吲哚布芬和己酮可可碱对间歇性跛行患者行走能力与止血的影响.doc

脉管学/Effects of Indobufen and Pentoxifylline on Walking Capacity and Hemostasis in Patients with Intermittent Claudication: Results of Six Months of Treatment吲哚布芬和己酮可可碱对间歇性跛行患者行走能力与止血的影响：治疗6个月的结果E. Panchenko, A. Eshkeeva, A. Dobrovolsky, E. Titaeva, Ya. Podinovskaya, K.M.A. Hussain, Yu. Karpov and ElizavetaPanchenkoANGIOLOGY脉管学1997 48: 247 DOI: 10.1177/000331979704800308在以下网址可以查到此论文：/content/48/3/247Published by:Additional services and information for Angiology can be found at:Email Alerts: /cgi/alertsSubscriptions: /subscriptionsReprints: /journalsReprints.navPermissions: /journalsPermissions.navCitations: /content/48/3/247.refs.html吲哚布芬和己酮可可碱对间歇性跛行患者行走能力与止血的影响：治疗6个月的结果E. Panchenko, MD, DScA. Eshkeeva, MD A. Dobrovolsky, PhDE. Titaeva, MS Ya. Podinovskaya, MS K. M. A. Hussain, MD Yu. Karpov, MD, DSc莫斯科，俄国摘要71名周围动脉闭塞性疾病（PAOD）患者随机分为两组，同时采用不同的治疗方式。通过询问间歇性跛行病史、临床检查、多普勒压力评估或下肢动脉造影，以诊断周围动脉阻塞疾病。经过3个月的洗脱期，35名患者（组1）开始吲哚布芬（每天400毫克）治疗，另外36名患者用己酮可可碱（组2）（每天600毫克）治疗。来自各组的29名患者完成了6个月的治疗。这两种药物显著地提高了最大和无痛行走距离，但吲哚布芬效果要比己酮可可碱明显。周围动脉阻塞疾病患者表现出凝固性过高的迹象。在这两组治疗后，纤维蛋白原、D-二聚体和b血小板球蛋白浓度没有明显变化。作者观察到吲哚布芬治疗后血小板聚集下降，和己酮可可碱治疗后F1+2片段和PAI-1抗原的减少。From the Department of Angiology, Cardiology Research Center, Moscow, Russia.1997 Westminister Publications, Inc., 708 Glen Cove Avenue, Glen Head, NY11545, U.S.A血管学 血管疾病杂志1997年3月简介间歇性跛行是一种自然病史变化较大的综合症1。间歇性跛行和周围动脉阻塞疾病治疗的主要目标是提高行走能力、抑制动脉粥样硬化病变恶化并减少心脏和脑血管事件。在治疗周围动脉阻塞疾病时，目前可以使用各种各样的药物。己酮可可碱在二十年前首次在德国推出，现在是世界上最流行的间歇性跛行药物之一2。但仍存在争论的问题是是否使用血管活性药物治疗间歇性跛行。另外，它们确切的作用机制目前仍不清楚。本研究的目的，是在周围动脉阻塞疾病间歇性跛行患者中，比较吲哚布芬（可逆性抗血小板药）3和己酮可可碱在行走能力和止血上的影响。