（有机化学专业论文）25二取代二氢吡喃酮的不对称合成研究.pdf

2 , 5 一二取代二氢毗喃酮的不对称合成研究 研究生:付征雁专业:有机化学 导师:冯小明 教授 摘要 具有光学活性的二氢毗喃酮衍生物是一类被广泛应用于搪类、 信息素、 菇类、 抗生素等具有生物活性化合物合成的重要中间体。 此类化合物最为简便的合成方 法是通过h e t e ro - d ie l s - a l d e r 反应， 使毗喃环上的碳碳键和碳氧键在同一反应体系 中 得以 构建。 1 9 8 3 年， d a n i s h e f s 啼等 人 采用手 性助 剂一 手 性 催化 剂 组合 策 略， 首次经h d a反应合成了 光 学活 性的2 , 5 一 二取代二都比 喃酮。 虽然， 随后的 二 十 年间不 对称h d a反应 研究得到了 长足的发 展: 但是， 高 对映 选择性地合 成2 ， 5 一 二 取 代二 氢毗喃 酮的 方 法学 研究 却未 见 报道。 因 此开 展 此类 化合 物的 合 成方 法学研究具有非常重要的理论和现实意义。 本文从下述七个方面系统地研究了 2 ,5 一二取代二氢毗喃酮的不对称合成 方法。 ( 1 ) 通过配体间简单组合筛选来寻找有效的手性配体; ( 2 ) 通过改变配体 与金属比 例和催化剂用量来优化反应条 矛 卜 : ( 3 ) 通过调整反应温度来研究反应活 性与选择性间的内 在关系; ( 4 ) 通过筛选溶剂来推测反应媒介对催化剂活性的影 响因素; ( 5 ) 通过改 变催化剂的 制备浓度来考察反 应的 浓度效应; ( 6 ) 通过 底物 扩展来考查催化体系的 广谱性; ( 7 ) 通过以 上实 验结果和现有理论对反 应机理作 初步推测。 在 研究 手 性 毋 )- b in o l y ii ( tv ) 络 合 物 催 化阁- 3 一 甲 基一 4 一 甲 氧 基一 2 - 三甲 基硅氧基一1 , 3 一丁二烯与醛的h e te n r d i e l s - a ld e r 反应过程中， 作者发展了 一个广谱、高效的2 , 5 一二取代二铆比 喃酮的不对称合成方法:并对反应机理 作了初步推测，合理地解释了实验现象。 关键词:h e t e r o- d ie ls - a ld e r 反 应 ， 钦 络 合 物 ， 不 对 称 催 化 ， 二 氢 毗 喃 酮 s t u d i e s o n a s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f 2 , 5 - d i s u b s t i t u t e d d i h y d rop y ron e s z h e n g y a n f u ( o r g a n i c c h e m is t r y ) d ir e c t e d 勿 p ro f e s s o r x i a o rn i n g f e n g ab s t r a c t d ih y d r o p y r o n e s a re p re v a le n t s tr u c tu r a l s u b u n it s i n a v a r i e ty o f b i o lo g ic a lly i m p o r ta n t c o m p o u n d s , i n c l u d i n g c a r b o h y d r a t e s , p h e ro m o n e s , i r id o id s , a n d p o ly e th e r a n t i b io t i c s . t h e h e r te r o - d ie l s - a ld e r r e a c ti o n o f d a n i s h e f s k y s d ie n e o r i t s a n a lo g u e s w it h c a r b o n y l i s a s y n t h e t ic a l ly a t t r a c t i v e ro u te t o s u c h h e t e r o c y c l e s , a l lo w i n g th e d ire c t f o r m a t io n o f d h y d ro p y ro n e s w it h u p t o t w o s te r e o g e n ic c e n t e r s i n o n e c o n v e r g e n t s t e p f ro m s i m p l e a c h m a l p r e c u r s o rs . a lth o u g h c h i r a l 2 , 5 - d ih y d r o p y r o n e d e r iv a t iv e s h a v e b e e n p r e p a re d 勿d a n is h e f s k y