肾性高血压的治疗目标及药物选择.ppt

肾性高血压的治疗目标及药物选择 大冶市人民医院蔡斌 慢性肾脏病 chronickidneydisease CKD 是危害全球人类健康的重大疾病 具有患病率高 知晓率低 医疗费用高 合并心血管事件的危险性高等特点 根据美国第三次健康和营养调查的数据 美国成年人群CKD的总患病率为11 我国北京市石景山地区40岁以上人群CKD的患病率为9 4 华北和东北65岁以上人群CKD的患病率为26 3 台湾地区15岁以上人群CKD的患病率为6 43 CKD3 5期 由此推算我国CKD患者的总人数超过1亿人 CKD不仅自身进展会导致终末期肾衰竭 而且会使心血管事件的危险性增加5 10倍 由于CKD患者的全球性增加以及随之而来的心血管疾病和肾衰竭 给社会和家庭造成的巨大压力和负担 每年3月份的第2个星期四为世界肾脏日 WorldKidneyDay 首个世界肾脏日为2006年3月9日 号召全社会积极行动起来 重视和关注CKD 足以说明CKD的重要性 高血压既是CKD的原因 又是CKD的并发症 它即可加速CKD患者的肾脏病进展 肾功能恶化 又是CKD患者心血管疾病的危险因素 因此 正确处理CKD时的高血压是改善CKD患者预后 提高其生活质量的有力措施 国际肾脏病学会和国际肾脏病基金联合会共同倡议 高血压与CKD 高血压既是CKD的原因 又是CKD的并发症高血压可作为并发症在CKD过程中早期出现 并且与肾脏病预后不良相关高血压可使肾功能更快丧失并可导致心血管疾病的发生 高血压就在你我身边 我国高血压病患者已达1 6亿 每年增加300多万人 在我国 每三个家庭就有一个高血压病患者 超过80 ESRD患者开始血透前已出现高血压 大多数血透后仍未能控制血压 0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 1959年 2002年 发病率 1979年 1991年 患病人数 万人 14000 叶任高 沈清瑞主编 肾脏病诊断与治疗学 北京 人民卫生出版社 1994 545 632 ESRD 终末期肾病 GFR水平和高血压患病率之间的关系 NHANESIII预测20岁以上成年患者 1988 1994 高血压的患病率如图中所示 应用多因素回归分析方法将数据进行校正 年龄为60岁 高血压是影响肾脏疾病预后的独立高危因素 慢性肾脏病时GFR下降程度与血压 特别是收缩压密切相关JASN2001 12 2832 降压治疗可以延缓糖尿病肾病及非糖尿病肾病的进展 时间 月 无终末期肾脏病的百分比 Parving etal BMJ1987 BloodPurif1988 6 250 CKD患者的高血压与CVD的关系 心血管疾病占终末期肾脏疾病死亡率的40 50 并且终末期肾脏疾病患者心血管疾病的死亡率是普通人群15倍AmJKidneyDis32 112 119 1998持续增高的动脉血压与增加的心血管疾病死亡密切相关高血压是尿毒症病人预测心血管疾病的最重要因素AmJKidneyDis1993 21 113 118 CKD患者的高血压与CVD的关系 大量流行病学研究显示血压水平和CVD间有分级的 独立的 很强的相关性当SBP大于115mmHg DBP大于75mmHg时 SBP每升高20mmHg DBP每升高10mmHg CVD的风险将倍增在年龄大于50岁者 SBP大于140mmHg是关键的 比DBP更重要的CVD危险因素K DOQI关于透析患者心血管疾病的临床实践指南 CKD患者高血压的可能发病机制 已存在的原发性高血压细胞外液容量增多HEMO研究已经观察到容量负荷影响透前及透后血压KidneyInt2002 