恶唑烷酮类抗菌药的临床使用.ppt

噁唑烷酮类抗菌药的临床使用 2 一 噁唑烷酮类抗菌药 oxazolidinone 全新的化学结构 噁唑烷酮类抗菌药物是继磺胺类和喹诺酮类之后 新上市的一种结构全新的化学合成抗菌药物 有独特的作用机理和良好的抗菌活性 其抗菌谱覆盖了革兰阳性球菌 被认为是解决革兰阳性菌多药耐药的新方向和新希望 3 二 利奈唑胺的化学结构 噁唑烷酮 5 次甲基乙酰胺 3 氟苯 4 吗啉 4 全面覆盖革兰阳性菌 金葡菌 肠球菌 链球菌1 多重耐药肺炎链球菌 MDRSP 对下列2种或更多种抗生素耐药的菌株 包括青霉素 第二代头孢菌素 大环内酯类 四环素和SMZ TMP 1 斯沃说明书 叶酸代谢甲氧苄氨嘧啶磺胺药物 细胞壁 50s核糖体抑制剂大环内酯类林可霉素链阳性菌素类 THFA DHFA 细胞壁合成糖肽类 内酰胺类磷霉素类 喹诺酮类DNA拓扑异构酶 促旋酶 对氨基苯甲酸 30s核糖体抑制剂四环族类 包括替加环素 氨基糖苷类 DNA Ribosomes核糖体 细胞膜 Neu Science1992 257 1064 三 利奈唑胺的作用机制 与敏感细菌50S核糖体亚单位结合 阻碍细菌的蛋白质合成 利奈唑胺 6 利奈唑胺的作用机理 肽类产物 起始因子 mRNA 30S mRNA fMet tRNA 70S起始复合物 延长因子 50S 30S 夫西地酸 林可酰胺类大环内酯类四环素氯霉素氨基糖苷类普那霉素 噁唑烷酮类 终止 延伸循环 利奈唑胺 7 利奈唑胺抑制蛋白质合成 与50S亚基的23S亚基结合而阻止70S核糖体复合物的形成 从而妨碍蛋白质合成的起始阶段 因为它的早期作用 是其独特的结合位置为蛋白质合成的核糖体装配阶段 因此与其他类别的抗菌药物就没有交叉耐药性 利奈唑胺的作用机理 8 1 WunderinkR etal Chest 2003 124 1789 97 P NS 临床治愈率 P NS P 0 01 221 417 202 387 47 92 39 90 22 62 所有患者 金葡菌肺炎 MRSA肺炎 两项随机双盲研究的回顾性分析结果显示1 36 61 利奈唑胺治疗院内MRSA肺炎的疗效显著优于万古霉素 9 利奈唑胺治疗院内MRSA肺炎的疗效显著优于万古霉素 1 WunderinkR etal Chest 2003 124 1789 97 两项随机双盲革兰阳性球菌院内肺炎研究的回顾性分析结果显示1 临床治愈率 P 0 01 36 61 22 62 MRSA肺炎 10 P 0 025 利奈唑胺 斯沃 治疗院内MRSA肺炎患者的生存率显著高于万古霉素 两项随机双盲研究的回顾性分析结果显示1 1 WunderinkR etal Chest 2003 124 1789 97 17 7 80 0 63 5 11 1 KollefMH etal IntensiveCareMed 2004 30 388 94 治疗MRSA所致VAP的临床治愈率 两项随机双盲研究的回顾性分析结果显示1 万古霉素 P 0 07 P 0 02 P 0 06 n 434 n 214 n 179 n 70 P 0 01 斯沃 12 与替考拉宁比较 治疗ICU中革兰阳性菌肺炎 CepedaJA etal JAntimicrobChemother 2004 53 345 55 13 临床疗效差异的原因之一PK PD的差异 万古霉素 肺组织浓度低于血清浓度 n 30 1小时9 6mg ugVS40 6mg L穿透率 24 12小时2 8mg ugVS6 7mg L穿透率 42 利奈唑胺 肺泡上皮衬液 ELF 高于血浆浓度 n 25 4小时64 3ug mlVS7 3ug ml穿透率 880 12小时24 3ug mlVS7 6ug ml穿透率 320 1 WunderinkR etal Chest 2003 124 1789 97 14 VAP患者上皮细胞表面衬液 ELF 浓度 1 BoselliE etal CritCareMed 2005 33 1529 1533 2 LamerC etal AntimicrobAgentsChemother 1993 37 281 6 ELF 上皮细胞衬液 ND 没有资料 在每个患者进行剂量调整以达到血清谷浓度在15 20mg L 临床疗效差异的原因之一PK PD的差异 15 HoneybourneD etal JAntimicrobChemother 2003 51 1431 4and erratum 2003 52 536 GeeT etal AntimicrobAgentsChemother 2001 45 1843 6 LoveringAC etal JAntimicrobChemother 2002 50 73 7 PfizerInc dataonfile 5 GendjarSR etal ASN ISNWCN2001 Abstract2205 GendjarSR etal abstract ProceedingsoftheASN ISNWorldCongressofNephrology October13 17 2001 SanFrancisco CA