脊柱关节病-强直性脊柱炎的诊治进展.doc

脊柱关节病-强直性脊柱炎的诊治进展中山大学附属第三医院风湿科 古洁若脊柱关节病（Spondyloarthropathy, SpA）是风湿病中最常见的一类疾病，它包括强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）、反应性关节炎/赖特综合征、银屑病关节炎、与炎性肠病相关的关节炎、幼年脊柱关节病以及未分化脊柱关节病在内的一组互相有关联的关节疾病。AS是脊柱关节病的原型或称原发性AS，主要侵犯骶髂关节，脊柱骨突，脊柱旁软组织及外周关节，并可伴发关节外表现。严重者可发生脊柱畸形和关节强直。其他脊柱关节病并发的骶髂关节炎为继发性AS。至今因为该类疾病难于早期诊断和患病5年高达30-50%左右的致残率，还严重威胁着我国人民的心身健康。虽然目前对SpA的病因与发病机制尚未完明暸，随着近年研究技术和治疗方面获得的一些重要的突破，使人们对SpA的发病机制与治疗有了新的认识。AS的患病率在各国报道不一，我国患病率初步调查为0.26-0.35%,现症AS患者至少有400万人。以往认为本病男性多见，现报告男女之比约为5：1，女性发病常较缓慢及病情较轻。发病年龄常在1331岁。 【病因和发病机制】AS的病因未明。从流行病学调查发现，遗传因素-基因和环境因素在本病的发病中均发挥作用。其中，反应性关节炎的关节炎最初的主要致病机理是由几种病原菌中的一种诱发的；强直性脊柱炎主要致病机理是遗传。一 AS与遗传因素：人们最关注的问题是遗传因素在AS的发病中到底有多大作用？有多少基因与该病相关？该病临床上约10-30%的先症者有有明显家族发病倾向。HLA-B27被公认为是最基本的遗传因素，正常人群的B27阳性率因种族和地区不同差别很大，如欧洲的白种人为4%13%，我国为2%7%，可是AS患者的B27的阳性率在我国患者达91%。HLA-B27导致强直性脊柱炎的分量和程度有多大？研究显示，遗传因素在AS的病因中约占90%，这个数值高于类风湿关节炎（RA）和系统性红斑狼疮。在强直性脊柱炎, HLA-B27本身而不是基因连锁的失衡导致关节炎这点已通过转基因动物模型的关节炎研究得到充分的证明，另有资料显示，AS的患病率在普通人群为0.1%，在AS患者的家系中为4%，在B27阳性的AS患者的一级亲属中高达11%25%，这提示B27阳性者或有AS家族史者患AS的危险性增加。但是，大约80%的B27阳性者并不发生AS，以及大约10%的AS患者为B27阴性，在强直性脊柱炎, HLA-B27本身的遗传风险率仅为16-50%，其他的因素也是需要的，如肠道细菌及肠道炎症等。这就是为什么在HLA-B27阳性的人群中只有少数人患脊柱关节病。由于寻找其他基因还是很艰难的，至今大多数脊柱关节病发病机制的研究还是集中于HLA-B27基因的研究。 B27分子与关节炎发生可能还与B27分子游离重链、B27调控细胞对细菌入侵的反应方式、B27能改变早期的细胞信号转导和B27未折叠蛋白反应等致病机理有关。其他致病基因的研究：英国的Brown报道了患有AS的225对孪生子的全基因组扫描，结果显示在MHC区域有很强的HLA-B27（以下简称B27）连锁。重要的是，在染色体1、9、10、16和19等有非MHC连锁的证据。最强的非MHC连锁在染色体16q。