冠状动脉粥样硬化性心脏病抗栓治疗专家共识.doc

冠状动脉粥样硬化性心脏病抗栓治疗专家共识中国医师协会循证医学专业委员会由中国医师协会循证医学专业委员会组织的冠状动脉粥样硬化性心脏病抗栓治疗专家共识经过在中国心血管网上一个月的意见征求,得到了临床广大医师的热烈响应。从9月5日9月30日，参与冠状动脉粥样硬化性心脏病抗栓治疗专家共识的医师有6000多人，提出意见或者修改建议300多条。中国医师协会循证医学专业委员会根据大家提出的修改意见和建议，对冠状动脉粥样硬化性心脏病抗栓治疗专家共识进行了再次的修改。前言血栓栓塞是动脉粥样硬化进展及并发症的重要因素，无论是抗血小板治疗还是抗凝治疗，都已成为冠状动脉疾病治疗的基石。抗栓治疗的重点是非ST段抬高急性冠脉综合征（NSTE ACS）患者、经皮冠脉介入治疗（PCI）围手术期辅助治疗和ST段抬高心肌梗死（STEMI）辅助溶栓、冠状动脉旁路移植术（CABG）后的治疗等，恰当应用抗栓治疗可改善患者的早期和远期临床预后及预防介入治疗的并发症。迄今为止，针对冠心病抗栓治疗的新型药物不断出现并进行了大量循征医学研究，但仍存在一些没有明确的问题，有待于更多的研究和统一认识。此外，更重要的是如何促使中国的临床医生将已经明确的治疗策略积极转化为日常的临床实践。因此，制定一个适合中国国情的治疗策略显得很有必要性和十分重要。本文力图提供一个简单明确的抗栓治疗规范指导冠心病的临床治疗实践。抗血小板治疗目前，具有循证医学证据的抗血小板药物包括三类：阿司匹林、二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂、静脉糖蛋白IIb/IIIa（GPIIb/IIIa）拮抗剂。1阿司匹林 阿司匹林不可逆性抑制血小板环氧化酶，从而阻止血栓烷A2的形成，阿司匹林对其他激动剂所引起的血小板聚集没有影响，因此是一种较弱的血小板抑制剂。主要不良反应是出血，特别是胃肠道（GI）出血，但小剂量75150mg/天时较少，没有证据支持常规应用抑酸药物如质子泵抑制剂进行预防。所有怀疑或确诊急性冠状动脉综合征的病人都应当给予阿司匹林，除非有明确禁忌证或存在其他抗栓治疗的禁忌证，如主动脉夹层。阿司匹林的禁忌证包括：不能耐受和过敏（表现为哮喘），活动性出血、严重未控制的高血压、活动性消化性溃疡、活动性出血、血友病或可疑颅内出血。阿司匹林在早期和晚期就诊的冠心病病人中疗效是一致的，一旦就诊，治疗应尽早开始。不同情况下的剂量略有差异：NSTEACS患者，即刻75300mg口服，随后均长期治疗，每天75150mg； STEMI：怀疑为STEMI的胸痛患者，应该给予阿司匹林150-300mg嚼服，非肠溶制剂较肠溶制剂经口腔粘膜吸收更快，除非有禁忌证或已经服用；STEMI病人无论是否接受纤溶治疗，初诊时阿司匹林150300mg嚼服，随后无限期治疗，每天75150mg； 稳定型、慢性冠状动脉疾病的患者每天75150mg； NSTEACS或STEMI后，CABG术前不应停药。且CABG术后应尽快（24小时内）开始阿司匹林（75-300mg）； 因阿司匹林的生物利用度及抗血小板作用可能延迟，PCI术前至少2小时给予阿司匹林75mg300mg。若应用小剂量阿司匹林（75mg100mg）至少应于术前24小时服药。 阿司匹林一级预防的获益取决于患者的冠心病危险。对于冠脉事件风险大于1.5/年的患者，阿司匹林用于一级预防是安全和值得的；有中等冠脉事件风险的患者，（以年龄和心脏危险因素为标准，10年心脏事件风险10），建议使用阿司匹林75-150mg/天，优于维生素k拮抗剂（VKA）或不接受抗栓治疗。服用阿司匹林后出血或有出血危险因素的患者，推荐使用小剂量阿司匹林(100mg/d)。不能耐受或禁忌使用阿司匹林的患者，可考虑长期使用氯吡格雷75mg/d替代。药物相互作用：不应同时使用布洛芬，可能阻断阿司匹林的抗血小板作用。