e t. a l . u s in g t h e c h ir a l a e c r i li a r y - c h ir a l c a t a ly s t c o m b in a t io n s t r a t e g y , th e a s y m m e t r ic s y n t h e s i s o f t h is s e r ie s h a s n o t b e e n f u ll y s t u d ie d . s o it is n e c e s s a r y t o r e s e a r c h s t r a t e g ie s o n t h e a s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f t h e s e c o m p o u n d s . h e re in , a p e r f e c t s c ie n t i fi c r e s e a r c h a c h ie v e m e n t in t h i s f ie l d w a s r e p o r te d . d u r in g t h e s t u d y , s e v e n a s p e c ts w e re c o n s i d e r e d : ( 1 ) e ff e c ts o f t h e li g a n d s ; ( 2 ) e ff e c ts o f t h e r a t i o o f b ino l t o t it a n i u m a n d c a t a ly s t l o a d in g ; ( 3 ) e ff e c ts o f t e m p e r a t u r e ; ( 4 ) e ff e c t s o f s o lv e n t ; ( 5 ) e ff e c ts o f s o lv e n t v o l u m e in t h e p ro c e d u re o f c a ta ly s t p r e p a r a t io n ; . ( b ) th e g e n e r al i ty o f t h i s s t r a t e g y ; ( 7 ) t h e p ro p o s e d m e c h a n i s m o f t h i s r e a c t i o n . i n c o n c lu s io n , a h i g h ly e ffi c i e n t m e t h o d f o r t h e f o r m a t i o n o f o p t i c a ll y a c t i v e 2 , 5 - d i s u b s f t u te d d h y d r o p y ro n e s u s i n g c a t a ly tic e n a n t io s e le c ti v e h e t e r o - d i e ls - a l d e r r e a c t i o n w a s p r e s e n te d . a n d th e p ro p o s e d m e c h a n is m o f th is c a ta ly s i s w a s d i s c u s s e d k e y w o 川5 :r e a c t io n , t i t a n i u m c o m 词 e x , a s y m m e t r i c c a t a ly s i s , 2 ， 5 一二取代_氛毗喃酮的小对称合成研究 第一章 不对称h e t e ro - d i e l s - a l d e r 反应文献综述 ， . ，前言 自 引 入 手 性( c h i r a l ity ) 的 概 念以 来， 有 机 化 学 及 其 相 关 领 域 取 得了 迅 猛 的 发 展。 不 对称合 成作为 有机 化学的 一个分支学科， 在手性 起源的 研究和光学活性 化合物的合成等方面的重要性日 趋明显。 不对称h e te r c- d ie ls - a ld e r 反应作为合成 光 学纯二 都比 喃 酮 类 化 合 物的 一 种常 用 方 法 ( 例 如: d a n i s h e f s k y二 烯与 醛的 反 应， s c h e m e 1 . 1 ) ， 在糖类、 信息素、 菇类、 抗生素 等具有生物活性 化合物的合 成中，引 起了 化学科学家的 广泛关注 。 ome r i补 r 31 ) c h ira l l e w is a c id 2 ) h 3 0 r i r 3 - 0 - 一 r 、凡3:n比; tmiri珍巩4ri s c h e me 1 . 