Abstract2205 健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关 利奈唑胺强大的体液和组织穿透性 临床疗效差异的原因之一PK PD的差异 16 1 Mcrucianietal JournalofAntimicrobialChemotherapy 1996 38 865 869 万古霉素在肺组织的药物浓度远低于血清浓度 17 利奈唑胺在ELF中的浓度 ConteJEJr GoldenJA KippsJ ZurlindenE AntimicrobAgentsChemother 2002 46 1475 1480 利奈唑胺 斯沃 在血浆及肺上皮衬液 ELF 中的半衰期接近7小时 在12小时的给药间期内药物浓度始终高于MIC90 18 CrucianiM GattiGazzariniL etal Penetrationofvancomycinintohumanlungtissue JAntimicrobChemother 1996 35 5 865 1 关于万古霉素治疗的药效 剂量 监测 给药方式以及药物的毒性 以往一直存在争议 Cruciani等人1996年报道 对于敏感葡萄球菌引起的肺炎 1小时静脉滴注万古霉素1g 肺内药物浓度持续超过MIC的时间 12小时 临床疗效差异的原因之二万古霉素的临床困惑 19 GoldsteinFW KitzisMD VancomycinresistantStaphylococcussureus noapocalypsenow ClinMicrobiolInfect 2003 9 8 761 2 Goldstain和Kitzis等最近提到 以标准剂量的万古霉素 1g每日2次 治疗 仍有40 的病人血药浓度达不到有效浓度 由于万古霉素在上皮细胞液内的浓度未超过血浆浓度的20 因此可以肯定万古霉素在肺组织中的浓度非常低 临床疗效差异的原因之二万古霉素的临床困惑 20 ArizaJ PujolM CaboJ etal VancomycininsurgicalinfectionsduetomethicilinresistantStaphylococcussureuswithheterogenousresistancetovancomycin Lancet 1999 353 9164 1587 3 在多种状况下尤其是治疗肺部感染时万古霉素的临床效果不佳的可能原因为 万古霉素和一些广泛使用的抗生素 如氨基糖苷类 内酰胺类等合用时呈拮抗作用 由于万古霉素特异组织渗透性有限 故在治疗局部菌量高的病变如脓肿等时 其疗效降低 而异体植入如导管也可以降低万古霉素的活性 尤其在治疗GISA感染时 而去除植入物则可提高其疗效 GoldsteinFW KitzisMD VancomycinresistantStaphylococcussureus noapocalypsenow ClinMicrobiolInfect 2003 9 8 761 临床疗效差异的原因之二万古霉素的临床困惑 21 利奈唑胺地位 ATS IDSA2005年治疗指南 经验性治疗医院获得性肺炎1 HAP 医院获得性肺炎 VAP 呼吸机相关性肺炎 HCAP 医护相关性肺炎 如果有MRSA危险因素或者当地发生率很高1 ATS IDSA AmJRespirCritCareMed 2005 171 388 416 22 WeigeltJ etal AntimicrobAgentsChemother 2005 49 2260 6 P NS P 0 033 P 0 023 P 0 022 439 476 402 454 314 338 436 462 394 436 287 326 312 330 278 310 与万古霉素比较 治疗复杂性皮肤 皮肤软组织感染 cSSTI 治愈随访时结果 23 WeigeltJ etal AntimicrobAgentsChemother 2005 49 2260 6 治疗MRSA所致复杂性皮肤 皮肤软组织感染 cSSTI 的细菌清除率 24 WeigeltJ etal AmJSurg 2004 188 760 6 数据为大型试验的一个亚组 ME 微生物学可评估疗效 利奈唑胺治疗手术部位感染的微生物清除率显著优于万古霉素 25 原因之一PK中分布容积的差异 健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关 斯沃 利奈唑胺 产品特性概述 NewYork NY PfizerInc August2005 26 万古霉素与替考拉宁药代动力学特点 27 HoneybourneD etal JAntimicrobChemother 2003 51 1431 4and erratum 2003 52 536 GeeT etal AntimicrobAgentsChemother 2001 45 1843 6 LoveringAC etal JAntimicrobChemother 2002 50 73 7 PfizerInc dataonfile 5 GendjarSR