肺癌靶向治疗及免疫治疗浅谈ppt课件.ppt

1 肺癌靶向治疗及免疫治疗回顾 2 第一部分 NCCN指南整理 8类肺癌靶向药推荐用法 1 EGFR2 ALK3 ROS14 BRAFV600E5 PD1 PD L16 MET7 RET8 HER2 3 一线化疗之前检测出EGFR突变 首选厄洛替尼 Erlotinib 阿法替尼 Afatinib 吉非替尼 Gefitinib 治疗 也可选择奥西替尼 Osimertinib 治疗 一线化疗过程中检测出EGFR突变 则完成化疗用药方案 或者中断化疗 使用厄洛替尼 阿法替尼 吉非替尼或奥西替尼治疗 如果进展 则进行考虑进行EGFR耐药性检测T790M检测 若T790M阳性可考虑奥西替尼治疗 如再次进展 考虑化疗或PD L1疗法 1EGFR突变 4 1 厄洛替尼口服150mg 每日一次 应至少在餐前1小时或餐后2小时服用 持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性 如漏服 不得在下次给药前12小时内补服 2 阿法替尼口服40mg 每日一次 应至少在餐前1小时或餐后2小时服用 持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性 如漏服 不得在下次给药前12小时内补服 3 吉非替尼口服250mg 每日一次 可空腹服用也可与食物同服 吞咽困难的患者可将本药片剂置于半杯饮用水 非碳酸饮料 中 无需压碎 搅拌至完全分散 约15分钟 即刻饮下药液 再以半杯水冲洗杯子 饮下 也可通过鼻胃管给予该药液 如漏服 应尽快补服 但不可服用加倍剂量 如距离下次服药时间不足12小时 不得补服 4 奥西替尼口服80mg 每日一次 吞咽困难的患者可将本药片剂以60ml非碳酸水搅拌分散后立即饮用 随后再以120 240ml水冲洗容器并立即饮用 分散药片时不得压碎 加热或超声 如需经鼻胃管给药 可将本药片剂以15ml非碳酸水搅拌分散后转移至注射器 再以15ml水将分散容器中的剩余药液转移至注射器 随后经鼻胃管给药 给药后以适量的水 约30ml 冲洗鼻胃管 如漏服一剂 无需补服 直接按原计划给予下一剂药物 具体用法 5 若一线化疗之前检测出ALK重排 首选用药艾乐替尼 Alectinib 克唑替尼 Crizotinib 或色瑞替尼 Ceritinib 若一线化疗过程中检测出ALK重排 则完成化疗用药方案 或者中断化疗 首选用药艾乐替尼 克唑替尼或色瑞替尼 如果进展 可选择换用艾乐替尼 色瑞替尼或布格替尼 Brigatinib 2ALK重排阳性 6 药物用法及用量1 艾乐替尼口服600mg 每日2次 应与食物同服 如漏服一剂或服药后呕吐 无需补服 直接按原计划给予下一剂药物 2 克唑替尼口服250mg 每日2次 胶囊应整体吞服 可与或不与食物同服 如漏服一剂 可立即补服 距离下一剂服用时间少于6小时不得补服 如服药后呕吐 则无需补服 在正常时间服用下一剂即可 3 色瑞替尼口服750mg 每日1次 应空腹服用 进餐前后2小时内不应给药 如漏服 不得在下次给药前12小时内补服 如出现呕吐 无需额外给药 继续按计划使用下一剂量 4 布格替尼口服90mg 一日1次 连用7日 若耐受 7日后增至1次180mg 一日1次 若因不良反应以外的其他原因导致暂停用药14日或14日以上 重新用药时 应先按一次90mg 一日1次 连用7日 再增至之前耐受的剂量 本药应整片吞服 不得压碎或咀嚼 可与或不与食物同服 如漏服或用药后呕吐 不得补服 之后仍按原方案用药 具体用法 7 首选克唑替尼 可选色瑞替尼 用法用量参照上文 3 ROS1重排阳性 8 一线使用达拉非尼联合曲美替尼 Dabrafenib trametinib 发生进展后考虑一线化疗 药物用法及用量达拉非尼口服150mg 