用一种独立的方法，即对不同程度AS患者的亲属作该病复发危险的遗传建模（genetic modeling），也证明多种非MHC基因与AS相关。但至今这些非MHC基因中尚未得到令人信服的证明。较肯定的与AS有关的基因仍只有B27。 二、感染在SpA中的作用感染在AS中的作用：一些研究者声称一个对肺炎克雷白菌的不正常免疫反应是引起AS的基本原因，早期的研究证实AS病人血清平均抗肺炎克雷白菌抗体水平显著高于健康对照组，这个研究随后被多个不同的研究者证实，此外，对肺炎克雷白菌不正常的T淋巴细胞反应也被报道。然而这些研究是很难解释这种反应在病人组和健康对照组有很大的重叠，考虑到现有资料很难解释肺炎克雷白菌或其他的感染因素是AS重要的原因，肺炎克雷白菌普遍存在于许多正常人的肠道系统，没有一个好的对照研究表明控制肠系肺炎克雷白菌就能控制AS。至今没有治疗肺炎克雷白菌来预防AS的研究，除非证明这个治疗对患者是完全无害的。 三、AS的病理性标志AS的病理性标志和早期表现之一为骶髂关节炎。肌腱附着点是一个插入肌腱、韧带、滑囊、或者筋膜到骨的区域。在纤维软骨的肌腱末端病中有四个结构明确的区域：（1）筋腱，（2）未钙化的纤维软骨，（3）钙化纤维软骨，（4）骨。在所有这些肌腱端病变中骶髂关节炎是AS的标志, 而且骶髂关节炎也是AS鉴别诊断的特征。 然而由于难于进行骶髂关节炎的组织病理学研究，直到最近才得到令人注意的研究，即在骶髂关节炎中，附着点病变本身并不表现为是疾病的第一个受累部位（靶子），它可发生在疾病早期阶段和炎症侵犯滑膜及软骨层时期。在最后的阶段整个关节完全钙化。我们观察到在肌腱附着点和软骨下骨髓有T淋巴细胞，CD8+T淋巴细胞是疾病的间接介质。当然一个重要的问题是为什么在脚后跟的附着点病变是SpA的标志，一个可能的原因是引起疾病的抗原仅仅定位在脚后跟的附着点，另一个完全不同的解释是这些附着点病变是由于机械压力，这也成为触发炎症过程的一个因素。外周关节的滑膜炎在组织学上与类风湿关节炎难以区别。此外,因主动脉根部局灶性中层坏死可导致主动脉瓣关闭不全。【AS病人临床有那些表现】本病发病时，患者逐渐出现腰背部或骶髂部疼痛和/或发僵，半夜痛醒，翻身困难，晨起或久坐后起立时腰部发僵明显，但活动后减轻。有的患者感臀部钝痛或骶髂部剧痛，偶尔向周边放射。咳嗽、打喷嚏、突然扭动腰部疼痛可加重。疾病早期疼痛多在一侧呈间断性，数月后疼痛多在双侧呈持续性。随病情进展由腰椎向胸颈部脊椎发展，则出现相应部位疼痛、活动受限或脊柱畸形。也有报道患者约45%的患者是从外周关节炎开始发病，以膝、髋、踝和肩关节居多，肘及手和足小关节偶有受累。非对称性、少数关节或单关节，及下肢大关节的关节炎为本病外周关节炎的特征，除髋关节外，膝和其他关节的关节炎或关节痛多为暂时性，极少或几乎不引起关节破坏和残疾。髋关节受累占38%66%，表现为局部疼痛，活动受限，屈曲孪缩及关节强直，其中大多数为双侧，而且94%的髋部症状起于发病后头5年内。发病年龄小，及以外周关节起病者易发生髋关节病变。跖底筋膜炎、跟腱炎和其他部位的肌腱末端病在本病常见。1/4的患者在病程中发生眼色素膜炎，单侧或双侧交替，一般可自行缓解，反复发作可致视力障碍。此外，神经系统症状来自压迫性脊神经炎或坐骨神经痛、椎骨骨折或不全脱位以及马尾综合征，后者可引起阳萎、夜间尿失禁、膀胱和直肠感觉迟钝、踝反射消失。