etal ASN ISNWCN2001 Abstract2205 GendjarSR etal abstract ProceedingsoftheASN ISNWorldCongressofNephrology October13 17 2001 SanFrancisco CA Abstract2205 健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关 原因之一PK中组织穿透性的差异 利奈唑胺强大的体液和组织穿透性 28 利奈唑胺的水泡液浓度 MIC90 抑制90 细菌生长的最低药物浓度 GeeT EllisR MarshallG etal AntimicrobAgentsChemother 2001 45 1843 46 利奈唑胺 斯沃 对革兰阳性菌的血浆浓度和MIC90 29 对照药包括头孢泊肟酯200mgpoq12h 头孢曲松iv1gq12h 克拉霉素250mgpoq12h 双氯西林500mgpoq6h 苯唑西林2givq6h和万古霉素1givq12h 良好的耐受性 II期和III期临床试验中发生率 2 的不良事件 并与对照药 比较 斯沃 利奈唑胺 产品特性概述 NewYork NY PfizerInc August2005 30 最常见的治疗相关性不良反应包括 腹泻 2 8 11 0 恶心 3 4 9 6 头痛 0 5 11 3 85 的不良事件为轻至中度单胺氧化酶抑制剂 可逆性非选择性单胺氧化酶抑制剂当患者给予利奈唑胺和 100mg的酪胺时 未见明显加压反应建议使用利奈唑胺的患者应避免食用酪胺含量高的食物或饮料 良好的安全性 斯沃 利奈唑胺 产品特性概述 NewYork NY PfizerInc August2005 31 下列情况无需调整剂量1 2 老年患者 65岁 性别不同的患者肾功能不全患者 肝功能不全患者 ICU患者 口服给药 肥胖患者 超过理想体重 30 儿童患者1 按mg kg计算给药剂量 除新生儿清除率较快外 其药代动力学特点相似 12岁患儿给药剂量应为10mg kg q8h 血液透析将清除给药剂量的30 药物 血透结束后给药 轻中度肝功能受损 严重肝功能受损尚未研究 特殊人群药代动力学特点 1 斯沃 利奈唑胺 产品特性概述 NewYork NY PfizerInc August2005 2 MeagherAK etal AntimicrobAgentsChemother 2003 47 548 53 32 万古霉素和替考拉宁的安全性 33 万古霉素与替考拉宁肾毒性 34 良好的安全性 肝代谢50 70 吗啉环开环氧化 不通过P450酶代谢 且对P450酶无诱导性 也不抑制其活性 因此潜在药物相互作用发生率低双通道清除 包括非肾清除与肾清除 肾清除占所给剂量80 85 其中30 为原型药物 其余为各种代谢物 而代谢物为非活性物 粪便排出所给剂量7 12 主要为代谢物 提高了临床应用的安全性老年患者药代力无明显变化 故老年患者应用无需调整剂量 35 治疗MRSA患者住院时间 LiZ etal Pharmacotherapy 2001 21 263 74 ITT 意向性分析 CE 临床可评估疗效 36 ItaniKM etal IntJAntimicrobAgents 2005 26 442 8 P 0 001 ITT 意向性分析 MITT 经校正的意向性分析 CE 临床可评估疗效 ME 微生物学可评估疗效 治疗复杂性皮肤 软组织感染 cSSTI 患者的平均住院时间 37 ITT 意向性分析 MITT 经校正的意向性分析 CE 临床可评估疗效 ME 微生物可评估疗效ItaniKM etal IntJAntimicrobAgents 2005 26 442 8 P 0 0001 治疗cSSTI患者平均静脉给药时间 38 NorrbyR ExpOpinPharmacother 2001 2 293 302 更经济的原因100 口服生物利用度 用药后时间 小时 口服375mg 空腹 静脉滴注375mg 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 利奈唑胺血浆浓度 mg L 健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关 39 1 浓度依赖型抗菌药的主要参数指标是 Cmax MIC 8 10 或AUC MIC AUIC 100 125时可获得良好的临床疗效 亦可防止在治疗过程中产生耐药突变株 2 时间依赖型抗菌药主要参数指标是 T MIC 40 50 即血药浓度达到或超过MIC的时间达到两次给药间期的40 50 细菌清除率可达85 以上 抗菌药物PK PD的分类与给药方案 40 抗菌药的药效动力学分类 41 抗菌药的药效动力学分类 42 抗菌药浓度 大于MIC的时间 MIC 时间 T MIC是血药浓度维持在MIC以上的时间 利奈唑胺属于时间依赖性 43 体外抗菌谱 体外抗菌活性与临床疗效之间无必然联系 MIC 最低抑菌浓度 44 口服利奈唑胺的T MIC 给药后时间 小时