1 目 前，文献报道的不对称h e t e ro - d ie l s - a l d e r 反应策略主要分为三类:1 ) 手 性辅剂诱导 策略: 2 ) 手 性助齐 卜一手 性催化剂 组合 策略; 3 ) 手性 催化齐 摧化策 略。 手 性辅剂诱导 策略 被称为 第二 代不 对称合成。 该方 法将手性试剂( 辅基) 有 意连接到非手性 底物上， 以 便对反 应 进行定 位， 并在 达到目 的以 后再脱除2 。 虽 然， 手性辅齐 蟋 导策略已 被证明是非常有用的， 但其过程需要使用化学计量的对 映纯化合物， 有背于“ 手性经济” 原则。 在早期的h e t e n r d i e l s - a ld e r 反应研究中， d a n i s h e f s k y 等 人发 现通 过 手 性 助 剂和手 性 催 化剂的 组 合 作 用 可以 使 产 p i 的 对映 第一章 不对称h e t e r a - b le ls - a ld e r 反应文献综述 异构 体 过 量 渔 赴 较 大 幅 度 提 高合 ， 并 明 冬 该 策 略 应 用 于 光 学 纯 糖 类 化合 物 的 合 成t i e 系统研究表明， 该 策 略中 底物上非手性取代 基的电 子效 应和空间 效应以 及手性辅 基的立 体 构型 都 是 影响 底 物与 手 性催 化剂 间 相互 作 用的 关键 因 素。 因 此， 其 通 用 性和实 用性受 到多方面因 素的限制， 没能够弓 起人们的 过多 关注。 手性催化剂 催 化策 略作 为 第四 代不 对 称 合 成2 ， 以 其 手 性 试齐 0 j fl 量 少， 普 适 性较 前 几代 不 对 称 合成更为 广泛等优点， 一ft 以 来都为本领域研究之热点。 1 . 2 l e w i s 酸催化的 不对称h e t e r o - d ie l s - a l d e r 反应 1 . 2 . 1 l e w is 酸 催化h e t e r o - d i e ls - a l d e r 反应的 机 理研究 根据二 烯体和亲二 烯体的 前线t i 直 能量 相对高 低， h e re ro - d i e l s - a ld e r 反 应通 常 被 划 分 为 普 通 ( n o r m a l ) 电 环 化 反 应 和 反 电 子 需 求( in v e r s e e le c t ro n d e m a n d ) 电 环 化 反 应 。 在该 类 反 应 中 ， l e w is 酸 与 亲 二 烯 体( n o r m a l, f 妙re l . l , l e ft ) 或 二 烯 体( in v e r s e e l e c t r o n d e m a n d , f ig u re l .1 , r ig h t ) 的 杂 原 子 络 合， 阳氏 l u m o育 撞， 使反 应在 较 温和的 反 应引牛 下 顺利 进行3 产一 口、 人一 嘎一 沪可一+ la 扩人一+ f ig u r e 1 .1 a f m o d ia g r a m o f t h e n o r m a l 伽 氏h o m o l a = i .e w is a c i d ; f d t 花 ie tr o n d c n a t l n g 9 门朋 卜 2 , s -取代_溉毗喃胡的小对称合成研究 自 d a n is h e f s k y 人发 现l e w is 酸 对h d a 反 应 具 有 特 殊 的 催 化 活f 以 来气 该反应的机理研究就成了 研究人员 所关注的焦点 之一。 目 前， 被广泛认可的反应 机 理 包 括m u k a iy a m a - a ld o l 反 应 途 径 和 经 典d a 电 环 t 径 两 种( s c h e m e 1 .2 ) 3 . ml n me 0 o t m s r r一 ot ms 2 rr 卜.0 r以 m ml n s c h e m e拉 t h e t w o d i ff e r e n t r e a c t i o n p a t h w a y s f o r t h e re a c t i o n o f a c a r b o n y l w i山a n a c t i v a t e d d i me ( e g , d a n is h e f s k y s t h e n 炸t h e f da a d d u c t c a n b e f o r m e d 勿a t r a d i t i o n a l d a p a t h w a y a s w e l l a s 勿a m” 抽i y a m a - a i d o l p a t h w a y . t n l s = me 3 s l 大量研究表明， 影响h d a反应历 程的因 素比 较复杂， l e w is 酸的 分 子伽直 排布 情况、 中 心金 属 间的 聚合 状况、 配体 的 空 间 取向 以 及 反 应 物的 结 构 特征 等， 都 可 能 导 致 反 应 按 不 同 的 途 径进 行 。 