材料与方法71名门诊患者（平均年龄571.5岁）参加一项随机、开放和平行的研究组；他们为Fontaine II期周围动脉阻塞疾病间歇性跛行患者。在所有患者周围动脉阻塞疾病诊断时，采用临床检查和无创压力周边多普勒评估或下肢动脉造影方法。在试验前，每位患者签署知情同意书。在为期3个月的洗脱控制期间，患者未服用任何抗凝血剂、纤维蛋白溶解剂、抗血小板和血管活性剂或药物（具有血液流变性质的药物）。在洗脱期后，患者随机分为两组。在我们的研究中，由独立的观察员进行随机分组，并采用预先密封好的信封，其中里面装有药物的名称。第1组患者开始用吲哚布芬治疗，每天服用400毫克的剂量，第2组患者服用己酮可可碱，每天600毫克剂量。在治疗的6个月期间,13名患者退出了研究：第1组6名和2组7名。组1/组2中止治疗的原因分别如下：胃炎2/0、中风0/2、癌症1/1、胆道运动障碍0/2、社会原因2/2以及创伤后摘除1/0。因此，只有58名（每组29名）患者完成为期6个月的治疗。这两组患者在以下方面具有可比性：年龄、间歇性跛行时间、周围动脉阻塞疾病手术治疗、最大行走距离、心绞痛频率，以及心肌梗死。各组之间在以下主要风险因素方面无显著差异：高血压、脑血管意外、糖尿病、身体质量指数（BMI）、吸烟、胆固醇和甘油三酯浓度（见表1）。在每名患者中，进行6次跑步机测试（14坡度和1.7 mph速度）：其中3次测试是在每位患者洗脱期后（时间间隔为1个星期）进行；只有那些最大行走距离变化不超过20的患者才可参与此研究。另外的3次跑步机测试，则在治疗期间（治疗后第1个月、第3个月和第6个月）进行。在所有患者中，收集三次分析用的血液。在治疗的第3和第6个月，在基准水平上测量血小板聚集和常规血液化学。在基准水平以及疗程结束后，测试止血参数情况。通过动力学光度法，研究纤维蛋白原4。体内血小板活化标志以及-血小板球蛋白（-TG）测定时，可采用酶联免疫吸附（ELISA）法（Boehringer Mannheim公司）。凝血活化标志和凝血酶原片段1+2使用ELISA法测定（Behring）。该组织纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1）根据根据Chandler等人的方法评估5，同时采用酶联免疫吸附试验试剂盒（Kabi）。D-二聚体，作为纤维蛋白溶解最终产品的一种以及血管内纤维蛋白沉积的标志，可采用ELISA法测定（Boehringer Mannheim公司）。血小板聚集（PA）采用聚集表（Chronolog-440）进行记录。添加诱导剂以确定最终浓度：10-6M的二磷酸腺苷ADP、10-7M的激活血小板因子（PAF）和10-5M的5羟色胺（5-HT）。结果使用平均SEM表示。在统计分析时，使用Mann-Whitney、Wilcoxon符号秩、Students和卡方检验。结果在这份报告中，这两组患者的最大行走距离有显著的增加；但在治疗6个月后这个参数（D）的相对增加上，使用吲哚布芬治疗的患者高于己酮可可碱治疗的患者（表2）。在吲哚布芬治疗组上，我们在治疗后观察到ADP和PAF诱导的PA水平在统计学上具有显著的减少以及II期PA的出现。与之相反的是，在己酮可可碱治疗组上，最大ADP诱导的PA水平在治疗6个月后增加。己酮可可碱对PAF诱导的PA水平以及II期PA频率不产生影响（表3）。