1日2次 间隔12小时 曲美替尼口服2mg 一日1次 达拉非尼应于每日同一时间服用 二者均应至少于餐前1小时或餐后2小时服用 如漏服 达拉非尼不得在下次给药前6小时补服 曲美替尼不得在下次给药前12小时内补服 4BRAFV600E基因阳性 9 PD L1表达 50 EGFR ALK ROS1 BRAF阴性或未知 一线选择帕姆单抗 Pembrolizumab 二线选择阿特珠单抗 Atezolizumab 纳武单抗 Nivolumab 帕姆单抗 Pembrolizumab 5PD L1阳性 10 1 帕姆单抗静脉滴注200mg 每3周1次 静脉滴注30分钟 直至疾病进展或出现无法耐受的毒性 未出现疾病进展的患者最多使用24个月 本药粉针剂50mg以注射用水2 3ml溶解 将复溶后的药液或本药注射液以0 9 氯化钠注射液或5 葡萄糖注射液稀释 终浓度为1 10mg ml 本药粉针剂经复溶 稀释后的溶液在室温条件下保存不得超过6小时 包括复溶和稀释后的存放时间及滴注时间 2 8 条件下保存不得超过24小时 低温下保存后 应待药液恢复至室温后再使用 且不得冷冻 2 阿特珠单抗静脉滴注1200mg 每3周1次 首剂滴注时间为60分钟 若首剂滴注耐受 则后续滴注时间可改为30分钟 不得静脉注射 包括静脉弹丸式注射 本药注射液20ml仅以0 9 氯化钠注射液250ml稀释 若稀释后的药液未立即使用 可于室温条件下保存不超过6小时 包括保存放置时间和滴注时间 或于2 8 冷藏条件下保存不超过24小时 保存期间均不得冷冻或振摇 3 纳武单抗静脉滴注3mg kg 每2周1次 静脉滴注时间为60分钟 本药注射液应以0 9 氯化钠注射液或5 葡萄糖注射液稀释 使其最终浓度为1 10mg ml 稀释后的药液在室温下保存不得超过4小时 包括滴注时间 在2 8 条件下保存不得超过24小时 11 可使用克唑替尼 用法用量参照上文 6MET基因扩增或MET基因14外显子跳跃突变 12 药物用法及用量1 卡博替尼 Cabozantinib 胶囊口服140mg 每日一次 或片剂口服60mg 每日一次 不可与食物同服 服药前至少2小时和服药后至少1小时内不得进食 胶囊应整粒吞服 片剂应整片吞服 二者不可相互替代 如漏服 不得在下次给药前12小时内补服 2 凡德他尼 Vandetanib 口服300mg 一日1次 可与或不与食物同服 不可压碎 可将其置于60ml水中搅拌约10分钟分散 不完全溶解 后立即服用或通过鼻胃管 胃造口术管给予 生育残渣可使用120ml水混合后给予 7RET重排 13 药物用法及用量1 T DM1 Ado trastuzumabemtansine 静脉滴注3 6mg kg 每21天1周期 不得静推 本药粉针剂100mg和160mg分别以5ml和8ml无菌注射用水溶解为20mg ml的复溶液 溶解时需轻轻旋转药瓶 不得振摇 溶解后的溶液应立即使用 如不立即使用应于2 8 保存且于24小时内使用 不得冷冻 使用时取所需量的复溶液 以0 9 氯化钠注射液250ml稀释 稀释后的溶液应立即使用 如不立即使用应于2 8 保存且于24小时内使用 不得冷冻 不得使用5 葡萄糖溶液稀释 首次静滴时间为90分钟 滴注期间及滴注后至少90分钟内应观察患者是否出现发热 寒战或其他反应 如首次滴注耐受良好 则之后滴注时间为30分钟 滴注期间及滴注后至少30分钟内应进行观察 8HER2突变 14 EGFR TKI耐药的分子机制 原发性耐药获得性耐药 15 原发性耐药 T790MKRAS突变 EGFR下游信号通路的关键环节 KRAS突变及野生型患者EGFR TKI治疗有效率分别为3 和26 因此 KRAS突变可能与EGFR TKI的原发性耐药有关 并可作为EGFR TKI疗效不良的预测分子 基因测序发现多见于获得性耐药的T790M突变和MET扩增若等位基因频率足够高 