非类固醇抗炎药物不能替代阿司匹林的抗栓作用，不能停用阿司匹林，需要合用非类固醇抗炎药物者应选择环氧化酶-2（COX-2）抑制剂。 正确认识“阿司匹林无效”或“阿司匹林抵抗”：估计有5.240服用阿司匹林患者存在一定程度的耐受性差异，即所谓“阿司匹林抵抗”。抗血小板药物的抵抗可能广泛存在，不能因此而放弃抗血小板治疗。目前，还不推荐常规应用实验室方法测定血小板功能以评价阿司匹林的抗血小板作用。2ADP受体拮抗剂 噻吩并吡啶抑制ADP诱导的血小板聚集和活化，其通过与P2Y型特殊巯基受体结合，抑制ADP受体的激活。两种噻吩并吡啶衍生物氯吡格雷和噻氯匹定目前正作为抗血小板药物用于冠心病的治疗和预防。氯吡格雷与噻氯匹定抑制血小板效果相当，但由于噻氯匹定毒性反应中性粒细胞、血小板减少风险更大，现较少使用。阿司匹林和噻吩并吡啶类衍生物的作用机制相互补充，联合应用主要用于NSTE ACS和PCI。氯吡格雷还是阿司匹林过敏者的替代用药。用药方法：氯吡格雷75mg，每日一次，需要快速起效时，负荷剂量300-600mg。噻氯匹定：250mg，每日二次，需要快速起效时，负荷剂量500mg。治疗期间应监测血小板计数和白细胞计数。 正在服用氯吡格雷患者，如准备进行CABG，可能的情况下，至少停用5天，最好7天，除非血运重建紧急程度大于出血危险。拟行择期冠状动脉旁路移植手术的患者，建议择期手术前停用氯吡格雷5-7天。NSTE ACS急性期和长期治疗 CURE研究明确了多靶点抗血小板治疗获益增加，特别是高危NSTE ACS患者。接受氯吡格雷治疗的患者，24小时的心血管原因死亡、心肌梗死、脑卒中及严重缺血发生的相对风险下降了34。氯吡格雷组致命性出血、需要手术治疗的出血及出血性脑卒中的机率没有增加。不准备进行早期（5天内）介入治疗或冠状动脉旁路移植术的患者，在阿司匹林基础上，尽可能早使用氯吡格雷（首剂300mg负荷剂量，随后75mg每日一次），并维持912个月。氯吡格雷导致的出血增加与手术相关，因此短期内（24小时）进行冠状动脉造影的NSTEACS患者，在冠状动脉病变明确之后尽早开始氯吡格雷治疗。PCI阿司匹林和一种噻吩并吡啶类衍生物合用已成为预防冠脉支架植入术后并发症的标准治疗。氯吡格雷仍优于噻氯匹定。PCI术前：噻吩并吡啶类药物的抗血小板抑制作用滞后，但给予负荷量后抗血小板作用迅速出现，应于PCI术前6小时以上预先给予氯吡格雷负荷量300mg。PCI术前给更高剂量的氯吡格雷（450600mg）较常规负荷量300mg可以使其抗血小板作用更为迅速，从而使行紧急介入治疗术的患者获得更多的益处，6小时内行PCI患者可加大负荷剂量致600mg。PCI-CLARITY研究证实即使急性MI患者在PCI前应用氯吡格雷（负荷300mg）可使死亡、心肌梗死复发或脑卒中减少38。此外，如果由于病变的特殊性(不适合PCI)或PCI相关并发症而需要考虑急诊CABG术的患者，在考虑预先给予氯吡格雷治疗获益的同时，还需要权衡其增加出血的风险。PCI术后：CREDO、PCI-CURE和CLASSIC研究支持急性冠脉综合征患者在PCI术后或选择性血管成形术后，长期联合应用阿司匹林和氯吡格雷可降低缺血性事件的发生率。对拟行PCI术的患者，应尽早在阿司匹林基础上应用氯吡格雷（75mg/d）至少9-12个月。对于出血风险不大的患者，应使用至12个月。如术前未用药，应给与负荷剂量（300-600mg）如应用噻氯匹定，植入裸金属支架术后患者应用噻氯匹定2周。如应用氯吡格雷，根据植入支架的种类采取不同疗程：裸金属支架术后至少1个月；雷帕霉素涂层支架术后应用3月，紫杉醇涂层支架术后无出血风险可用6-12个月。 出于对费用和潜在出血并发症的顾虑，孤立冠状动脉病变或动脉粥样硬化危险较低的患者PCI后氯吡格雷治疗时间可相应缩短：裸金属支架术后至少2周；雷帕霉素涂层支架术后2-3月，紫杉醇涂层支架术后6个月。