当代高分子--徐子豪.docx

硕 士 研 究 生 课 程 作 业课程名称：功能高分子材料 学 院： 材料科学与工程学院 专业（方向）： 高分子化学与物理 学 号： 102014112 学 生： 窦涌 授 课 老 师： 刘红霞 完 成 时 间： 2014年12月10日 药用高分子材料亲水性修饰的研究进展摘要：高分子材料在药物制剂和制药工艺上具有广泛的应用价值，新型制剂的研发与药用高分子材料的性能密切相关，特别是高分子胶束等两亲性高分子材料的使用尤为广泛，也是高分子材料当今研究的热点。本文着重对常见药用高分子材料亲水性修饰的亲水片段进行了概括总结。根据亲水片段的大小，分为小分子修饰、水溶性聚合物修饰以及水溶性高分子修饰三个部分。对药用高分子材料亲水修饰的修饰剂和修饰产物的性质特点修饰方法以及其中的优势和不足尽可能的进行了综述，并对此进行了讨论和展望以期能够给同学们提供参考并共讨论。关键词：药用高分子材料，水溶性聚合物，亲水性修饰，胶束 新型药物传输系统如智能释药基因给药靶向给药的建立与高分子材料的性能密不可分。在实验室阶段相当有效的活性药物有半数以上因难溶于水而难以走上临床使用，但在水溶性高分子的作用下这些难溶性药物可在水中高度分散而被利用，如分散片【】纳米胶束载药体【】。在新型药物传输系统中最具价值的是具有两亲性的高分子材料，然而多数药用高分子材料难以满足两亲性要求。如聚乳酸完全憎水，亲水性很小。而聚乙二醇则完全亲水，憎水性很小。因此对憎水性材料的亲水性修饰或亲水性材料的憎水性修饰就显得十分必要。常见有对两亲性高分子憎水部分进行综述报道【，】罕见有对亲水片段的概括描述。纵观对疏水性高分子进行亲水改性的文献报道通常分为两种形式，一种是用小分子对疏水性高分子进行修饰得到不同亲水强度的高分子，另一种是用水溶性聚合物对疏水性高分子进行修饰得到两亲性嵌段或者接枝共聚物。两亲性共聚物能在选择性溶剂中自组装形成纳米胶束，其疏水链段形成的疏水性内核可以包裹疏水性药物，增加疏水性药物的溶解性。亲水性链段形成的胶束壳起到稳定胶束的作用，它们作为在血液中的载药体可以不被体内免疫系统识别而实现隐形传输。由于这类两亲性材料的亲水片段和憎水片段的种类和分子量的不同因而可以制备出品种繁多且形状多样的组装体具有广阔的理论和实用研究空间。1小分子修饰憎水高分子1.1 氯乙醇 氯乙醇在与碱活化的高分子反应的时候，作为醚化剂与高分子链上的羟基发生醚化反应，由此可以获得羟乙基化的高分子材料。通过引入羟基，使高分子水溶解性得到提高提高的程度取决于羟乙基化的程度。氢氧化钾活化的壳聚糖与氯乙醇反应，得到可溶于水的羟乙基壳聚糖【】产物具有良好的水溶性及细胞相容性，在药物的缓释和增溶方面有较好的应用前景，由于氯乙醇对人体的毒性较大此法要注意氯乙醇残留。1.2 环氧乙烷 与氯乙醇作醚化剂的反应原理相同，以环氧乙烷作为醚化剂将环氧乙烷与碱活化的高分子发生醚化反应，制得水溶性高分子淀粉用碱活化后与环氧乙烷发生醚化反应，制得水溶性羟乙基淀粉。理论最大的取代度为在医药中可以用作崩解剂或增稠剂【6】，碱活化的纤维素和环氧乙烷反应得到羟乙基纤维素，当摩尔取代度较高时(MS1.0)所得羟乙基纤维素才是水溶性的。在医药领域用于增稠分散粘合等方面。环氧乙烷的羟乙基化与氯乙醇的羟乙基化不同环氧乙烷的活性较大，反应程度较高在合适的条件下产生聚醚支链的长度会较氯乙醇的长水溶解度具有较大差异，且环氧乙烷残留较少容易去除，虽然经环氧乙烷和氯乙醇的羟乙基化均可获得水溶性羟乙基材料但这两者应有所区别两者命名有待商榷。1.3 环氧丙烷 碱活化的壳聚糖与环氧丙烷反应制得水溶性羟丙基壳聚糖具有良好的水溶性吸湿保湿性泡沫性乳化性和成膜性【】。马铃薯淀粉经氢氧化钠活化后在氮气保护下加入环氧丙烷反应后得到亲水性羟丙基淀粉【】，在医药上用作崩解剂或增稠剂。精制棉用氢氧化钠活化后与环氧丙烷反应制得羟丙基纤维素【】高取代度的羟丙基纤维素，可溶于冷水主要用作包衣材料成膜材料、缓释材料、增稠剂、助悬剂凝胶剂，低取代度的羟丙基纤维素不能溶于水，但在水中可溶胀，主要用作片剂、崩解剂和粘合剂。