极少数患者出现肺上叶纤维化。有时伴有空洞形成而被认为结核，也可因并发霉菌感染而使病情加剧。主动脉瓣闭锁不全及传导障碍见于3.5%10%的患者。AS可并发IgA肾病和淀粉样变性。本病的全身表现轻微，少数重症者有发热、疲倦、消瘦、贫血或其他器官受累。【诊断要点】1诊断依据：对本病诊断的最好线索是患者的症状、关节体征和关节外表现及家族史。AS最常见的和特征性早期主诉为下腰背发僵和疼痛。由于腰背痛是普通人群中极为常见的一种症状，以下5项有助于脊柱炎引起的炎性背痛和其他原因引起的非炎性背痛的鉴别：（1）背部不适发生在40岁以前；（2）缓慢发病；（3）症状持续至少3个月；（4）背痛伴发晨僵；（5）背部不适在活动后减轻或消失。以上5项有4项符合则支持炎性背痛。2体格检查 骶髂关节和椎旁肌肉压痛为本病早期的阳性体征。随病情进展可见腰椎前凸变平，脊柱各个方向活动受限，胸廓扩展范围缩小，及颈椎后突。以下几种方法可用于检查骶髂关节压痛或脊柱病变进展情况：（1）枕壁试验：（2）胸廓扩展减少。（3）Schober试验，（4）骨盆按压：患者侧卧，从另一侧按压骨盆可引起骶髂关节疼痛。（5）Patrick试验（下肢4字试验），有膝或髋关节病变者不能完成4字试验。3影像学检查 X线表现具有诊断意义。AS最早的变化发生在骶髂关节。该处的X线片显示软骨下骨缘模糊，骨质糜烂，关节间隙模糊，骨密度增高及关节融合。通常采用的方法有：1）骶髂关节X线片脊柱的X线片表现有椎体骨质疏松和方形变，椎小关节模糊，椎旁韧带钙化以及骨桥形成。晚期广泛而严重的骨化性骨桥表现称为“竹节样脊柱”。耻骨联合、坐骨结节和肌腱附着点（如跟骨）的骨质糜烂，伴邻近骨质的反应性硬化及绒毛状改变，可出现新骨形成。2）计算机断层（CT）检查。该技术的优点还在于假阳性少。但是，由于骶髂关节解剖学的上部为韧带，因其附着引起影像学上的关节间隙不规则和增宽，给判断带来困难。另外，类似于关节间隙狭窄和糜烂的骶髂关节髂骨部分的软骨下老化是一自然现象，不应该视为异常。3）磁共振成像技术（MRI）对了解软骨病变优于CT，但在判断骶髂关节炎时易出现假阳性结果，又因价格昂贵，目前不宜做为常规检查项目。4实验室检查：多数患者活动期有血沉增快，C反应蛋白增高及轻度贫血。类风湿因子阴性和免疫球蛋白轻度升高。虽然AS患者HLA-B27阳性率达90%左右，但无诊断特异性，因为正常人也有HLA-B27阳性。HLA-B27阴性患者只要临床表现和影像学检查符合诊断标准，也不能排除AS可能。5诊断标准：现在多沿用1966年纽约标准或1984年修订的纽约标准。但是，对一些暂时不符合上述标准者，可参考欧洲脊柱关节病初步诊断标准，符合者也可列入此类进行诊断和治疗，并随访观察。（1）纽约标准（1966年）：有X片证实的双侧或单侧骶髂关节炎（按前述0级分级），并分别附加以下临床表现的1条或2条，即，腰椎在前屈、侧屈和后伸的3个方向运动均受限；腰背痛史或现有症状；胸廓扩展范围小于2.5cm。根据以上几点，诊断肯定的 AS要求有： X线片证实的级双侧骶髂关节炎，并附加上述临床表现中的至少1条；或者X线证实的级单侧骶髂关节炎或级双侧骶髂关节炎，并分别附加上述临床表现的1条或2条。（2）修订的纽约标准（1984年）：下腰背痛的病程至少持续3个月，疼痛随活动改善，但休息不减轻；腰椎在前后和侧屈方向活动受限；胸廓扩展范围小于同年龄和性别的正常值；双侧骶髂关节炎级，或单侧骶髂关节炎级。