慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展ppt课件.ppt

慢性丙型肝炎抗病毒治疗的现状与进展 唐红教授 1 主要内容 慢性丙肝抗病毒治疗的现状慢性丙肝抗病毒治疗的进展与展望 2 慢性丙肝是可以临床治愈的疾病 主要目标 治愈 无病毒1无症状阻止疾病进展 坏死 纤维化 次要目标 延缓 预防减少肝脏纤维化的进展1减少延缓肝硬化的发生2防止失代偿的发生防止肝细胞癌的发生2 1 WormanHJ HepatitisC currenttreatment 2 PetersMGetal MedscapeHIV AIDSeJournal 2002 8 1 3 NishiguchiSetal Lancet 1995 346 1051 1055 3 治疗对象 只要确证为血清HCVRNA阳性的丙型肝炎患者就需要抗病毒治疗 最近研究显示 对于ALT正常或轻度升高患者 只要HCVRNA阳性也应治疗 需用PEG IFN 中国丙肝防治指南 4 目前临床治疗丙肝的药物 干扰素普通干扰素 IFN 聚乙二醇化干扰素聚乙二醇化干扰素 2b 12KD 聚乙二醇化干扰素 2a 40KD 利巴韦林 5 联合治疗优于单药治疗PEG IFN 优于普通IFN 利巴韦林禁忌者 单用PEG IFN 或IFN 治疗 药物选择 PEG IFN 与利巴韦林联合治疗是目前最有效的方案 中国丙肝防治指南 6 各种治疗应答的定义 RVR 快速病毒学应答 4周 EVR 早期病毒学应答 12周 治疗结束时病毒学应答 EOT 在治疗结束时检测不出HCVRNA持续性病毒学应答 SVR 在治疗结束随访24周结束时仍旧检测不出HCVRNA反跳在治疗期间检测不出HCVRNA 但是后来又检测出HCVRNA复发在治疗结束时HCVRNA阴性 但是在随访期HCVRNA阳性生化应答血清ALT恢复正常组织学应答随访期结束时组织学活性指数 HAI 评分 Knodell评分系统2 改善 2分 1 PerryCM JarvisB Drugs 2001 61 2263 2288 2 HeathcoteEJetal NEnglJMed 2000 343 1673 1680 7 IFN24周8 12 PEGIFN48周39 42 IFN48周15 22 IFN RBV48周41 44 PEGIFN RBV888原则72 PEGIFN RBV61 66 PEG干扰素联合利巴韦林是目前的标准治疗方案 丙肝临床研究进展 8 基因1型患者需要治疗48周 29 41 0 20 40 60 SVR 80 42 52 100 24 LD 24 SD 48 LD 48 SD n 101118250271 HadziyannisS etal AnnInternMed2004 140 346 LD 利巴韦林800mg 天 SD 利巴韦林1000 1200mg 天 派罗欣180 g 利巴韦林1000 1200mg 天治疗48周是最优化的方案 9 基因2 3型患者需要治疗24周 84 79 81 80 n 9614499153 HadziyannisS etal AnnInternMed2004 140 346 24 LD 24 SD 48 LD 48 SD 0 20 40 60 SVR 80 100 LD 利巴韦林800mg 天 SD 利巴韦林1000 1200mg 天 基因2 3型患者只要24周疗程 800mg 天利巴韦林剂量就足够达到理想的疗效 10 86 n 390 75 n 184 SVR 完全剂量 n 245 65 n 253 所有患者 14 n 63 3 n 3 独特的治疗12周时疗效预测 所有患者 n 453 阴性预测值 97 PCR检测HCVRNA阴性或下降大等于2log 早期病毒学应答 EVR Friedetal NEJM 2002 347 975 982 Yes No 11 治疗12周时的预测结论 12周时的早期病毒学应答科研预测SVR如果取得12周的早期病毒学应答 并保持全量治疗 预期的SVR 75 基因1型病人如果未取得早期病毒学应答 可考虑中断治疗或新的方案 12 聚乙二醇干扰素 利巴韦林800mg 天治疗24周 HCV基因2 3型 治疗48周或RGT 停药或对治疗重新评估 HCVRNA转阴或下降 2log 下降 2log 第12周定量HCVRNA检测 聚乙二醇干扰素 利巴韦林1000 1200mg 天 HCV基因1型定量HCVRNA检测 各国指南推荐标准疗程方案 HCV基因型 13 利巴韦林 不可缺少的关键用药 14 派罗欣 联合治疗方案 利巴韦林有效预防复发 提高SVR率 56 29 FriedM etal NEJM2002 347 975 n 224453224453132313 SVR 复发 派罗欣 180 g 周 利巴韦林1000 1200mg 天 派罗欣 180 g 周 51 19 所有患者治疗48周 69 59 EOT EOT 疗程结束时HCVRNA为阴性 15 利巴韦林累积暴露剂量和SVR率 完成治疗的基因1型患者 97 80 97 60 80 0 60 总体n 427 EOT率 SVR率 复发率 ReddyKRetalClinGastroenterolHepatol2007 利巴韦林累积暴露剂量 P 0 0006 16 慢性丙型肝炎抗病毒治疗 利巴韦林临床用药关键 起始足量 争取保量 全程使用 