环氧丙烷与环氧乙烷的反应机理相同，都是双分子亲核取代反应，但与环氧乙烷相比，环氧丙烷反应的空间位阻较大，反应进行比环氧乙烷要困难，得到产物的水溶解性也相对较差但抗湿性提高，如果要获得水溶性高分子同时有较好的抗湿性环氧丙烷修饰剂是一个较好的选择。1.4 缩水甘油 氯甘油醇与氢氧化钠反应生成，缩水甘油含有环氧基和羟基两个具有反应活性的官能团，碱活化的壳聚糖与缩水甘油在60下反应经过一定的后处理制得水溶性二羟丙基壳聚糖【10】。反应后的壳聚糖产物接枝上了更多的亲水的羟基，具有更强的亲水性缩水甘油比环氧乙烷环氧丙烷等有更好的亲水性。未反应的缩水甘油易于除去杂质的污染减少。1.5 氯乙酸 利用微波法将氯乙酸和纤维素反应得到高取代度羧甲基纤维素【11】水溶性的羧甲基纤维素具有增稠悬浮稳定的作用。氢氧化钠活化的壳聚糖与氯乙酸反应制得羧甲基壳聚糖【12】具有优良的成膜性、水溶性、吸湿保湿性、增稠性。在医药领域具有良好的应用前景。氢氧化钠活化的淀粉与氯乙酸反应制得羧甲基淀粉可用于粘合剂和崩解剂。将高分子链上引入亲水性的羧甲基除了促进高分子材料的水溶性，更主要的是增加了高分子的羧基数量从而改变材料的酸碱性粘结性等性质。1.6 强酸基团修饰 强酸基团作为亲水修饰基团如磷酸基磺酸基用H3PO4/P2O5/Et3PO4正乙醇的方法合成磷酸化的壳聚糖产率和取代度均比较高，经磷酸化后的壳聚糖溶解性得到提高可以用于缓控释给药系统【13】。从以上可以看出，活化以后的高分子与小分子发生醚化反应在高分子上接上亲水基团使高分子的亲水性增强，将原本疏水性的高分子修饰为亲水性的高分子，扩大了材料的应用范围，也为其它的亲水性修饰创造了条件。由于小分子的亲水片段没有厚实的水化保护层难以形成典型的核壳结构，有的则是水溶性太强如羧酸盐。因此多数这种高分子难以形成形状确切体积分散性相对集中的胶束结构体系。2水溶性聚合物修饰憎水高分子 水溶性聚合物修饰疏水性高分子得到两亲性聚合物，经过修饰得到的两亲性共聚物。在选择性溶液中可以形成纳米粒子胶束或者水凝胶体系。这些体系可以用于药物的传输系统，水溶性聚合物修饰疏水性药用高分子常见的方法有开环聚合反应，还原胺化反应自由基调聚反应可逆加成-断裂链转移聚合反应。2.1 PEG修饰聚乙二醇PEG是一种聚醚类化合物 它的水溶性和适配性好低毒且无刺激性具有良好生物相容性和血液相容性无免疫原性。Lin等【】以聚乙二醇的末端氢原子作为引发剂通过开环聚合反应用不同分子量的聚乙二醇和-lactide、-valoerlactone 、-caprolactone合成一系列 三 嵌 段 共 聚 物PLA-PEG-PLAPVL-PEG-PVL和PCL-PEG-PCL 用MPEG分别和-valoerlactone及-caprolactone反应得到PVL-MPEGPCL-MPEG两嵌段共聚物。用透析的方法共聚物在选择性溶液中可以形成纳米胶束，三嵌段共聚物形成胶束的大小在110150nm之间疏水链的越长其粒子越大。Papdaimitriou等【】 用mPEG和乙酸酐反应得到PEG-醛，通过还原胺化反应在NaCNBH3存在的条件下PEG-醛和酸溶解的壳聚糖反应得到PEG-CS接枝聚合物，采用离子凝聚法制备球形纳米粒加入TPP或者PGA能够瞬时自组装成分散的球形纳米粒。实验表明释药速率与聚合物中PEG的含量以及交联剂有关。Zhang等【16】 首先通过-乳酸的溶液聚缩合反应得到聚乳酸，然后在辛酸亚锡存在的条件下聚乳酸和聚乙二醇直接反应得到嵌段共聚物PLA-PEG ，在选择性水溶液中能够自组装成球形胶束，胶束的大小和亲水链的长度以及聚合物的浓度有关。高强度聚焦超声能够引发包裹在胶束内部的尼罗红的释放并且能够通过调节高强度聚焦超声的不同指标影响胶束的释药行为。其释药行为可能是与胶束结构中链的降解有关在实际应用中PEG作为亲水基团修饰疏水性高分子能赋予材料亲水性柔性抗凝血性抗巨噬细胞吞噬性长循环等新的特性和功能。