如果患者具备并分别附加条中的任何1条可确诊为AS。（3）欧洲脊柱关节病研究组标准：炎性脊柱痛或非对称性以下肢关节为主的滑膜炎，并附加以下项目中的任何一项，即：阳性家族史；银屑病；炎性肠病；关节炎前1个月内的尿道炎、宫颈炎或急性腹泻；双侧臀部交替疼痛；肌腱末端病；骶髂关节炎。【AS应与那些疾病相鉴别】1 类风湿关节炎（RA）：AS与RA的主要区别是：(1) AS在男性多发而RA女性居多。(2) AS无一例外有骶髂关节受累，RA则很少有骶髂关节病变。(3) AS为全脊柱自下而上地受累，RA只侵犯颈椎。(4)外周关节炎在AS为少数关节、非对称性，且以下肢关节为主；在RA则为多关节、对称性和四肢大小关节均可发病。(5) AS无RA可见的类风湿结节。(6) AS的RF阴性，而RA的阳性率占60%95%。(7) AS以HLA-B27阳性居多，而RA则与HLADR4相关。AS与RA发生在同一患者的机遇为1/10万20万。2 椎间盘突出：椎间盘脱出是引起炎性腰背痛的常见原因之一。该病限于脊柱，无疲劳感、消瘦、发热等全身表现，所有实验室检查包括血沉均正常。它和AS的主要区别可通过CT、MRI或椎管造影检查得到确诊。3 结核：对于单侧骶髂关节病变要注意同结核或其他感染性关节炎相鉴别。5 髂骨致密性骨炎：本病多见于青年女性，其主要表现为慢性腰骶部疼痛和发僵。临床检查除腰部肌肉紧张外无其他异常。诊断主要依靠X线前后位平片，其典型表现为在髂骨沿骶髂关节之中下2/3部位有明显的骨硬化区，呈三角形者尖端向上，密度均匀，不侵犯骶髂关节面，无关节狭窄或糜烂，故不同于AS。6其他：AS是血清阴性脊柱关节病的原型。【治疗方案及原则】 AS尚无根治方法。但是患者如能及时诊断及合理治疗，可以达到控制症状并改善预后。应通过非药物、药物和手术等综合治疗，缓解疼痛和发僵，控制或减轻炎症，保持良好的姿势，防止脊柱或关节变形，以及必要时矫正畸形关节，以达到改善和提高患者生活质量目的。近年来国外生物制剂在AS治疗中的应用已广泛开展，抗肿瘤坏死因子a用于治疗活动性或对抗炎药治疗无效的AS。 1. 非药物治疗（1）长期计划还应包括患者的社会心理和康复的需要。对患者及其家属进行疾病知识的教育是整个治疗计划中不可缺少的一部分，有助于患者主动参与治疗并与医师的合作。（2）要求患者要正确和不间断地进行体育锻炼，以取得和维持脊柱关节的最好位置，增强椎旁肌肉和增加肺活量，是重要的治疗措施之一。例如，站立时应尽量保持挺胸、收腹和双眼平视前方的姿势。坐位也应保持胸部直立。应睡硬板床，多取仰卧位，避免促进屈曲畸形的体位。枕头要矮，一旦出现上胸或颈椎受累应停用枕头。减少或避免引起持续性疼痛的体力活动。定期测量身高。保持身高记录是防止不易发现的早期脊柱弯曲的一个好措施。（3）对疼痛或炎性关节或其他软组织选择必要的物理治疗。2. 药物治疗(1)非甾类抗炎药（简称抗炎药）：这一类药物可迅速改善患者腰背部疼痛和发僵，减轻关节肿胀和疼痛及增加活动范围，无论早期或晚期AS患者的症状治疗都是首选的。抗炎药种类繁多，但对AS的疗效大致相当。如患者年轻，又无胃肠、肝、肾及其他器官疾病或其他禁忌证，吲哚美辛可作为首选药物。方法为：吲哚美辛25mg，每日3次，饭后即服。