61 266 275当通过缓慢的透析 8小时 3次 周 清除体内过多的液体并达到干体重后 90 以上的透析病人血压达到正常NephrololDialTransplant1995 10 831 837 CKD患者高血压的可能发病机制 肾素 血管紧张素 醛固酮系统激活交感神经兴奋性增高内源性类洋地黄物质前列腺素 缓激肽内皮细胞来源的细胞因子表达异常 一氧化氮 内皮素 体重增加 CKD患者高血压的可能发病机制 注射红细胞生成素 15 20 甲状旁腺素分泌 细胞内钙增加 高钙血症动脉硬化肾血管疾病和肾动脉狭窄移植肾慢性肾功能下降尸体肾 尤其是来自有高血压家庭史的供体环孢素 普乐可复和其他免疫抑制剂和皮质激素治疗 CKD患者血压控制的目标值 CKD1 4期目标血压500ng 1000mg g 应降低收缩压目标值K DOQI关于高血压和抗高血压治疗的指南鉴于较多的蛋白尿是CKD进展加速和CVD危险性增加的预测因素 根据MDRD多中心 大样本 1413例 前瞻性 随访2年的研究尿蛋白 1g d BP 130 80mmHg尿蛋白 1g d BP 125 75mmHg CKD患者血压控制的目标值 血液透析病人血压的目标值透析前血压应该 140 90mmHg 透析后应 130 80mmHg C K DOQI关于透析患者心血管疾病的临床实践指南 大部分MHD患者血压没有得到有效控制 维持性血液透析患者高血压的控制及相关因素分析 中国血液净化杂志 2009年第2期吕玉风 等 维持性血液透析合并高血压治疗状况的多中心调查中国血液净化 2007 4 184 187 MHD患者高血压发生率 MHD高血压药物治疗血压达标率 MHD高血压患者用药情况 MHD 维持性透析 有哪些原因可导致MHD高血压 基因因素 地理 气候的影响 体内水分过多 肾素 血管紧张素 醛固酮系统激活 致体内水分增多 尿毒症毒素 ADMA 同型半胱胺酸等 使用促红素矫正贫血 PTH增高 内皮素依赖性血管扩张受损 盐的摄入 透析液盐浓度 透析处方 原因很多 与体内水分过多及毒素蓄积关系密切 这些因素是可以纠正的 RAAS 肾素血管紧张素醛固酮系统ADMA 非对称性二甲基精氨酸PTH 甲状旁腺激素 为什么透析水分清除充分 足量降压药仍不能控制血压呢 血液透析只能透出小分子的毒素 中大分子毒素在体内蓄积 很多毒素可引起高血压 哪些毒素 怎么办 你知道吗 高PTH是MHD高血压的原因之一 尿毒症患者异常升高的iPTH能增加小动脉紧张性 使外周血管阻力升高 致血压上升 PTH还刺激血管平滑肌细胞肥大 导致血管壁增厚和高血压 iPTH 免疫活性甲状旁腺激素 使用EPO也可导致高血压 EPO相关性高血压发生率为20 血压可升高10mmHg 大多发生于治疗的前3个月 易发者为治疗前有高血压 基础Hct值高及贫血快速纠正者 EPO 促红细胞生成素Hct 红细胞比积 血管舒张功能异常 舒张血管物质产生不足 过度精神紧张 焦虑 长期精神压力大 引起动脉硬化 MHD高血压的其他因素 ET 内皮素NO 一氧化氮 总之 影响血压的因素是多方面的 经充分透析水分清除充分的情况下 仍不能有效控制高血压的患者 此时应注意有无其他因素的影响如 血浆PTH PRA ADMA增高 应用EPO等 怎么办 寻求MHD患者高血压控制方法成为血液净化材料学发展的重要方向 PTH 甲状旁腺素PRA 肾素ADMA 非对称性二甲基精氨酸EPO 促红细胞生成素 血液透析病人的血压 CVD的风险和血压之间的关系在肾衰竭时很复杂血液透析患者间断的体液容量变化也会影响血压 部分病人 40 50 在透析过程中血压下降 而血压的降低是短时间的 12 14小时 