STEMI以往在STEMI治疗中，氯吡格雷只用于阿司匹林严重过敏或明确阿司匹林抵抗时的替代用药，以及已经进行诊断性冠脉造影并准备行PCI或支架植入术后（见PCI）。最新发表的CLARITY-TIMI18研究和COMMIT/CCS-2研究均支持急性心肌梗死患者在阿司匹林基础上应用氯比格雷可以获益。对年龄小于75岁，发病12小时内的ST段抬高急性心肌梗死患者，氯比格雷辅助溶栓能使梗死相关动脉闭塞、死亡和心肌梗死复发减少36，30天时进一步改善预后，包括死亡、心肌梗死和需进行血运重建的缺血复发的复合终点下降20，而严重出血和颅内出血并发症没有增加。COMMIT/CCS-2研究则发现STEMI早期患者无论是否进行纤溶治疗，氯比格雷每治疗1000例患者可预防10例主要心血管事件（包括死亡）。两项研究均显示，在标准治疗（无论是否采用纤溶治疗）基础上，氯吡格雷均未明显增加严重出血或颅内出血的风险。由于现有治疗下仍有10的ST段抬高心肌梗死患者于出院后一个月内死亡，18的男性和35的女性在6年内将再发心肌梗死，因此对急性心肌梗死患者采用早期和长期的积极抗血小板治疗，正受到极大关注，必将成为新的治疗趋势。在STEMI患者中无论是否采用纤溶治疗，早期应用氯比格雷（75mg/d）可能使75岁以下患者获益。3GPIIb/IIIa受体拮抗剂在高剪切力状态下，血小板通过纤维蛋白原与GPb/a受体相结合，使相邻的血小板桥联在一起，是血小板聚集的“共同最后通路”。北美已批准使用三种静脉GPb/a受体拮抗剂，可使急性冠脉综合征患者的临床事件下降35-50。包括：单克隆抗体阿昔单抗（abciximab）；肽类抑制剂埃替非巴肽（eptifibatide）以及非肽类抑制剂替罗非班（tirofiban）。应用GPIIb/IIIa抑制剂所要考虑的主要问题之一是药物种类。现有的临床试验证据支持阿昔单抗和埃替非巴肽适用于PCI患者抗栓治疗，而埃替非巴肽和替罗非班则被批准应用于NSTEACS患者。NSTE ACS急性期治疗在常规抗血小板和抗凝治疗的基础上应用GPIIb/IIIa拮抗剂的获益不确定，而出血并发症可能增加。已报道了GPIIb/IIIa拮抗剂在肌钙蛋白水平升高的高危患者中良好的疗效，部分是因其在介入治疗中的价值。中、高危患者的早期，在阿司匹林及肝素基础上加用埃替非巴肽或替罗非班。不准备作PCI者，不建议使用阿昔单抗。STEMI最初，许多溶栓联合应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂的临床试验都采用全剂量，结果再灌注率提高，但出血风险也增加。随后进行了部分剂量纤溶药物和GPIIb/IIIa受体拮抗剂联合应用的试验。联合治疗中发现开通率增加，进一步减少死亡率并优于传统纤溶治疗。联合用药组比标准治疗组再梗死绝对减少1.2，对30天的死亡率几乎没有影响。联合用药组严重出血明显高于纤溶治疗组(13.3比4.1)。因此年龄大于75岁的病人，不宜采用溶栓联合应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂。PCIGPb/a拮抗剂主要降低PCI的急性缺血事件，如存在残余夹层、血栓或干预效果欠佳时，常常在PCI术中或术后即刻使用阿昔单抗来进行补救，但是这种作法并没有经过前瞻性研究验证。PCI尤其是直接PCI者或顽固性心绞痛、其他高危病人，使用GPIIb/IIIa拮抗剂（阿昔单抗或埃替非巴肽）。若伴有肌钙蛋白水平升高PCI的NSTEMI/UA病人，在介入干预前24h内开始使用阿昔单抗。GPIIb/IIIa受体拮抗剂在STEMI病人中的使用是有争议的。接受PCI的STEMI病人，阿昔单抗优于埃替非巴肽，替罗非班或埃替非巴肽的研究资料有限。4其他抗血小板治疗没有证据支持急性冠脉综合征患者急性期应用双密达莫来替代阿司匹林或ADP受体拮抗剂，或与二者联合治疗。选择性磷酸二脂酶抑制剂西洛他唑（Cilostazol）、潘生丁等在预防PCI术后的急性并发症和再狭窄方面没有作用或作用极小。