d a n is h e fs k y 等 人认 为 ， b f 3 . z n c 12 和 斓 系 金 属 催 化苯甲 醛 与tra m s - 1 一甲 铡遴 - 3 一 三甲 基 硅氧基 - 1 , 3 一 二甲 基- 1 , 3 - 丁 二 烯 的 反 应 是 通 过m u lca iy a rn a -a ld o l 途 径进 行 ” 。 而p a le n z u la 却 发 现 ， b f 3 催 化 的 单 取 代 二 烯 的h d a 反 应 并 不 是 通 过m u k a iy a m a -a ld o l 途 径 进 行3 ,6 含有烯丙基氢的二烯与拨基的反应是一类化学选择性的反应，其反应机理 更为复杂。由 于烯丙基氢的碳氢键受到碳碳双键共扼作用 ( ， 共扼) 的影响， 键能阳氏 ， 反 应活性增强。 对于 此类反应体 系， 除了 发生本文 所讨 论的h d a反 应 外， 还会 发 生e n e 加 成 反 应3 。 在乙 醛 酸 乙 醋 与2 , 3 一 二甲 基一 1 , 3 一 丁 二 烯 的 反 应中， 通 过使 用不同 的l e w i s 酸 司以 控 制 反 应的 化 学 选 择性， 获 得不同 比 例 的h d a 产 物 和e n e 产 物( s c h e m e 1 .3 ) ， 。 邹一章 不对称h e t e m - d ie l s - a ld e r 反应文献综述 0 e to ,少、 厂 尹 o i、 b i n o l - t i x , b is o x a z o l i n e - c u ( o t f j y bi nol - al me ? ，11 et0价 9 1 . 5 i t h e m e c h a n i s m f o r t h e e n e r e a c t i o n o f e t h y l g l y o x y l a t e w i t h a d ie n e h a v i n g a n a l ly l i c c - h b o n d s c h e me 1 3 以 上的 研究结果 表明 ， h e te r o- d ie l s, a ld e r 反 应 机 理是 一个 相当 复 杂 的 历 程， 不同的 催化体系 和反 应体系其 反应 途径都 有所差异。 虽然许多 可能的反 应历 程己 被实验研究和理论计算所证实， 但精确的机理描述仍需进一步揭示。 1 .2 .2 手性l e w i s化的h e t e ro-d i e ls - a l d e r 反应研究进展 自d a tlis h e f s 妙首 次 报 道 手 性l e w is 酸 催 化 的 不 对 称h d a反 应 以 来 5 5 - 5 8 0 6 e e ) 气许 多 有 效 的l e w is 酸 相 继 被 应 用 于 此 类 反 应 。 以 下 ， 作 者 选 取 一 些 具有 代 表性的 催 化 体系 对不 对 称h d a反 应 研 歹 醚展进行 介 绍. 1 9 8 8 年 ， y a m a tn o u ) 报 道 使 用 手 性 联 二 蔡 酚 衍 生 物 与a i(m e 制 备 的 络 合 物 5 ( f 妙r e 1 1 ) , 自 w有效 地催 化结 构 不同 的 硅 醚二 烯2 ( s c h e t n e 1 . 1 ) , 6 , 7 , 8 ( f i g u r e l l ) 与 醛 的h d a 反 应气 该 休 系 具 有 以 下 特 征 : ( 1 ) 反 应 的 立 体 选 择 性与 催 化剂用量无 关， 随 温变 的阳氏 而有所升 高: ( 2 ) 手 性联蔡 酚衍生物上轻基 25 一二取代 - 氢毗喃用的不对称合成研究 邻位的取代基空间位阻大小是决定立体选择性的关键因素， 取代引, 阻越大， 反 应的 对映选 择 性和区 域 选择 性 越高 ; ( 3 ) 该 催 化 剂 具 有 较好 的 底物普 适 性; ( 4 ) 非 极性 溶剂( t o lu e n e ) 比 极性 溶 剂( c h 2 c l2 ) 更 有利 于高 选 择 性产 物 的 获 得， 醚 类溶 剂( e t h e r a n d t h f ) 使反 应 速率明 显降 低 ; ( 5 ) 由 于 两 种 构型 的 联蔡 酌 衍生 物都简单易得， 该体系 提 供了 一个合成两 种 相反构型光学纯化合 物的 有效途径。 s i a r 3 几_ ai - 入， e1 -me s i a r 3 ( r ) - 5 a r - p h , 3 , 5 - x y l y l ot ms 尸 tms o f i g u r e 1 . 2 通 过冰点刹 氏 法， 研究人 员 发 现 实 验过 程中 希 咯的 催化剂( i n b e n i s n e ) 分 子 量与有 机铝 络合物s 的计 算值非常 接近。 进一步 研究 表明， 该催化体系 的反应 历 程是 经典d a环 化反 应 途 布 妙 fig u r e 1 3 ) 0 f i g u r e 1 . 