表1 间歇性跛行患者特征第1组(n=29)第2组(n=29)P年龄（岁）571.6571.3NS间歇性跛行时间（年）6.41.06.30.8NS最大步行距离1325.91158.5NS间歇性跛行进展稳定性55.2%44.8%NS逐步性44.8%55.2%NS间歇性跛行Fontaine阶段IIA48.3%51.7%NSIIB41.4%58.6%NS一年内间歇性跛行外科治疗17.1%17.1%NS头臂系统动脉粥样硬化的超声迹象72.4%51.1%NS心血管疾病临床症状24.1%24.1%NS心绞痛27.6%27.6%NS在6个月前20.7%17.2%NS肺动脉高压34.4%44.8%NS中风在6个月前6.9%13.8%NSII型糖尿病13.8%10.4%NS身体质量指数（kg/m2）25.40.5226.20.61NS吸烟病历100%100%NS停止吸烟31%31%NS主动吸烟69%69%NS胆固醇(mmol/L)6.07NS甘油三酯(mmol/L)0.35NS伴随治疗(%)硝酸盐13.8%13.8%NS硝苯地平17.2%17.2%NSIC =间歇性跛行, US =超声, CVD =脑血管疾病 MI =心肌梗死第1组：使用吲哚布芬治疗的患者第2组：使用己酮可可碱治疗的患者表2 吲哚布芬和己酮可可碱对间歇性跛行患者步行能力的影响组基准一个月治疗3个月后6个月1805.31158.6*16022.3*18427.1*无痛行走距离（米）2666.69413.4*11617.4*938.1*11325.918815.5*23728.1*27530.7*最大步行距离（米）21158.515918.9*18826.2*15610.2*14310.1*8020*10821.4*最大步行距离D% P=0.00824014.4*6219.8*429.7* 组中P0.05和基准*组中P0.01和基准*组中P0.001和基准PFWD =无痛行走距离, MWD =最大步行距离第一组：第1组：使用吲哚布芬治疗的患者；第二组：使用己酮可可碱治疗的患者表3 吲哚布芬和己酮可可碱对间歇性跛行患者血小板功能的影响参数组基准治疗3个月后治疗6个月血小板(cells/L) 10-312ADP诱导的PA最大PA(%)12第二阶段时% pts12PAF诱导的PA最大PA(%)12第二阶段时% pts125 - HT诱导的PA最大PA(%)12第二阶段时% pts12血小板球蛋白(IU/mL)12*组中P0.05和基准*组中P0.01和基准*组中P0.001和基准第一组：第1组：使用吲哚布芬治疗的患者；第二组：使用己酮可可碱治疗的患者在这两组患者中，纤维蛋白原、-TG、D-二聚体及F1+2片段基准浓度均高于正常值的上限。在这两个治疗期间，纤维蛋白原、-TG和D-二聚体浓度没有明显的变化。请注意，在治疗结束时，由于己酮可可碱的诱导，使得F1+2片段显著减少（表4）。PAI-1抗原基准浓度高于己酮可可碱，同时经过六个月的己酮可可碱治疗后显著减少。在吲哚布芬治疗上，我们没有看到类似的效果。此外，在治疗期间，相对于第2组患者，第1组患者的PAI-1抗原浓度出现增加。在PAI-1活性变化上，则两组（表4）相似。讨论对使用不同药物治疗的两组患者研究表明，这项试验中两种药物均有效且有较低的发病率。然而，在患者服用6个月后的最大行走距离变化上，吲哚布芬治疗组高于己酮可可碱治疗组。其他研究人员在早期已证实，为期6个月的吲哚布芬的治疗，可以改善跛行的症状6,7。这些报告还表明，周围动脉阻塞疾病患者具有较高的常见风险因素，如高浓度胆固醇、甘油三酯和纤维蛋白原、凝血酶原转换阶段的凝血激活、血小板活化和血管内纤维蛋白沉积的迹象。动脉粥样硬化和止血异常多风险因素的并存，说明血栓性事件的高发生率，决定了这类患者有必要进行抗血栓的治疗；即使他们的临床特征比较稳定，也应如此治疗。吲哚布芬通过环氧合酶抑制的可逆性发挥作用。这种酶的抑制，通过打断调节剂的级联（可阻止血小板聚集和第二阶段聚集；否则称谓释放反应），可以产生抗血栓的效果。可逆性的环氧合酶抑制，需要每12小时一次服用吲哚布芬3,8。