如病人合并外周动脉闭塞性疾病，伴有间歇性跛行可应用西洛他唑。抗凝治疗1普通肝素（UFH） 普通肝素临床应用中最重要的问题是剂量和监测。临床试验均采用aPTT的经典范围5070秒，而不考虑不同研究机构采用的凝血酶原活化剂反应的不同，这种统一化的aPTT治疗范围并不合理。合理的aPTT范围应该按照所用特异性凝血酶原活化剂的不同而具体定制。普通肝素的初始剂量可按体重调节，60-70U/kg（最大剂量5000U），随后12-15U/kg持续静脉输注（最大剂量1000U/kg）。普通肝素剂量调整方案，可参见下表。肝素剂量调整的方案aPTT重复推注量U停止静脉滴注时间改变滴注速率（ml/h）(U/24h)下次测aPTT时间12060-4(3840)6h注：首剂5,000 U静脉推注，随后32,000 U/24h持续输注(40 U/mL)。第一次测定aPTT在静脉推注后的6小时，根据上述表格调整剂量，再根据最右侧一栏的时间再次测定aPTT。aPTT范围60-85s相当于肝素抗Xa活性在0.35-0.7 U/mL。NSTE ACSs 急性期治疗UFH抗凝治疗的理想水平尚未充分确定。现有证据支持根据体重调整肝素剂量方案，静脉冲击量60-70U/kg（最大量5000U），然后以12-15U/kg/小时（最大量1000U）静点，逐渐调节以达到aPTT值目标值范围在50-75s。治疗结束时采用“断乳”的方法逐渐停用可能有助于减少反跳性血栓形成及缺血/血栓事件的发生。STEMI抗凝药物作为溶栓的辅助治疗和栓塞高危患者的预防。链激酶溶栓的高危病人，可以考虑静脉普通肝素5,000U冲击量，随后以1,000U/h(80kg)或800U/h（0.5U/mL时缺血/血栓及出血事件的发生率较低。发生严重出血患者的抗Xa活性大约在1.8-2.0IU/mL。STEMI ST段抬高急性心肌梗死病人的大规模随机临床试验对低分子肝素作为溶栓的辅助治疗进行探索性研究。总的来说，尽管小型和中型试验中低分子肝素显示出优势，但常规应用低分子肝素替代普通肝素还需进一步研究。年龄75岁，肾功能良好（在男性，肌酐2.5mg/dL和女性肌酐2.0mg/dL），应用替奈普酶和依诺肝素(30 mg静脉推注，随后以1mg/kg皮下注射，q12h，用到7天或出院)，是目前研究证据最多的一种给药方法。75岁以上患者或75岁以下合并明显肾功能障碍的患者，不应以LMWH代替UFH辅助溶栓。对未行再灌注治疗的患者，无抗凝禁忌，给与低分子肝素至少48小时。STEMI伴发DVT或肺栓塞时，给予足量LMWH至少5天，直至华法林充分抗凝（INR2.0-3.0）。STEMI后发生充血性心力衰竭，住院延长，不能行走或有其他DVT高危，未抗凝者，应用低分子量肝素预防性抗凝。PCI许多NSTEACS病人接受PCI，LMWH逐渐取代了普通肝素，但PCI术中监测LMWH的抗凝水平困难，因此目前多为经验剂量LMWH的方案。STEEPLE研究是第一个PCI术中应用LMWH与普通肝素比较的大规模临床试验，入选了3528例非急诊介入治疗患者，分为三组依诺肝素（0.5mg/kg）组、依诺肝素（0.75mg/kg）组、普通肝素，结果依诺肝素组严重出血减少57，但依诺肝素（0.5mg/kg）组事件发生较多而提前终止。STEEPLE研究推进了PCI术中低分子肝素取代普通肝素的进程。在PCI中依诺肝素与替罗非班或埃替非巴肽联合应用是安全的，有报告在PCI术中达肝素与阿昔单抗联合应用的有益结果。PCI术后短期应用LMWH并没有显著减少早期缺血事件，同样成功的PCI术后无需常规应用。3维生素K拮抗剂早年研究显示中危和低危冠心病患者应用调整剂量和固定剂量的华法林并不优于阿司匹林，而出血并发症增加。但某些临床情况下，仍然会涉及华法林单独或与阿司匹林联合用药的问题，包括下列情况：对于高危MI患者包括大面积前壁MI、严重心力衰竭、超声心动图发现心脏血栓和血栓栓塞病史），推荐MI后3个月联合应用中等剂量VKA (INR 2.0-3.0)和小剂量阿司匹林（100mg/天）。 