夜间痛或晨僵显著者，晚睡前用吲哚美辛栓剂50mg或100mg，塞入肛门内，可获得明显改善。其他可选用的药物如塞来昔布200mg每日1-2次；双氯芬酸通常每日总剂量为75150mg；萘丁美酮1000mg，每晚1次；美洛昔康15mg，每日1次；及依托度酸400mg，每日1次等。 抗炎药的不良反应中较多的是胃肠不适，少数可引起溃疡；其他较少见的有头痛、头晕，肝、肾损伤，血细胞减少，水肿，高血压及过敏反应等。医师应针对每例患者的具体情况选用一种抗炎药物。同时使用2种或2种以上的抗炎药不仅不会增加疗效，反而会增加药物不良反应，甚至带来严重后果。抗炎药物通常需要使用数月，过快停药容易引起症状反复。如一种药物治疗24周疗效不明显，应改用其他不同类别的抗炎药。在用药过程中应始终注意监测药物不良反应并及时调整。(2)柳氮磺吡啶：本品特别适用于改善AS患者的外周关节炎,并对本病并发的前色素膜炎有预防复发和减轻病变的作用。也可改善关节疼痛、肿胀和发僵，并可降低血清IgA水平及其他实验室活动性指标，至今，本品对AS的中轴关节病变的治疗作用及改善疾病预后的作用均缺乏证据。通常推荐用量为每日2.0g，分23次口服。剂量增至3.0g/d, 疗效虽可增加，但不良反应也明显增多。本品起效较慢，通常在用药后46周。为了增加患者的耐受性。一般以0.25g，每日3次开始，以后每周递增0.25g，直至1.0g，每日2次，或根据病情，或患者对治疗的反应调整剂量和疗程，维持13年。为了弥补柳氮磺吡啶起效较慢及抗炎作用欠强的缺点，通常选用一种起效快的抗炎药与其并用。本品的不良反应包括消化系症状，皮疹，血细胞减少，头痛，头晕以及男性精子减少及形态异常（停药可恢复）。磺胺过敏者禁用。(3)甲氨蝶呤：对活动性AS患者经柳氮磺吡啶和非甾类抗炎药治疗无效时，可采用甲氨蝶呤。但经对比观察发现，本品仅对外周关节炎、腰背痛和发僵及虹膜炎等表现，以及血沉和C反应蛋白水平有改善作用，而对中轴关节的放射线病变也无改善证据。通常以甲氨蝶呤7.515mg，个别重症者可酌情增加剂量，口服或注射，每周1次，疗程半年3年不等。尽管小剂量甲氨蝶呤有不良反应较少的优点，但其不良反应仍是治疗中必须注意的问题。这些包括胃肠不适，肝损伤，肺间质炎症和纤维化，血细胞减少，脱发，头痛及头晕等，故在用药前后应定期复查血常规，肝功能及其他有关项目。(4)糖皮质激素： 少数病例即使用大剂量抗炎药也不能控制症状时，甲基泼尼松龙15mg/（kg.d）冲击治疗，连续3天，可暂时缓解疼痛。对其他治疗不能控制的下背痛，在CT指导下行皮质类固醇骶髂关节注射，部分患者可改善症状，疗效可持续3个月左右。本病伴发的长期单关节（如膝）积液，可行长效皮质激素关节腔注射。重复注射应间隔34周，一般不超过23次。糖皮质激素口服治疗既不能阻止本病的发展，还会因长期治疗带来不良反应。(5)其他药物：一些男性难治性AS患者应用沙利度胺（Thalidomide，反应停）后，临床症状和血沉及C反应蛋白均明显改善。初始剂量50mg/d，每10天递增50mg，至200mg/d维持，国外有用300mg/d维持。本品的不良反应有嗜睡，口渴，血细胞下降，肝酶增高，镜下血尿及指端麻刺感等。因此对选用此种治疗者应做严密观察，在用药初期应每周查血和尿常规，每24周查肝肾功能。对长期用药者应定期做神经系统检查，以便及时发现可能出现的外周神经炎。