小幅度减量 17 主要内容 慢性丙肝抗病毒治疗的现状慢性丙肝抗病毒治疗的进展与展望 18 RGT个体化治疗策略 RGT ResponseGuideTherapy应答指导的治疗 对已经开始干扰素抗病毒治疗的患者进行评价和管理 19 患者的个体差异需要个体化的治疗方案 FerenciP SeminLiverDis 2004 24 25 31 NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement Gastroenterology 2002 123 2082 2099 病毒因素 基因型病毒载量 治疗因素 药物类型患者依从性不良反应处理 宿主因素 应答情况应答快慢应答程度身体状况肥胖肝硬化合并症其他 20 治疗应答的定义 RVR 快速病毒学应答 EVR 早期病毒学应答 21 治疗过程中病毒学应答情况证实了个体差异存在 时间 周 病毒载量 4 8 12 RVR RVR 快速病毒学应答cEVR 完全早期病毒学应答pEVR 部分早期病毒学应答 HCVRNA阴性 50IU mL CEVR HCVRNA下降值 IU mL 2log10 PEVR 无应答 24 22 Shiffmanetal AASLD2008 4 0 24 0 26 0 5 0 56 0 62 0 68 0 88 0 0 20 40 60 80 100 RVR患者 cEVR患者 缓慢病毒应答患者 无EVR应答患者 复发 SVR HCV RNA转阴越慢 SVR率越低 复发率越高 个体差异直接影响治疗效果 23 RGT个体化治疗策略的意义是 SVR是我们追求的治疗目标 早期应答模式可以预测SVR 固定疗程是导致复发的原因之一 根据不同应答模式采用不同的疗程 不同的剂量以达到更高SVR率 24 HCVRNA 病毒基因型 治疗应答的病毒预测因素 基线 治疗节点 快速病毒学应答RVR完全早期病毒学应答cEVR 部分早期病毒学应答pEVR其它 第2周第4周第24周 25 RGT个体化策略 基因1型 26 基因1型 12周HCVRNA转阴的意义 MarcellinPetal Hepatology 2007 46 820A Abstract1308 90 569 16 240 569 42 RVR4周时HCVRNA cEVR无RVR 12周时HCVRNA为 SVR率 0 10 20 30 40 50 60 70 RVR 80 68 cEVR 87 90 100 27 基因1型 12周HCVRNA转阴的意义 12周内HCVRNA转阴 RVR和cEVR 是获得SVR可靠的预测因子 MarcellinPetal Hepatology 2007 46 820A Abstract1308 90 569 16 240 569 42 RVR4周时HCVRNA cEVR无RVR 12周时HCVRNA为 SVR率 0 10 20 30 40 50 60 70 RVR 80 68 cEVR 87 90 100 28 1 选择合适药物2 保证用药剂量3 维持足够疗程 怎样使更多的患者获得RVR CEVR RGT个体化策略管理 基因1型 29 RGT个体化策略管理 基因1型pEVR 延迟应答患者 12周HCVRNA未转阴的pEVR 延迟应答患者 SVR率将明显下降 128 569 22 pEVR无RVR 12周时HCVRNA下降 2 0log 但仍为 SVR率 0 10 20 30 40 50 60 70 RVR 80 68 27 pEVR cEVR 87 90 100 90 569 16 240 569 42 RVR4周时HCVRNA cEVR无RVR 12周时HCVRNA为 MarcellinPetal Hepatology 2007 46 820A Abstract1308 SVR率 30 如何提高基因1型pEVR患者的SVR率 复发率升高导致SVR率降低应对策略 延长疗程 31 将基因1型pEVR患者的疗程延长至72周 12 48 72 4 0 Ferencietal 基因1 4型利巴韦林1000 1200mg 48周 72周 48周 72周 48周 72周 RVR RVR 无应答 周 Bergetal 仅有基因1型利巴韦林800mg TeraVic 4所有基因型利巴韦林800mg 随机分组 1 BergT etal Gastroenterology2006 130 10862 S nchez TapiasJ etal Gastroenterology2006 131 4513 FerenciP etal 57thAASLD2006 Abstract390 32 31 25 pEVR 未达到EVR 在治疗12周时 HCVRNA下降 2log10 但HCVRNA水平 50IU mL 25 16 46 46 SVR 16 44 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 TeraVic 4利巴韦林800mg 天 33 46 Bergetal利巴韦林800mg 天 52 69 Ferencietal利巴韦林1000 1200mg 天 48周 72周 1 BergT etal Gastroenterology2006 130 1086 2 S nchez TapiasJ etal Gastroenterology2006 131 451 3 