PEG分子量较小可通过肾排出体外，不会积累在体内可作为体内注射药用聚合物PEG，修饰后形成的纳米胶束有长循环的特点，因为PEG链可以产生较好的空间位阻作用和表面柔韧性使血液中调理蛋白对纳米微粒的粘附性下降降低吞噬细胞对纳米微粒的识别，由于其优异的性质PEG成为最常用的亲水修饰基团在生物医药领域具有广泛的应用前景。但是有文献报道PEG可以起人手足皮肤病需要提醒给予关注【17】。2.2 PEO修饰 聚氧化乙烯PEO可以说是大分子化的PEG因此它在结构和修饰高分子的方法上均与PEG类似 其分子量比PEG大的多在体内很难被为肠道吸收吸湿性较PEG低。 Adams等【， 】用原子转移自由集聚合反应，采取不同分子量的PEO作为大分子引发剂和DEAMA（，-二乙氨乙基甲基丙烯酸酯），在不同比例下反应合成了一系列的PEO-PDEAMA嵌段共聚物。在选择性溶液中，一定浓度下自组装成不同形态的胶束体系较长亲水链的共聚物得到球形的胶束，随着亲水链长度的减小得到球形和蠕虫状共存的胶束囊泡状的胶束。增加胶束溶液中氯化钠的浓度不会使胶束的形态发生变化。聚合电解质嵌段的长度以及PEO链的长度对胶束的稳定性和大小有很关键的作用。 QuanLia等【】 通过-甲氧基- -羧基-PEO和-己内酯(CL)的开环共聚得到PEO-PCL-PEO三嵌段共聚物和星形两嵌段共聚物-(PCL-PEO)， 用透析的方法共聚物在水中可以自组装成胶束胶束对红细胞无毒星形胶束可以作为亲脂药物的传输系统。2.3 PVP修饰 聚乙烯基吡咯烷酮PVP是水溶性酰胺类高分子化合物 具有优异的溶解特性以及生物相容性对皮肤黏膜胃肠道不形成刺激无抗原性不抑制抗体的生成PVP的优异性能使其在医药领域中得到越来越广泛的应用。 Zhu等【】 在催化剂辛酸亚锡存在的条件下，用端羟基PVP作为大分子引发剂和己内酯单体-通过开环聚合反应合成PVP-PCL。用改进的纳米沉淀的方法得到包裹紫杉醇的球形纳米粒子。流体动力学直径在100nm左右体外释药表明，紫杉醇的释放速度与载药的量及载药的密度有关，肿瘤大鼠的体内试验表明，纳米胶束能够长时间释药并且不在肿瘤组织以外的组织特殊累积抗肿瘤活性比市售商品紫杉醇更好。Lele等【】 用-乙烯基-吡咯烷酮作为大分子链转移剂通过自由基聚合反应得到PVP-PCL-PVP三嵌段共聚物。在水中能够自组装成超分子的聚集体，大小在30 200nm之间。胶束溶液能够显著增加阿霉素和两性霉素的溶解性。Kang等【】 通过丙交酯DLLA的开环聚合反应合成OH-PDLLA-OH和星形PDLLA-OH，然后合成HS-PDLLA-SH和星形PDLLA-SH。将上述产物作为链转移剂与乙烯吡咯烷酮发生自由基聚合反应得到PVP-PDLLA-PVP和星形PDLLA-PVP聚合物，在水中能够自组装成胶束大小在20 180nm之间。通过透析的方法将吲哚美辛和紫杉醇包裹进纳米胶束药物的溶解度与核心链段的构成和药物的化学兼容性以及包装结构有关与PEG相比PVP具有优良的生理惰性，不参与人体的新陈代谢不被肠道吸收。分子量小的PVP完全可以从体内排出，分子量较高的会在体内暂时蓄积但对组织在形态和功能上无损害作用。对于分子量为25000的PVP在最初的三天的注射量被排除体外小部分蓄积可以被迅速解除。2.4 PVA修饰 聚乙烯醇PVA分子结构单元中含有大量活性羟基基团，具有良好的水溶性，其溶解性与它的醇解度有关醇解度在水溶性最好。同时还具有良好的力学性能和生物相容性安全性试验证明PVA毒性很低无刺激性。 Sheikh等【】 用笼型倍半硅氧烷POSS大分子单体和聚乙烯醇PVA分别溶于四氢呋喃和二甲亚砜溶液中，然后用二月桂酸二丁基锡作为催化剂将二者溶液在一定条件下反应得到POSS-PVA接枝共聚物。利用透析的方法得到自组装的球形纳米粒子不凝集的纳米粒子的直径在nmnm之间，体外释药实验表明包裹在胶束中的紫杉醇可以连续释放天。 PVA可以通过新陈代谢排出体外在体内不降解但聚乙烯醇不宜配制成进入人体组织及喷入鼻喉肺的药物组分【】。