用ABPM监测的血压或病人在家自测的血压可能是较好的代表透析间期血压的指标 但是鉴于实际的可操作性及经济的原因 很难实行 MHD高血压患者都具有极高危心血管风险 MS 代谢综合征 OD 亚临床器官损害SBP 收缩压DBP 舒张压 依据血压水平和伴随存在的危险因素对患者进行总体心血管风险分层 2007欧洲高血压指南 10年内心血管事件发生率 小于15 为低危 15 20 为中危 20 30 为高危 大于30 为极高危 透前血压vs透后血压 一些研究显示 透前收缩压与左室肥厚有极好的相关性JAmSocNephrol1996 7 2658 2663另外研究显示 透后血压最能代表用ABPM检测的透析间期血压NephrolDialTransplant1992 7 917 923有人认为透前与透后的平均血压可能更好的代表透析间期血压AmJKidneyDis1997 29 678 684 MHD高血压的治疗 改善生活行为 戒焦躁 戒烟酒 控制水的摄入 限制钠盐摄入 控制磷的摄入 保持合理的营养状态 控制钾的摄入 29 控制水的入量 2次透析之间体重不超过3kg 所用饮水的器具及餐具测定容量 固定使用 坚持低盐饮食 每天可进食盐3g或更少 对于使用EPO的患者应定期监测Hb Hct 观察患者的口唇 指甲 以及血液透析时管道内血液颜色 防止血色素增长太快 太高 保持心情舒畅 部分患者血压可稳定下降 你知道了吗 Hb 血色素Hct 红细胞压积 CKD患者降压药物的选择 降低血压减慢肾脏病进展降低CVD的危险性 不论CKD的病因为何 在实施药物治疗的指南时都应将其视为CVD的 最高危人群 首选药物应该是那些除降压作用外 还有减慢肾脏病进展和心血管病危险的药物 六 慢性肾脏病高血压降压药物选择 首先使用对CKD最有利的药物ACEI和ARB是目前证据最多的具有肾脏和心血管保护作用的治疗药物 大多数抗高血压方案中应包括利尿剂 选择长效降压药 如 CCB 多种降压药配伍应用 我国资料 联合应用两种以上药物者占64 9 5年前为55 8 选用对糖 脂及嘌呤代谢影响少的药物 无论采用何种降压药物或何种联合方案 只要能将血压降达目标值 就具有保护靶器官的作用 降压药物对血脂 血糖及血尿酸的影响 降压药种类血脂血糖血尿酸利尿药血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素 受体拮抗剂 受体阻滞剂 受体阻滞剂注 钙通道阻滞剂对上述代谢基本上无影响达利全 受体阻滞剂 可使血糖 血脂升高 欧洲心脏学会 ESC 专家共识中根据与血管紧张素转换酶分子中锌原子结合的基团的不同将ACEI分为三类 并明确地指出 由于ACEI的作用机制相同 它们的作用在整体上可归为类效应 但由于分子结构的不同会影响其药代动力学特点 如组织亲和力和清除方式 从而会导致不同的临床疗效 ESC专家共识特别指出 福辛普利 蒙诺 是真正肝肾双通道排泄的药物 因此即使是对于Ccr在10 30ml min的肾衰竭的患者也可以使用10 40mg的标准剂量 以往的研究证明 在肾功能正常的情况下 49 福辛普利由肾脏进行代谢排除 而其余的51 则通过肝脏代谢 随着肾脏功能的下降 经由肾脏代谢排除的比例下降 而经由肝脏的比例增加 如在轻度肾脏受损时 肾脏排除的比例下降到37 而肝脏相应增加到63 在中度受损时 21 经肾脏排泄 在重度受损的情况下 则仅仅只有15 通过肾脏代谢排出 图1 由此证明 福辛普利双通道代偿性排泄机制 可使其总清除率始终相对稳定 即使在肾功能不全患者中应用也不增加药物蓄积的危险 临床上也同样进行过ACEI类药物在不同肾脏受损情况下药物蓄积率变化的研究 