均值 纤维蛋白原mg dl a p 0 001 组内 对比t o b p 0 01 组间 400 375 350 325 300 275 250 0 安慰剂 伟素 70 a b SUAVIS SUAVIS研究的动脉研究部分 SULODEXIDEARTERIALVENOUSITALIANSTUDY 伟素治疗间歇性跛行随机 双盲 多中心 安慰剂对照研究S Coccheri及意大利协作组 伟素相匹配安慰剂 肌注600LSU 天 20天随后口服1000LSU 天6个月 双盲条件下 药物治疗方案 主要中止点 治疗结束时无痛行走距离是基线的2倍 次要中止点 最大行走距离增加到2倍无痛和最大行走距离的持续时间也延长到2倍 无痛行走 PFWD 和最大行走距离 MWD 增长到2倍的病人比例 95 CI ITT人群 pp人群 23 8 9 1 29 0 6 5 10 2 26 2 25 9 6 3 p 0 001 100 150 200 250 300 350 400 0 1 2 3 4 5 6 7 治疗时间 月 伟素 安慰剂 无痛行走距离PFWD 伟素组PFWD平均增加了83 2 8 6米 比基线增加 64 7 安慰剂组平均增加了36 7 6 2米 比基线增加 29 9 距离 米 最大行走距离MWD 伟素组MWD平均增加了142 3 15 8米 比基线增加 76 0 安慰剂组平均增加了54 5 8 4米 比基线增加 27 9 p 0 001 距离 米 治疗时间 月 血浆纤维蛋白原 伟素组治疗结束后纤维蛋白原平均降低了31 9 8 8mg dl安慰剂组平均上升了30 2 10 0mg dl p 0 001 研究总结 随机 双盲 多中心 安慰剂对照试验286名PAOD病人 伟素组143名 安慰剂组143名600LSU 1支 肌注20天 1000LSU口服6个月 2粒500LSUBid 达到无痛行走治疗率 伟素组23 8 安慰剂组9 1 P 0 001无痛行走距离 伟素组增加了83 2 8 6米 安慰剂组增加了36 7 6 2米 P 0 001总行走距离 伟素组增加了142 3 15 8米 安慰剂组增加了54 5 8 4米 P 0 001伟素组血浆纤维蛋白原降低 安慰剂组血浆纤维蛋白原上升 其它结果 1 大约25 的入选病人为II型糖尿病人 病人无论是否伴有II型糖尿病 伟素组的PFWD和MWD的增长平均值 无论是在ITT人群还是在pp人群 其分析结果都是一致的 糖尿病人 伟素组发生4例严重CV事件 而安慰剂组发生了11例伟素组发生1CV死亡 而安慰剂组发生了4例 其它结果 2 心血管事件发生率低于对照组 AMI死亡 AMI未死亡 中风死亡 中风未死亡 其它CV事件 伟素组对照组 结论 伟素对比安慰剂 极大地改善了外周动脉疾病病人的行走能力 并且显著降低了纤维蛋白原 下肢静脉疾病 慢性静脉功能不全静脉炎后综合征静脉曲张血栓性静脉炎曲张性静脉炎DVT深静脉血栓 静脉的阻塞和高压导致内皮损害 带来以下结果 纤维蛋白原的滤过增加 形成外周毛细血管纤维套囊白细胞血小板激活 释放蛋白酶 形成毛细血管内微小血栓 JADormandy Angiology1997 鉴于以上机制 伟素可以用于治疗此疾病 腿部静脉溃疡发病机制 双盲多中心 安慰剂对照研究CoccheriS ScondottoG AgnelliG AloisiD PalazziniE ZamboniV ThrombosisHaemostasis 2002 87 947 952 舒洛地特用于治疗腿部静脉溃疡 评价伟素及局部护理对比安慰剂用于治疗由CVI引起的腿部溃疡的疗效 研究目的 方案设计 多中心 随机 双盲 双模拟 70天 在压力治疗前 235名病人 31个中心 2个月治疗后溃疡完全愈合 主要终止点 治疗3个月后溃疡完全愈合溃疡面积减小随时间的变化纤维蛋白原水平 次要终止点 32 7 52 5 p 0 004 p 0 018 安慰剂 伟素 3个月时 2个月时 溃疡愈合的比例 溃疡面积减小随时间的变化 CM2 治疗后变化比例 血纤维蛋白原 治愈的相对机会为 2个月后为1 37 3个月后为1 44 加速溃疡愈合2个月时 35 0 对比20 9 3个月时 52 5 对比32 7 每减少一例事件所需治疗病人数 NNT 2个月后为7人 3个月后为5人 溃疡面积显著减小 舒洛地特治疗腿部静脉溃疡的疗效 结论 2个月及3个月治疗后 评价溃疡完全愈合病人比例 伟素组显著高于安慰剂 P 0 018仅在伟素组显示溃疡面积改变 P 0 004伟素组显著降低纤维蛋白原 P 0 006 伟素治疗血管性痴呆 伟素组1000LSU 天己酮可可碱组400mgX4 天疗程180天 ParnettiL etal ThrombosisResearch1997 生物学参数及临床参数的疗效 生物学高纤维蛋白原 350mg dl 参数因子VII抗原 临床GBS运动恢复 参数智力恢复 情感恢复 统计学显著降低2个月治疗后4个月治疗后 伟素 己酮可可碱 急性感染性多发性神经炎 吉兰 巴雷综合征 GBS 伟素和己酮可可