FerenciP etal 57thAASLD2006 Abstract390 结果 基因1型pEVR患者延长疗程提高SVR率 33 包括少量基因4型患者 10 48周 32 18 Ferencietal RBV1000 1200mg 天 复发率 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 72周 n 170154101998562 29 21 Bergetal RBV800mg 天 48 26 TeraVic 4RBV800mg 天 基因1型pEVR患者延长疗程能明显降低复发率 1 BergT etal Gastroenterology2006 130 1086 2 S nchez TapiasJ etal Gastroenterology2006 131 451 3 FerenciP etal 57thAASLD2006 Abstract390 34 RGT个体化策略管理 基因1型无应答患者 1 MacellinP etal EASL April11 15 2007 Spain Poster613 2 Rochedataonfile 90 569 16 240 569 42 128 569 22 111 569 20 RVR4周时HCVRNA 12周时HCVRNA下降 2 0log pEVR无RVR 12周时HCVRNA下降 2 0log 但仍为 cEVR无RVR 12周时HCVRNA为 SVR率 5 0 10 20 30 40 50 60 70 12周下降 2 0log RVR 80 68 27 pEVR cEVR 87 90 100 无应答患者常规治疗方案很难获得SVR 需要接受强化治疗 35 RGT个体化策略 基因2 3型 36 基因2 3型 未获得RVR与SVR的关系 215 625 34 4周时HCVRNA RVR LVL4周时HCVRNA 且为低病毒载量 800000IU mL RVR HVL4周时HCVRNA 且为高病毒载量 800000IU mL SVR率 49 0 10 20 30 40 50 60 70 4周时HCVRNA 80 94 88 RVR HVL RVR LVL 90 100 4周时HCVRNA SVR率有明显的下降 105 215 141 150 229 260 260 625 42 150 625 24 ShiffmanM etal 57thAASLD2006 Abstract340 37 RGT策略 对未获RVR基因2 3型患者延长疗程可提高SVR 降低复发 65 76 24 4 ITT 派罗欣 利巴韦林1000 1200mg 天 SVR 复发 24周 48周 RVR 治疗第4周时 HCVRNA 50IU mL WillemsB etal 42ndEASL2007 Abstract8 0 20 40 60 80 100 患者 n 34 37 29 27 38 RGT个体化策略路线图 延长疗程至72周 RVR cEVRHCVRNA HCV基因型检测 HCV 基因1型 HCV 基因2 3型 聚乙二醇干扰素 利巴韦林800mg 天治疗 聚乙二醇干扰素 利巴韦林800 1000 1200mg 天治疗 非EVR下降 2log pEVR下降 2log HCVRNA 治疗48周 基线时 RVR检测 4周 EVR检测 12周 使用强化方案或新的化合物 RVRHCVRNA 非RVRHCVRNA 治疗24周 延长疗程至48周 RVR检测 4周 39 目前的RGT治疗原则 G1 4 G2 3 48周疗程 24周疗程 48周疗程 48周疗程 72周疗程 48疗程 中止常规治疗 中止常规治疗 RVR cEVR pEVR 非EVR 40 治疗应答的宿主预测因素 年龄性别肝病严重程度 种族胰岛素抵抗 体重肝脂肪变性 免疫状态依从性 近年 药物基因组研究 宿主遗传多态性 41 药物基因组研究 组学技术 应答者 不良反应 无应答者 有依据的为患者选择不同的治疗方案 42 基因组检测已得到应用 病毒 Tru Gene HIV1 CervistaHPV16 18 乳腺癌预后 Mammoprint Oncotype Dx 格列卫 BCR Abl 赫赛汀 HER 2 neu 免疫抑制治疗 Allomap 华法林 CYP299 VCORC1 伊替立康 UGT1A1 药物代谢 AmplichipCYP2D6 2C19 FDA批准 43 对比疗效的大规模丙肝临床试验已完成并发表数据 44 IL 28B C等位基因与SVR有关 GeD etal Nature 2009 461 399 401 45 IL 28B 多个独立报道和数据确认 SuppiahV etal NatGenetics 2009 41 1100 1104 ThomasDL etal Nature 2009 461 798 802 TanakaY etal NatGenetics 2009 41 1105 1109 46 SNPrs12979860C T等位基因的全球流行情况或可解释SVR的地区差异性 ThomasDL etal Nature 2009 461 798 802 47 IL 28B预测应答 与其它基线因素相比 OR 95 可信区间 P值 CC基因型vs 非CC基因型 5 2 4 1 6 7 0 001 病毒载量600 000IU mL 3 1 2 3