ALK阳性NSCLC全程化管理OS获益最大化ppt课件.ppt

ALKNSCLC全程化管理 如何让患者OS获益最大化 PROFILE1014 克唑替尼 Crizotinib 与以铂为基础的化疗在未经治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者中的III期研究 OS数据的更新 TonyS Mok 1Dong WanKim 2Yi LongWu 3KazuhikoNakagawa 4TarekMekhail 5EnriquetaFelip 6FedericoCappuzzo 7JolandaPaolini 8TizianaUsari 8KeithWilner 9FionaBlackhall 10BenjaminJ Solomon11 TonyS Moketal ESMO2017AbstractNo LBA50 PROFILE1014研究背景 SolomonBJ etal NEnglJMed2014 371 2167 77 PRO研究设计 主要入组标准FISH法测定ALK阳性a局部晚期 复发或转移非鳞NSCLC无既往治疗的晚期患者ECOGPS0 2病灶可测量经治稳定的脑转移患者可入组 N 343 克唑替尼250mgBIDPO 连续用药 N 172 培美曲塞500mg m2 顺铂75mg m2或卡铂AUC5 6q3w 6个周期 N 171 研究终点主要终点PFS RECISTv1 1 IRR审核 次要终点ORROS安全性患者生活质量报告 EORTCQLQ C30 LC13 EQ 5D 随机分组 aALK状态由中心实验室检测 采用Abbott sVysisALKBreakApartFISHProbeKitb分层因素 ECOGPS 0 1vs 2 亚洲人vs 非亚洲人 脑转移 有vs 无 cIRR审核 b 研究时间 2011 01 2013 07 SolomonBJ etal NEnglJMed2014 371 2167 77 4 中位随访时间46个月 aTherewerenosignificantdifferencesbetweenthegroupsinanyofthecharacteristicslistedinthistable bRacewasself reported CECOGPSwasassessedatthetimeofscreening thescorewasnotreportedforonepatientinthecrizotinibgroup Scoresrangefrom0to5 withhigherscoresindicatingincreasingdisability anECOGPSof0indicatesthatthepatientisfullyactive 1thatthepatientisambulatorybutrestrictedinstrenuousactivity and2thatthepatientisambulatoryandcapableofself carebutisunabletowork 基线临床特征 ITT人群 a SolomonBJ etal NEnglJMed2014 371 2167 77 TonyS Moketal ESMO2017AbstractNo LBA50 SolomonBJ etal NEnglJMed2014 371 2167 77 主要终点 PFS IRR审核 ITT人群 a根据基线分层因素分层的双侧log秩检验 主要终点 OS ITT人群 两组中位随访46个月 HR0 760 95 CI 0 548 1 053 aP 0 0978 80 60 40 20 0 总生存率 35月 0 5 10 15 20 25 30 40 45 50 55 60 65 70 No atrisk a2 sidedp valuefromthelog rankteststratifiedbyECOGPS race brainmetastases 4年OS率 克唑替尼组 56 6 化疗组 49 1 100 TonyS Moketal ESMO2017AbstractNo LBA50 克唑替尼组 N 172 化疗组 N 171 进展后患者的序贯治疗 TonyS Moketal ESMO2017AbstractNo LBA50 如果未进行交叉治疗患者的OS结果如何 8 TonyS Moketal ESMO2017AbstractNo LBA50 80 60 40 20 0 总生存率 60 65 70 CensoredHR 0 346 95 bootstrapCI 0 081 0 718 100 3540月 0 51015 2025 30 45 50 55 No atrisk a随机化到化疗组的患者中有144 84 2 在疾病进展后接受克唑替尼二线治疗 随机化到克唑替尼治疗组的患者中有33 19 2 接受二线培美 顺铂 卡铂化疗 RPSFT Rank PreservingStructuralFailureTime 模型假设可观察到未交叉的OS假设 两治疗臂的随机期和交叉期的疗效相同两治疗臂其他全身治疗对OS的影响一致 克唑替尼 N 172 化疗 N 171 59 8 46 6 NR mOS 95 CI 月 19 2 13 6 NR 使用RPSFT模型对交叉a导致的混杂效应进行校正后最终OS结果 TonyS Moketal ESMO2017AbstractNo LBA50 10 疾病进展后序贯治疗对OS的影响 ALKTKI治疗vs 非ALKTKI治疗 NR notreached TonyS Moketal ESMO2017AbstractNo LBA50 No atrisk克唑替尼治疗后其他ALKTKI治疗57克唑替尼治疗后其他非ALKTKI治疗 