2.5 PAA修饰 聚丙烯酸PAA是无免疫原性的水溶性聚合物含有可电离的羧酸侧基具有良好的亲水性，对眼和皮肤有一定的刺激作用但对人体无急性毒性属于低毒。此外PAA极易吸潮。 Liu等【】 通过原子转移自由基聚合反应用EC-Br作为反应的大分子引发剂合成接枝共聚物EC-PAA。实验表明在共聚物的四氢呋喃溶液中加入去离子水得到蓝色溶液共聚物自组装成球形胶束用观察，粒子大小在nm之间，用DLS观察粒子大小子nm左右。这是因为在溶液中胶束会膨胀在干燥状态下稳定聚-羟基丁酸酯PHB具有良好的生物相容性和生物降解性 。 张雪勤等【】利用原子转移自由基聚合ATRP方法以两端溴化的聚-羟基丁酸酯链段Br-PHB-Br作为大分子引发剂，丙烯酸叔丁酯为单体合成了三嵌段共聚物PtBA-PHB-PtBA。在酸性条件下进一步水解得到了PAA-PHB-PAA三嵌段共聚物，在选择性溶剂中可以形成胶束结构具有很好的生物相容性无细胞毒性在药物缓释领域将会有很好的应用前景。2.6 PAM修饰 聚丙烯酰胺PAM是一类线性水溶性高分子分子链上含有活泼的酰胺基比其它多数水溶性高分子的亲水性强，易于表面功能化具有良好的生物相容性等优点在生物材料等许多领域得到广泛的应用。 Li等【】以PBMA作为大分子链转移剂用可逆加成-断裂链转移聚合反应合成PBMA-PAM二嵌段共聚物用水溶液透析的方法合成聚合物胶束 平均的水动力直径在nm。 吴秋华等【】以聚丙烯酰胺PAM为大分子引发剂采用开环聚合方法在N,N-二甲基甲酰胺DMF中引发-谷氨酸苄酯环内酸酐BLG-NCA聚合合成了接枝共聚物PAM-BLG，在一定条件下接枝共聚物能够形成球形的稳定胶束，临界胶束浓度和胶束粒径随着共聚物中疏水性聚-谷氨酸苄酯PBLG链段含量的增加而减小，高分子PAM进入人体后在短期内排出体外很少被消化道吸收本身基本无毒。3水溶性高分子修饰憎水高分子3.1 HA修饰 透明质酸HA是一种水溶线性黏多糖有多种重要的生理功能在体内能够降解。 Jeong等【】用胺化了的透明质酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物的衍生物PLGA-NHS直接反应得到两亲性嵌段共聚物HAbLG，在选择性水溶液中可以自组装成球形纳米粒子，大多数大小在nm以下。可以将疏水性抗癌药物阿霉素包裹于疏水性内核粒子的大小在nm以下，包裹阿霉素的HAbLG纳米粒子可以通过受体引导的细胞内吞作用进入肿瘤细胞具有很好的抗肿瘤靶向给药作用。 Cho等【】用-乙基-二甲基氨丙基-碳化二亚胺和-羟基琥珀酰亚胺作为交联剂使单一端氨基泊洛沙姆和透明质酸发生交联反应得到接枝共聚物泊洛沙姆接枝透明质酸，能够形成凝胶凝胶化温度与接枝共聚物中透明质酸的含量以及泊洛沙姆的浓度有关体外实验表明环丙沙星能够持续释放这与透明质酸的含量有关，接枝共聚物的各种性质表明它是能够延长药物在眼睛表面释放的良好地载体。 Palumbo等【31】用透明质酸-四丁胺HA-和聚乳酸的衍生物PLA-NHS在二乙胺的催化作用下合成接枝共聚物HA-PLA这种新型的生物材料可以制成水凝胶在组织工程和药物给药系统有广泛的用途,天然HA在水溶液中易于水解不易抵抗酶的降解作用从而在一定程度上限制了它的应用【】。3.2 改性淀粉纤维素壳聚糖亲水修饰 高取代度的淀粉纤维素或者壳聚糖的衍生物如羧甲基壳聚糖羟乙基纤维素等具有良好的水溶性以及生物相容性等优点，可以作为疏水材料的亲水改性修饰剂。3.2.1 改性淀粉修饰 陈凤等【】以诺维信酶为催化剂在有机溶剂二甲亚砜中合成了羟乙基淀粉-丙交酯接枝共聚物。该共聚物有望作为可降解的生物相容性材料应用于生物医药和缓释领域。3.2.2 改性纤维素修饰 王欢等【】采用羟丙基甲基纤维素HPMC和聚己内酯二醇PCL为原料，以4,-二苯基甲烷二异氰酸酯MDI为接枝桥梁利用酰胺化反应将PCL接枝到HPMC分子上，成功合成了接枝聚合物HPMC-PCL该共聚物有望成为一种性质更为优良的药用辅料。