研究结果显示 培哚普利在轻度肾脏受损时的药物蓄积率为2 5 随着肾脏受损程度的加重 蓄积率迅速提高 在重度肾脏受损是可达到12 7 而福辛普利在轻度 中度和重度肾脏受损时 其药物蓄积率在1 5左右浮动 无明显变化 图2 因此 对于CKD患者 对于肾功能损害的风险明显升高的老年高血压患者 福辛普利因无蓄积之忧 是降压治疗的理想选择 ACEI 用药注意事项 SCr 3mg dl时可用ACEI治疗 但是需注意如下副作用 引起高钾血症 血清肌酐 SCr 上升两种情况 前者为正常反应 后者提示肾脏缺血 SCr升高幅度 30 常发生用药头2月内SCr升高幅度 30 50 肾缺血的常见病因 过度利尿 腹泻呕吐 脱水肾病综合征 有效血容量不足严重左心衰竭 心搏出量减少非甾类消炎药 入球小动脉收缩肾动脉粥样硬化 肾血流灌注减少 ACEI 肾缺血导致SCr异常增高的处理 暂停用ACEI 纠正肾缺血肾缺血被纠正肾缺血不能纠正再用ACEI禁用ACEI ACEI ACEI肾脏保护的临床研究 试验名称药物患者类型病例数终点CCS开搏同1型DM伴DN409Scr翻倍MICRO雷米普利2型DM MAU CVD3577MAU CVD事件 HOPE或CVD危险因素CVD死亡BENE群多普利高血压伴正常AU1204发生MAU的危险 DICT的2型DMAIPRI苯那普利非DM的CKD583血压 Scr翻倍REIN雷米普利非DM的CKD352血压 GFR ESRD ACEI肾脏保护的临床研究 结论ACEI可以降低1型DM伴MAU或大量蛋白尿患者的蛋白尿 对伴正常MAU者尚无结论对2型DM伴MAU 可能还包括正常MAU者应该使用ACEI 对于处在明显的蛋白尿阶段者的研究还无结论 但考虑到2型DM与CVD的相关性 应用ACEI是无可非议的对于非DM的CKD患者 ACEI有独立于降压之外的肾脏保护作用 减少蛋白尿 延缓肾功能的进展 ARB肾脏保护的临床研究 试验名称药物患者类型病例数终点IDNTIrbesartan2型DM伴肾病1715Scr翻倍 ESRDRENAALLosartan高血压的2型DM1513Scr翻倍 ESRD伴明显蛋白尿死亡IRMA2Irbesartan高血压的2型DM590UAER伴MAUMARVALValsartan2型DM伴MAU332UAER ARB肾脏保护的临床研究 结论ARB能够减少2型DM伴MAU及明显蛋白尿患者的蛋白尿 延缓肾脏病的进展仍然需要ARB对于非DM的CKD患者的前瞻性研究数据 CKD患者降压药物的选择 推荐使用可抑制肾素 血管紧张素的药物 如ACEI和ARB类因为它们可以逆转左室肥厚 减少交感神经兴奋 降低脉波传导速率 提高内皮功能 并减轻氧化应激有独立于降压之外的减少蛋白尿 延缓肾脏病进展的作用JNCVII ADA及K DOQI的推荐意见 CKD患者降压药物的选择 大多数CKD病人需2种或2种以上降压药以达到血压目标值若优先选择的降压药物加至最大剂量或出现副作用而仍未达到治疗目标时 则可考虑联合应用其他药物与当前用药联合更有效减轻当前用药的副作用对合并症有益同时考虑对生活治疗质量 费用及依从性的影响副作用及与其他药物交叉作用最少的药物应优先考虑优先考虑长效 每日服药一次的药物优先考虑价廉的药物 MHD高血压患者要联合用药治疗 使用某种药物进行降压的观念已经过时 大多数患者都需要2种或更多的药物来使血压降到目标水平 CVD患者优先选择的降压药物 CVD类型噻嗪类或ACEI或 受体阻断剂钙离子醛固酮襻利尿剂ARB拮抗剂拮抗剂 收缩性心力衰竭 a 心梗后的收缩功能障 心梗后 慢性稳定性心绞痛 冠心病的高危者 脑卒中的预防 阵发性室上速 b