无阿司匹林过敏，有抗凝治疗的指征，如持续性心房颤动、左心室功能不全和广泛室壁运动障碍等，采取两种治疗策略：阿司匹林（75-150mg）加华法林（INR 2.0-3.0）或较高强度华法林（INR 2.5-3.5）抗凝。如植入支架术后可联合阿司匹林（75-150mg）加氯比格雷（75mg）加华法林（INR 2.0-3.0）。 阿司匹林过敏：年龄75，出血危险小且可监测INR，华法林维持INR 2.5-3.5，可用于替代氯比格雷治疗。阿司匹林过敏且有抗凝指征：如未植入支架，较高强度华法林（INR2.5-3.5），植入支架服用氯比格雷75mg加中等强度华法林（INR2.0-3.0）。 STEMI患者发生缺血性卒中并有持续性房颤应终生华法林抗凝（INR2.0-3.0）。 STEMI患者伴心源性栓塞危险（心房颤动、附壁血栓或节段性运动障碍），华法林（INR2.0-3.0）。疗程取决于临床具体情况，附壁血栓或节段性运动障碍至少3个月。早期重叠低分子肝素或肝素，至华法林达到充分抗凝。 STEMI后二级预防：可以按标准方法并常规严密监测INR的医疗机构，MI后高危和低危患者，年龄75岁，长期（4年）应用高强度VKAs (目标INR 3.5; 3.0-4.0)不联合阿司匹林，或中等强度的口服VKAs (目标INR 2.5，2.0-3.0)联用阿司匹林。4直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂（DTIs）在某些方面克服了肝素类药物局限性，主要为水蛭素及其衍生物。水蛭素（Hirudins）是一种强效的二价直接凝血酶抑制剂，其半衰期为60分钟，主要通过肾脏清除。临床实践中所采用的水蛭素剂量可使aPTT和ACT等凝血指标延长，且与血浆药物浓度具有很好的相关性。阿加曲班（Argatroban）是精氨酸衍生的小分子肽，只与凝血酶活性部位结合，在肝脏代谢并产生多种活性中间代谢产物。尽管阿加曲班的半衰期不受肾功能的影响，其清除受肝功能的影响较明显。比伐卢定（Bivalirudin）是由20个氨基酸组成的多肽，可与凝血酶的活性部位及阴离子结合部位相互作用。这类药物在冠心病抗凝治疗的适应证较窄。NSTE ACS患者，不推荐使用DTIs作为最初常规的抗凝治疗，用于肝素导致血小板减少症（HIT）的患者。STEMI溶栓辅助治疗中DTIs没有显著的临床益处，当存在或怀疑HIT时，DTIs应该作为肝素的替代用药，如链激酶溶栓联合比伐卢定替代肝素与合用。比伐卢定对出血高危病人如高龄、肾功能不全者，联合应用GPIIb/IIIa抑制剂者可能比伐卢定比UFH更优。5新型抗凝药物 对凝血机制的深入研究及重组DNA技术的发展，加速了新抗凝药物的研究步伐，研发了一系列以凝血过程中特定凝血因子或抗凝机制为靶标的新抗凝剂。如：组织因子途径抑制物（TFPI）、活化蛋白C、NAPc等。其中临床研究最广泛的是Xa因子抑制剂和口服直接凝血酶抑制剂。Xa因子抑制剂Fondaparinux Fondaparinux（分子量为1728d）是一种合成戊糖，戊糖序列是与抗凝血酶结合及灭活凝血因子的关键结构，可以促进抗凝血酶介导的因子Xa抑制。该药物的抗Xa因子活性随血浆药物浓度的增高而增加，用药后3小时内达高峰。肾脏是唯一清除途径，其血浆半衰期为17-21小时。目前多项研究支持Fondaparinux用于髋部骨折、髋关节置换及膝关节置换术后和内科住院患者深静脉血栓的预防和治疗。迄今关于ACS的最大规模临床试验OASIS-5研究，入选了2万例不稳定心绞痛和非ST段抬高MI患者，比较fondaparinux（2.5mg,qd）和依诺肝素（1mg/kg,bid）皮下注射，9天后，死亡、MI和难治性心绞痛在两组之间没有差异，但fondapa