表4 吲哚布芬和己酮可可碱对间歇性跛行患者止血及纤溶的影响参数组基准6个月治疗后纤维蛋白原(g/L)12凝血酶原片段1+2 (nmol/L)12D -二聚体(ng/mL)12PAI - 1的抗原12PAI - 1活性12组中P0.05和基准组中P0.05和基准第一组：使用吲哚布芬治疗的患者；第二组：使用己酮可可碱治疗的患者在目前的试验中，吲哚布芬的服用可以抑制经ADP和PAF引起的血小板聚集，同时通过这些受体激动剂而完全阻止第二阶段的聚集。这些结果和其它的研究结果3,9,10是一致的。在我们研究中，一个重要的发现是，在服用吲哚布芬后没有出现-TG水平的显著下降。大概它是这些患者中非常高水平-TG存在的后果。在吲哚布芬治疗之后，PAI-Ag水平没有下降。这一事实可能表明吲哚布芬没有完全抑制体内释放反应。已经清楚证实的是，PAI-1Pool中约85%存储在血小板微粒（a-granules）中11，同时和-TG一起释放12。可以提出多种机制，以解释服用吲哚布芬的周围动脉阻塞疾病患者中行走能力的改善情况。其一是抑制血小板功能，从而导致血管内纤维蛋白形成的减少。在我们的研究中，在为期6个月随访期间，吲哚布芬治疗组没有出现血栓性并发症，而己酮可可碱治疗组出现了二次中风事件。由于我们的研究样本量较小，故我们认为必须在较大规模的研究中确认这种重要临床发现的准确性。吲哚布芬治疗效果的另一个可能机制是红细胞变形性的增加，从而改善血液流变性13。己酮可可碱作为间歇性跛行药物，已经做了最好的研究。在过去的二十年里，在间歇性跛行治疗中，不同的剂量（600至1200毫克/天）已在实验室和对照临床研究上做了记录14-18。1994年，Ernst等人根据17个安慰剂对照的研究结果检查了已酮可可碱的药理作用及临床效果2。在我们的研究中，使用了最小剂量的己酮可可碱，即每天600毫克。251己酮可可碱已被证实可以对微循环产生显著的有利效果，它是通过减少血液和血浆粘度，尤其是通过增加红细胞变形性而发挥作用19-22。除了改善微循环外23，这种药物与血小板聚集的减少相关24。在本试验中，我们在己酮可可碱治疗后没有发现血小板聚集抑制的作用。此外，我们观察到血小板二磷酸腺苷敏感性的增加。可能这是由于己酮可可碱对于红细胞膜具有保护作用的结果25-26。在血液中，红血细胞是二磷酸腺苷的主要来源。我们有理由认为红细胞膜弹性的改善将在动脉粥样硬化病变情况下限制动脉红细胞的破坏，因此，二磷酸腺苷浓度出现了下降。二磷酸腺苷浓度的降低可能是血小板二磷酸腺苷敏感性增加的原因，这在体外试验中获得证实，同时符合下调的机制。252Panchenko Indobufen and Pentoxifylline in PAOD就像大多数的研究者一样，我们观察到己酮可可碱可以提高间歇性跛行患者的行走距离。己酮可可碱治疗后行走能力的提高，可能是由于药物血液流变学的影响造成。此外，我们发现在凝血酶原转换阶段时出现了凝固抑制的作用。这些研究结果并不令人吃惊。Levi等人在以前黑猩猩身上，在其内毒素诱导的凝固活化过程中也观察到这种己酮可可碱的作用27。不过，有人可能认为，凝血过程的抑制以及组织性纤维蛋白溶酶原激活物（PAI-1）限制了血管内纤维蛋白的形成，以及增加纤维蛋白溶解的活性，从而改善步行能力。结论本研究结果清楚地表明，在间歇性跛行患者中，吲哚布芬和己酮可可碱可以有效增加行走距离，其中吲哚布芬的效果比己酮可可碱要明显。 吲哚布芬可以作为一抗血小板药物。己酮可可碱发挥血液流变学作用，抑制初始阶段的凝血活性，并提高潜在的纤维蛋白溶解。这项研究没有安慰剂作为对照，因此没有涉及最大行走距离自发改善或安慰剂效果的情况。Elizaveta Panchenko, MDDepartment of AngiologyCardiology Research Center3-rd Cherepkovskaya Street, 15AMoscow, 121552, Russia参考文献1. 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