3.2.3 改性壳聚糖修饰 等【】用京尼平作为交联剂合成羧甲基壳聚糖与聚谷氨酸的交联聚合物，聚合物在选择性溶液中可以自聚集为纳米粒子。通过包裹在纳米粒子内的牛血清的释放情况，表明牛血清能够进行缓慢的释放利用水溶性聚合物或高分子，对疏水性高分子进行修饰通过不同的修饰方法得到两亲性的接枝共聚物或者嵌段共聚物。这些共聚物在选择性的溶剂中可以形成大小形态不同的纳米胶束或者水凝胶疏水链可以包裹疏水性药物如抗肿瘤药阿霉素紫杉醇等增加难溶药物的溶解度。这样的体系不仅有良好的生物相容性，对药物的缓释作用而且能降低药物的毒副作用。共聚物形成的胶束体系在靶向给药等方面有更好的应用前景。口服或者外用给药时聚合物骨架不能被胃肠道吸收可以通过排泄渠道将其排出体外，但静脉或者肌注给药时则要考虑高分子骨架的代谢性及代谢毒性一般在血液中大分子分子量大于则无法通过人体正常排泄器官如果聚合物骨架在体内不能降解将会在体内蓄积对机体造成伤害，因此构成胶束的聚合物分子量的大小及降解情况也是构建新的药物传输系统应当考虑的重要方面。4结语 药用高分子材料在新型制剂方面的广泛应用，促使各种改性药用高分子材料的产生尤其是两亲性的药用高分子材料。探索更多的小分子来修饰疏水性高分子增加其亲水性使之应用更加广泛，寻求更好的修饰方法采用生物相容性好、毒性低的水溶性聚合物对疏水性药用高分子进行亲水修饰得到具有更好生物相容性及生物可降解性的两亲性共聚物，使其所形成的体系更好地应用于药物传输系统。目前对改性的药用高分子材料的性能稳定性以及体内代谢研究较少这些是药用高分子材料改性需要重视的问题。参考文献 杨铁耀吴小明李焕明李清毕开顺沈阳药科大学学报，（）： - 赵永星赵阳张振中张雪晓孙倩中国药学杂志，（） - a l e C,() - ,() - 李敏昱韩宝芹刘万顺功能材料，（） -1 严瑞瑄水溶性高分子北京化学工业出版社 陈忻袁毅桦张莉萍洪祥乐合成化学，：- 徐忠赵丹农产品加工（）：- 徐琴李振国李发学俞建勇合成纤维，（）： - 王旭颖董安康崔玉梅封婷婷林强化学世界，（）：- 谭凤芝李沅王大鸷孙书升大连工业大学学报，（）：- 王钦权王远红吕志华中国海洋大学学报 Fontana J D, De Souza A M, Fontana C K, Torriani I L, Moreschi J C, Gallotti B J, Souza S J, Narcisco G P, Bichara J A, Farah L F X. Acetobacter cellulose pellicle as a temporary skin substitute. Appl Biochem Biotechnol, 1990, 24/25: 253-264. Joans S, Fara L F. Production and application of microbial cellulose. Polym Degrad Stab, 1998, 59: 101-106. Klemm D, Schumann D, Udhardt U, et al. Bacterial synthesized cellulose-artificial blood vessels for microsurgery. Polym Sci, 2001, 26: 1561-1603 Svensson A, Nicklasson E, Harraha T, et al. Bacterial cellulose as a potential scaffold for tissue engineering of cartilage. Biomaterials, 2005, 26: 419-431. Yamanaka s, Sugiyama J. Structural modification of bacterial cellulose. Cellulose, 2000, 7: 213-225. Martino