化疗后其他ALKTKI治疗57化疗后其他非ALKTKI治疗 100 80 60 40 20 0 OS 35月409 0 5 10 15 20 25 30 40 45 50 55 60 65 70 5736 1362 5730 1232 5722 1131 5019 971 4516 861 4213 791 701 335 601 253 431 162 301 81 201 30 101 10 10 00 00 Censored 1 2 3 4 疾病进展后序贯治疗对OS的影响 ALKTKI治疗vs 非ALKTKI治疗 TonyS Moketal ESMO2017AbstractNo LBA50 总生存率 1008060 0 月 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 57 145 23 57 136 12 57 123 6 57 113 4 50 97 2 45 86 2 42 79 2 40 70 2 33 60 2 25 43 2 16 30 0 8 20 0 3 10 0 1 1 0 0 0 0 No atrisk 克唑替尼治疗后其他ALKTKI治疗 化疗后其他ALKTKI治疗 化疗后未系统治疗 11例死亡 中位OS 未达标 Censored66例死亡 中位OS 49 5个月 95 CI 41 0 NR 4013例死亡 中位OS 6 1个月 95 CI 4 9 19 2 20 随机治疗期疾病进展后 序贯ALKTKI 非ALKTKI治疗和不治疗对整体OS的影响 LuisPaz Ares ESMO2017InvitedDiscussantLBA50 12980and12990 PP XLK CHN 0081ExpirationDate 2018 9 25 安全性 30 出现全因AEs aAEsin 30 ofpatientsfromeitherdatacutoffdateandarelistedindecreasingorderoffrequencyfromthe30November2013datacutoff bClusteredterm 克唑替尼 N 171 TonyS Moketal ESMO2017AbstractNo LBA50 通过对两组患者近46个月的中位随访 该研究获得了迄今为止所有IV期NSCLC患者最高的4年生存率数据 克唑替尼组与化疗组的OS差异无统计学意义 HR 0 760 95 CI 0 548 1 053 克唑替尼治疗后序贯其他TKI药物治疗组的OS最长 而化疗后序贯非TKI或者其他治疗OS最差 化疗不是理想的一线治疗方案 长期克唑替尼治疗未发现意外不良反应 PROOS数据总结 TonyS Moketal ESMO2017AbstractNo LBA50 LuisPaz Ares ESMO2017InvitedDiscussantLBA50 12980and12990 Crizotinib Ceritinib Alectinib哪个是ALK阳性NSCLC一线首选TKI 优选PFS ASCEND 4研究 ALEX研究 AliceShaw etal NEngiJMed 2017Aug31 377 9 829 838 SoriaJCetal Lancet 2017Mar4 389 10072 917 929 AliceShaw etal ASCO2017AbstractNo LBA9008 最佳序贯 实现OS最大获益 BenjaminBesse ESMO2017controversysession10 9 2017 晚期肺癌的治疗是一场马拉松 不只是用单种方案来管理 OS BasedonRECISTPFS doyoureallystopat 20 brainPD 晚期NSCLC靶向治疗和标准治疗研究显示 ORR与OS PFS与OS之间无关联 共纳入了自2003年以来提交给FDA的治疗晚期非小细胞肺癌的14项研究 N 12 567 治疗效应的对数尺度散点图显示 在ORR与总生存之间 R2 0 09 或PFS与总生存之间 R2 0 08 未观察到关联 这可归因于总生存分析的一些混杂因素 如交叉 后续治疗和进展后生存期长 JClinOncol 2015Mar20 33 9 1008 14 Alex试验 Alectinib尚未体现OS优势 没有Cross over BenjaminBesse ESMO2017controversysession10 9 2017 剖析一代和二代ALK TKI不同耐药机制 Gainoretal Cancerdiscovery2016 二代ALK TKI治疗后发生更高比例的ALK耐药突变 一代和二代ALK TKI不同耐药机制提示 后代ALK TKI是否该提前 Gainoretal Cancerdiscovery2016 Moketal ESMO2017 Ascend4色瑞替尼vs 化疗 Solomometal NEJM2014 仅化疗ALK NSCLC Shawetal LancetOncol2011 Profile1014一线报告 Profile1014当前报告 20m24 NR NR66 47 5m NR63 Soriaetal Lancet2017 26 2m NR 45 mOS5yOs 临床试验队列 序贯ALK TKI可显著延长总生存OS PP XLK CHN 0081ExpirationDate 2018 9 25 ALK阳性的NSCLC患者中crizotinib和alectinib的序贯治疗 多中心回顾性研究 JThoracOncol 2017Feb 12 2 390 396 克唑替尼 色瑞替尼Gainoretal ClinCanRes2015 序贯ALK TKI可显著延长总生存OS 非临床