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PTCA后冠状动脉再狭窄的研究进展PTCA后冠状动脉再狭窄的研究进展2011-07-21 薛树仁综述刘卓敏审校 自从1977年首例经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)获得成功以来，随着临床经验的不断积累，操作技术的提高以及气囊导管和造影设备的不断改进，使PTCA的成功率逐年提高。然而，PTCA后冠状动脉早期再狭窄的发生率，多年来无明显变化。这已成为影响其治疗效果的主要因素，也是近年来临床和实验室研究中极为关注的课题1。 1.再狭窄的发生率及其估价方法 最近定量的血管造影研究显示再狭窄是长时间的持续过程，几乎不同程度地发生在所有PTCA后的冠状血管2。明显的再狭窄多出现于术后16个月，6个月后则较少发生。各研究组报告的再狭窄发生率为18%60%，平均为33%，造成再狭窄发生率差别较大的原因有以下几个方面： (1)由于经济条件和精神压力等因素及PTCA后自觉症状不同，使造影随访率在54%100%之间，从而使随访趋于在有症状的亚群中进行，样本的随机性及发生率的准确性均受到影响。一般而言，随访率较高的研究组报告的再狭窄发生率较低，尽管多由专家小组分析冠脉造影结果，但目测判断冠状动脉狭窄程度的变异系数为7%10%，采用数字电子测径仪和计算机辅助测定的变异系数分别为5%和3%。 (2)再狭窄的判断方法尚不统一。目前成功的PTCA后扩张部位的再狭窄用重复冠状动脉造影时其管腔直径的变化来判断。常用的标准为：血管狭窄程度比PTCA后即刻造影所见增加30%以上(NHLBI-1)；术后即刻血管狭窄程度50%，随访时70%(NHLBI-1)；随访时血管狭窄程度比术前增加10%(NHLBI-3)；成功的PTCA后获得扩张的血管腔减少50%(NHLBI-4)。显然，上述判断标准之间有很大的重叠性，用不同的标准判断术后再狭窄的发生率亦可有较大的差异。 由于再狭窄主要发生在术后16个月内，尽早发现并给予及时处理已成为一个十分重要的问题。即使在经济及医疗条件较好的发达国家内，对全部术后病人在6个月内重复冠脉造影也是不现实的。因此，人们提出广泛采用无创性检查判断术后再狭窄的存在。Wijins报告对有效PTCA后4周并无临床症状的病人进行T201心肌灌注显像，对有异常发现者5个月后行冠脉造影74%有再狭窄表现2。目前认为PTCA后24周进行心肌显像检查很有必要，对有异常结果者应列为重点随访对象。 临床上把PTCA后6月内复发缺血症状作为再狭窄的线索，术后随访中有不稳定性心绞痛，新近发生的心绞痛或变异型心绞痛者多伴有再狭窄，并发糖尿病、高胆固醇血症、血胰岛素水平升高及大量吸烟者易发生再狭窄3。左前降支病变PTCA后再狭窄率高于右冠脉和左旋支病变，左主干分叉处及对角支起始部的再狭窄危险性增高。 2.再狭窄的发生机制 目前认为，成功的PTCA必然伴有冠状动脉的损伤，再狭窄的可能机制是血管损伤后内膜平滑肌细胞的增生反应4。深层动脉壁损伤使内弹力层下结构暴露于血流中，特别是带负电荷的型和型胶原蛋白、弹力组织、平滑肌细胞和斑块中的粥样物质均可激活血小板和凝血系统，使血小板血栓形成。在血小板粘附聚集过程中释放许多活性物质如血栓素A2，可引起血管痉挛及动脉重构。而血小板衍生生长因子则可趋化和刺激中层平滑肌细胞增生移行至内膜下5。血小板胶原蛋白等内膜下结构和凝血因子之间的相互作用，是扩张区附壁血栓形成的重要机制。此后平滑肌细胞增生移行，血栓机化使扩张的血管再度狭窄。 最近有人对PTCA后6个月内再狭窄的病人随访625个月，然后行冠脉造影观察狭窄病变，与6个月前相比较，所有病人的管腔最小径和狭窄百分数均获得改善。作者认为血管损伤后内膜平滑肌细胞增生反应所致的血流动力学重构，可能使增生自然消退，引起狭窄病变的稳定和消退4。 3.再狭窄的防治 虽然PTCA后再狭窄的发生率较高，但24%48%的再狭窄病人是无症状的且预后良好。对有轻度症状的PTCA后再狭窄者，宜先进行药物治疗，这可避免不必要的介入性干预，防止不良的再狭窄反复发生，并使治疗费用大为减少。 (1)目前认为疗效不可靠或无效的药物。血小板聚集和血栓形成是再狭窄的重要环节，也是应用抗血小板抗凝药物防治再狭窄的重要理论依据。阿司匹林已作为血管成形术期间的常规用药，而且对减少急性缺血性并发症有肯定疗效。但尽管从理论上讲阿司匹林可通过抑制血小板来控制平滑肌细胞浸润，实际的大量研究却显示其对预防再狭窄毫无裨益。抵克力得(Ticlopidine)及抗血凝药物如肝素、华法林及前列环素均有许多研究报告，但多数报道认为这些药物对再狭窄的形成无明显影响。截至目前大约有50个精心设计的临床试验分别应用抗血栓、抗炎症、抗平滑肌细胞移行及调脂药物持续810年的观察结果并没有肯定证明它们有降低再狭窄发生率的作用10。 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)在动物实验中确实有抑制损伤后血管平滑肌细胞浸润的作用11。但随后在欧洲和美国用同一种药进行的大规模多中心共2 129例患者的临床试验结果却令人失望。虽然有人认为欧洲多中心西拉普利(cilaapril)预防血管成形术后再狭窄试验(MEREATOR)较动物试验而言用药量偏小，但美国的试验(MARCATOR)则是用大剂量也未见明显的临床事件减少及血管造影结果的改善。当然与动物体重调定后临床试验的量还是太小，不足以抑制组织ACE的活性，这可能是实验与临床结果差异的原因之一。此外动物实验结果证明在血管成形术前6天开始用ACEI才有效，而前述两个临床试验是在术前18 h开始用ACEI，这也可能影响试验结果12，13。 新近开发的降低内源性胆固醇合成的3-羟基-3-甲基戊二酰酶辅酶A还原酶(HMG-COA)抑制剂，即他汀类药具有良好的调整血脂，逆转动脉粥样硬化，减少冠脉疾病事件作用。但对PTCA后再狭窄的预防作用则尚无定论。有研究认为他汀类通过抑制血管内皮平滑肌细胞和纤维母细胞增生；通过降血脂减少细胞外大量脂质沉积及通过抗凝降低血小板及红细胞聚集等作用，可减少再狭窄的发生率14。但此后几组大样本临床试验却发现用药后尽管血清胆固醇水平降低40%以上，再狭窄发生率却无明显减少15，16。 (2)可望有效预防再狭窄的药物。近年来除继续对上述几类药物进行剂量配伍，用药时间和针对不同类型病变用药个体化的研究外，一直在寻找新的有效的预防PTCA后再狭窄的药物。 血小板表面糖蛋白b/a(Platelet Glycoprotein b/a)受体的暴露是冠状动脉血栓形成的最后共同途径。通过对GPb/a的结构功能深入研究，现已将GPb/a拮抗剂作为强有力的抗血小板制剂应用于临床。GPb/a拮抗剂能在ADP等血小板激活剂存在的条件下与GPb/a上配体结合位点结合，抑制血小板的粘附和凝聚，初步研究结果认为它可减少PTCA后缺血事件的发生预防再