也显示出与原发性耐药有关 EGFR TKI耐药的分子机制 16 在TKI耐药性的EGFR突变患者中 T790M出现的几率高达50 T790M 20外显子第790位点蛋氨酸 M 替代苏氨酸 T 出现了位阻效应 减弱了与EGFR的ATP结合力 T790M突变增加了EGFR L858R突变体与ATP的亲和力 而产生对TKI的获得性耐药T790M可直接影响药物发挥作用 当患者被检测到出现T790M突变后 即出现对厄洛替尼耐药性现象 但当突变只出现在第19位外显子时 耐药性情况则可能出现逆转基于此现象 靶向T790M突变出现了所谓第三代治疗EGFR TKIs耐药性药物AZD9291 奥希替尼 17 原发性耐药 T790MKRAS突变 EGFR下游信号通路的关键环节 KRAS突变及野生型患者EGFR TKI治疗有效率分别为3 和26 因此 KRAS突变可能与EGFR TKI的原发性耐药有关 并可作为EGFR TKI疗效不良的预测分子 基因测序发现MET扩增与原发性耐药有关 EGFR TKI耐药的分子机制 18 获得性耐药 EGFR二次突变 如T790M突变的出现 EGFR下游信号分子活化 PI3K AKT PTEN ERK MAPK等活化体外研究显示 PI3K的p 100a突变 PIK3CA突变 可激活PI3K AKT通路并导致吉非替尼耐药 过表达AKT可使敏感细胞系发生耐药 PTEN缺失也可导致吉非替尼的获得性耐药 旁路激活 Met基因扩增 Her 2扩增 Her 2突变存在于2 4 的NSCLC 而Her 2扩増与过表达存在于20 35 的NSCLC 研究发现EGFR TKI耐药患者中Her 2扩增发生率为12 而在未经EGFR TKI治疗的患者中仅1 且与T790M突变具有排他性表型转化 EGFR TKI耐药的分子机制 19 MET基因扩增 MET是HGF的受体 编码HGF酪氨酸激酶受体的跨膜区 与肿瘤的侵袭 转移和扩增有关 采用EGFR TKIs治疗EGFR突变的NSCLC患者 在出现耐药性后对其肿瘤标本进行遗传分析发现 MET基因出现扩增现象 同时还发现肿瘤具有上皮细胞向间充质细胞转化现象出现 说明二者可能与NSCLC后期治疗的耐药性有关 FISH检测 MET阳性肺腺癌患者较MET阴性患者具有较短的无进展生存期与总生存 MET FISH阳性结果与NSCLC患者的生存及预后具有密切关系MET扩增发挥生物学效应主要是通过使ERBB3蛋白发生磷酸化 继而激活PI3K AKT通路 将细胞生存信号向下游传递 并且即使在使用EGFR TKIs时该通路依然可以发挥信号传递作用 所以如果同时使用EGFR TKIs与MET抑制剂可能会阻断PI3K AKT通路 利于EGFR TKIs发挥抑制癌症进展 这可能是一个潜在的治疗NSCLC患者获得性耐药的方向 20 21 获得性耐药 EGFR二次突变 如T790M突变的出现 EGFR下游信号分子活化 PI3K AKT PTEN ERK MAPK等活化体外研究显示 PI3K的p 100a突变 PIK3CA突变 可激活PI3K AKT通路并导致吉非替尼耐药 过表达AKT可使敏感细胞系发生耐药 PTEN缺失也可导致吉非替尼的获得性耐药 旁路激活 Met基因扩增 Her 2扩增 Her 2突变存在于2 4 的NSCLC 而Her 2扩増与过表达存在于20 35 的NSCLC 研究发现EGFR TKI耐药患者中Her 2扩增发生率为12 而在未经EGFR TKI治疗的患者中仅1 且与T790M突变具有排他性表型转化 EGFR TKI耐药的分子机制 22 BRAFV600E基因突变 部分KRAS基因为突变的NSCLC患者也会对EGFRTKI耐药BRAF基因定位于人染色体7q34 编码具有丝氨酸 苏氨酸蛋白激酶活性的Raf蛋白 是KRAS下游信号分子 