A D, Sittinger M, Risbud M V. Chitosan: A versatile biopolymer for orthopaedic tissue-engineering. Biomaterials, 2005, 26:5983-5990. Kim S E, Park J H, Cho Y W, Chung H, Jeong S Y, Lee E B, Kwon I C. Porous chitosan scaffold containing microspheres loaded with transforming growth factor-1: Implications for cartilage tissue engineering. J Control Release, 2003, 91:365-374. Bhattaraia N, Edmondsona D, Veiseha O, et al. Electrospun chitosan-based nanofibers and their cellular compatibility. Biomaterials, 2005, 26: 6176-6184.Wa n g X, X u X, Z h a n g L. T h e r m a l l y i n d u c e d conformation transition of triple-helical lentinan in NaCl aqueous solution. J Phys Chem B, 2008, 112: 1034310351. Sakurai K, Mizu M, Shinkai S. Polysaccharide-polynucleotide complexes. 2. complementary polynucleotide mimic behavior of the natural polysaccharide schizophyllan in the macromolecular complex with single-stranded RNA and DNA. Biomacromolecules, 2001, 2: 641-650. Matsumoto T, Numata M, Anada T, et al. Chemically modified polysaccharide schizophyllan for antisense oligonucleotides delivery to enhance the cellular uptake efficiency. Biochimica et Biophysica Acta, 2004, 1670: 91-104. Takeda Y, Shimada N, Kaneko K, et al. Ternary complex consisting of DNA, polycation, and a natural polysaccharide of schizophyllan to induce cellular uptake by antigen presenting cells. Biomacromolecules, 2007, 8: 1178-1186. Durand A, Dellacherie E. Aqueous solutions of native and hydrophobically modified polysaccharides: Temperature Effect. Biomacromolecules, 2006, 7: 958-964. 张雪勤郑云杨琥刘全伟等高等学校化学学报，（）：- N i s h i k a w a T, A k i y o s h i K , S u n a m o t o J . Macromolecular Complexation b