3 t h e t s o f y a m a r n o t o s s y s t e m 第一章 不对称h e t e r o - d ie i s - a l d e r 反应文献综述 在后 续 研究 过 程中 ， y a m a m o t o等发 现向 原 位 ( in s it u ) 制备的 消 旋 催 化剂 ( r a c - 5 ) 中 加 入1 e q的d - 3 -b ro m o -c a m p h o r ( o r l )可以 产 生 具 有 催 化 活 性的 手 性 催 化 齐 蜘)- 5 : 蝴 牙 5 % 。 该 结 果 的 报 道 为 不 刘 称 活 化( 毒 化) 理 论 的 产 生 和 发 展 提供了早期的实验证据。 1 9 9 0 年， t o g n i 采 用手 性 钥 试齐 蜷化h e t e r o- d i e ls - a ld e r 反 应， 取 得了 较 好的 实 验 结 果。 。 该 类 催 化 剂 对 于d a n is h e f s k y 二 烯 及 其 衍 生 物 和b ra s s a r d 二 烯 都 具 有较 好的 普适性。 1 9 9 2年， c o r e y小 组 报道了山 ( s tr) p to p h a n衍 生 的 手 性 硼 烷 络合 物 催 化 d a n i s h e f s k y二 烯与 醛的h d a反应， 1 . 1 p 。 作 者 分 离 出 反 应中 间 体 取得了较好的收率和中等的对映选择性 1 1 ， 确定 该 反 应 初 .w为m u k a iy a m a 4 d o l 并 提出可能的过渡态1 0 ( s c h e m e 1 .4 ) . m r o 洲幼 os i me s2 0 m a l % 9一 ， r cm e , s i q砂9 o m e p ro p io n it ri l e 夕 o me“ r lbll里ho 肠阳就 s c h e m e 1 a t h e m e c h a n is m o f c o re y s s y s t e m t a b le 1 . 1 r e a c ti o n o f d a n i s h e f s k y s d i e n e w i t h a l d e h y d e s p ro m o t e d 勿， y ie ld 咤 %)份( %) p h 1 0 0 r 2 c l3 1 - 1 7 8 7 7 3 2 , 5 一二取代二氧毗喃酬的不对称合成研究 2 - f u 卿 c 毛 1 l u p h c h 2 c h 2 5 7印 同 年， y a m a m o t 。 小 组报 道了 另 一 类 手 性 硼 烷 催化 剂 ( c h ir a l a c y lo x y b o r a n e , c b a ) 1 2 ( s c h e m e 1 .5 ) 12 。 研 究 人员 发 现c b a 上的 取代 基r 是 影响 该 催 化体 系的重要因素。当r为烷基或芳基时， 取子 t. 基 的体映 越大催化剂的手性诱导效 果越好; 当r为烷氧基时， 催化剂的反应活性有所提高而选择性不受影响; 当r 为氢时，催化剂对空气和潮气都很敏感。 ( yp r o c o 2 h。 5/0h 1，二入 o p r o i o z h o b h 3 -t h f , 0 0 c , c h 2 c i 2 o r e t c n o p r o p r o 口 p r oh r b ( o h ) 2 , r .t . , et cn o p r 下 0 2 ho q bo o r ，创 勺且 s c h e m e 1 .5 p re p a r a ti o n o f c a b c a t s 咖 1 9 9 5 年， k e c k 等 报 道了b ino l - t i o v ) 催 化d a n is h e f s k y 二 烯与 醛的h d a反 应， 对芳 香 醛、 杂 环芳 香醛、 脂 肪 醛、 a , p 一 不 饱 和 醛都 取得了 较好 的 实 验结 果 ( t a b le 1 .2 ) t气 该小 组在 研究 过程中， 采用了 四 种不同 的实 验方 法 ( m e t h o d 人b , c , d ; f ig u re i a ) 13 来 制 备b in o l -t i( 助催 化 剂 。 其 中 ， m e th o d b 被 证 实 为 该 体 系 最 佳的催化齐 筛 各方法。 第一章 不对称h e t e r o - d ie ls - a l d e r 反应文献综迷 m e t ti目r e p r e s e n ta ti v e e x p e r i m e n t a l p ro c e d u r e s a m i x t u r e o f 伍 ) b i n o l ( 5 7 .2 m g , 0 . 