可将信号从KRAS传至MEK1 2 23 24 25 CAP IASLC AMP联合发布更新的肺癌患者分子检测指南 本次更新的指南将分子标志物分为3类 1 必须检测的分子标志物 包括EGFR ALK和ROS1 对于肿瘤组织中含有腺癌成分的肺癌患者 要进行常规检测2 应该检测的分子标志物 包括BRAF MET HER2 KRAS和RET 大的靶向测序panel应该包括这些基因 检测结果可以指导患者参加临床试验 但对于只能进行单基因检测的实验室 不推荐常规检测 3 正在研究中的潜在分子标志物 目前不推荐临床常规检测 LindemanNI CaglePT AisnerDL etal UpdatedMolecularTestingGuidelinefortheSelectionofLungCancerPatientsforTreatmentwithTargetedTyrosineKinaseInhibitors GuidelinefromtheCollegeofAmericanPathologists InternationalAssociationfortheStudyofLungCancer andtheAssociationforMolecularPathology JThoracOncol 2017 26 PD L1和PD 1在肺癌免疫治疗中的应用 27 Timelinesandmilestonesofthedevelopmentofanti PD 1 Fromgenediscoverythroughclinicaldevelopment 1992年 TasukuHonjo团队从凋亡的B细胞系中首次克隆了PD 1 1999年 Honjo团队发现PD 1敲除小鼠具有多器官的轻微自身免疫症状 这一工作清楚阐述了PD 1基因的免疫抑制功能 1999年 陈列平首次克隆并鉴定了人类B7 H1 2000年 GordonFreeman证明了B7 H1 PD 1的相互作用 并将这一分子改名为PD L1 2001年 Letchman团队发现并命名了PD L2 2002年 陈列平团队证明了PD L1途径作为肿瘤免疫逃逸的可能机制 且在多种人类肿瘤组织而非正常组织中高表达 2006年 JohnsHopkins医院首次开展抗PD 1的临床试验 DrewMPardoll Natureimmunology 2012 28 PD1 是一种主要表达于活化的T细胞表面的288个氨基酸的受体 于1992年由TasukuHonjo首先克隆 由于其功能与凋亡相关 所以被称为programeddeath1 PD1 receptor PD1广泛表达于CD4 CD8 T细胞 B细胞 单核细胞 NK细胞和树突状细胞的表面 其表达受IL2 7 15和21诱导 29 PD L1 表达于来源于淋巴造血系统的T B 巨噬细胞 间充质干细胞和肥大细胞的表面 还表达于非淋巴造血系统的成纤维细胞 肺上皮细胞 血管内皮细胞 间充质干细胞 鳞状上皮细胞 神经元 星形胶质细胞 肝非实质细胞 胰岛细胞等 其表达于胎盘的合体滋养叶细胞的主要功能是维持母体对胎儿免疫的耐受 此外 PDL1还表达于角膜和视网膜色素上皮细胞 并与PD1相互作用以保证眼球不发生自身免疫反应 30 原本PD 1或CTLA 4只是机体进化出来阻止淋巴细胞暴走的 要知道一旦淋巴细胞过于活力四射时 就会释放洪荒之力 误杀 吃瓜群众 正常细胞 肿瘤君凭着特异性受体给PD 1或CTLA 4成功洗脑 而后就成功忽悠杀伤性T细胞放下屠刀 上了贼船 以后淋巴细胞对待它们也就是睁一只眼 闭一只眼了 以PD 1为例 当细胞毒T细胞上的PD 1分子与肿瘤细胞表面的PD L1配体结合时 肿瘤细胞能逃脱免疫系统的杀伤 31 免疫检查点 Immunecheckpoint 免疫检查点本是人体免疫系统中