a仅部分 受体阻断剂 卡维地洛 必索洛尔 美托洛尔琥珀酸盐 b非二氢吡啶类钙离子拮抗剂 血液透析患者控制血压的措施 分析影响高血压的因素容量 血钙水平 EPO应用 药物不足 血液透析患者控制血压的措施 确定合适的干体重 并逐渐达到干体重高血容量是长期接受血液透析患者高血压的主要因素 大约50 的患者在一定程度上为容量依赖性采取措施限制钠的摄入 2 3g d限制水的入量延长透析时间或增加透析频率其他 可调钠透析 序贯透析 血容量监测等 血液透析患者控制血压的措施 血钙水平 调整透析液钙离子浓度 维持透前及透后血钙在目标值范围 8 4 9 5mg dl 2 1 2 37mmol L 调整治疗用药 含钙制剂及维生素D与EPO治疗相关 加强超滤脱水 调整降压药物药物剂量或种类不足或给药间隔不当 什么是难治性高血压 概念尿毒症患者经充分透析水分清除充分 恰当 并足量联合使用3种或3种以上降压药后仍高于140 90mmHg 称为尿毒症难治性高血压 我们该怎么办 ADMA物质小 理论上透析后血浆中ADMA水平可以下降65 但是 透析器的实际清除率明显低于理论清除率数值 原因可能是 与蛋白质结合成大物质 透析过程中有ADMA的生成 非对称性二甲基精氨酸 ADMA 血液透析不能有效清除ADMA 血液透析也不能有效清除肾素等物质 肾素 PRA 分子量 40KD血管紧张素 Ang 分子量 1042 2D醛固酮 ALD 分子量 360 4D 肾素不能被血液透析所清除 普通血液透析清除AngII能力有限 分子量太大 D 道尔顿 PTH 甲状旁腺激素PRA 肾素 Ang 血管紧张素 ADMA 非对称性二甲基精氨酸 组合型人工肾可有效控制高血压 HD联合HP 优势互补 全面清除终末期肾病的代谢产物 毒物 致病因子以及调节水 电解质平衡 从而达到内环境的平衡 HP弥补血透清除中大分子毒素的不足 全面清除MHD患者难治性高血压相关因素物质 PTH PRA Ang ADMA等物质 组合型人工肾 HP HD 2020 1 14 55 56 陈香美初启江不同血液净化方式对蛋白结合毒素的清除作用国血液净化2005年11月第4卷第11期 组合型人工肾尿毒症毒素清除效率优于单一治疗 ChinJHypertension 2008 16 3 331 4 研究证实 组合型人工肾能平稳有效降压 HD组 HD HP组 P 0 05 P 0 05 P 0 05 P 0 05 n 42 n 42 单位 mmHg 单位 mmHg 治疗时间 8w 组合型人工肾能有效清除致高血压物质 ChinJHypertension Mar2008 16 3 341 5 AngII ug L P 0 01 P 0 01 n 19 n 23 n 19 n 23 血管紧张素 Ang 肾素活性 ug L h 组合型人工肾能有效清除多种致高血压物质 PTH ng L 肾素活性 ug L h P 0 05 P 0 05 甲状旁腺激素 PTH ChinJHypertension Mar2008 16 3 341 5 n 19 n 23 n 19 n 23 哪些人适合组合型人工肾治疗 如何治疗 组合型人工肾治疗应该注意 1 对于原发性高血压患者 组合型人工肾治疗有可能出现降压不甚理想的情况 2 对于无法充分清除水分的患者 组合型人工肾治疗往往降压效果不显著 62 医生指导下 坚持按时按量合理使用降压药 随时注意血压变化 条件允许不透析在家中也应监测血压 必要时作好记录 注意休息 保证睡眠 避免情绪激动 以免血压突然升高 出现头晕 心悸 视力模糊 结膜有出血等症状 应立即通知医生及时处理 尤其在透析中更为重要 以防脑出血 你需要做到的 高血