1 9 9 m m o l ) , i m t i( o - i - p r ) , in c h , c 七 ( 1 9 9 14 从0 . 1 9 9 m m o l ) . a n d o v e n - d r i e d p o w d e r e d 4 人m s ( 8 0 (1 m g ) i n c i t c lt ( 4 m l. ) w a s h e a te d a t r e fl u x f o r i h _ i a a m i x t u r e o f ( r ) - b i n o l ( 2 8 .6 m g , 0 . 1 m m n l ) , ! m t i( o - i - p r ) 4 in c 1 t c h ( 5 0 p l , 0 .0 5 m m o l) , c f , c o j h ( 0 .0 0 3 m l , 0 .5 m i n c 1 4 c )_, ) a n d o v e n - d r ie d p o w d e r e d 4 人m s ( 2 0 0 m g ) in e t h e r ( 2 .0 m l ) w a s h e a t e d a t r e t l u x f o r i 日、 m i x tu r e o f p o w d e r e d 4 人m s ( 2 0 0 m g ) , ( r ) - b i n o l 仅 ， m g , 0 .0 9 4 m m o l) , t i( o - i- p r ) 4 ( 1 3 .4 m g , 0 .0 4 7 m m o l a n d c f , s o , h ( 0 .0 4 8 m l 了a s a tu r a te d c h , c h s o lu t in 心in c l t = 伪 ( 2 .5 m 助w a s h e a te d a t re fl u x f o r i on a m i x tur e o f ( r ) . b i n o l ( 2 8 .6 m g , 0 . 1 n tm o l i m t i ( o i - p r ) 4 in c l j c 6 ( 5 0 p l , 0 .0 5 m m o l) , a n d o v e n - d r i e d p o w d e r e d 4 a m s ( 2 0 0 n rg ) in e t h e r ( 2 .0 m l ) w a s h e a te d a t r e f l u x 阮i f3 . a m i x tu r e o f (r b i n o l ( 2 2 .5 m g , 0 .0 7 8 m m o p , i m t i( o - i - p r n in 口h c f, ( 3 9 p 1 , 0 .0 3 9 m m o l i n c h , c h ( i m i . ) w a s s t irr e d a t r .t . 阮 . h i r e f i g u r e 1 . 4 r e p r e s e n t a t i v e e x p e r i m e n t a l p r o c e d u r e s f o r p r e p a r a t i o n o f b i n o l . t i 0 钓 c o m p l e x t a b le 1 .2 t h e y ie l d s a n d e e s f o r d ih y d rop y ron e s ， ， . . 侧 % 份 . 如 目. 口姗川 匀作八 栩饰弓 向书笼 r 0 c . 以月 户 r ( 忱口e . h ) y i e l d - ( 肠卜 肠 . 护 凡 ) 铭砧驰盯盯盯7a朋 阳叨茄6061绍69加 p h p h 了 日 so c 1 1 刃升 ， b n o c h , 份 行! a - c 闭 ， ， c i h i i c hi c h - c h - 2 0 ( 1 2 1 - 2 0 40 1 一 2 心4 性 ) - 2 0谧 劝) 一 2 心。 刁 0 ) 一 2 0 t 7 e ) 一 2 0哎 ， 2 户 - 2 心吸 性 卜 护234675 . u on 训 be c w i s e 1 0 a w l 帐o f me t h o d p r o c e d u r e . 也 时 a o rm民 s i x 刘 口 目, 心. . 山.目 ， . 限 c a r r i 叼四色 .七 嘴 仑c a t a l y s t .d e t a i l e d i n t h e e x p e r i m e n t a l 劝. ， 场o f 吐目 a 目 如.翻创 . 份 c t 画 9 9 % e e ) 和2 , 6 一 二 取 代 二 氢 毗 喃 酮( u p to 9 9 % e e ) 9c 。 同 时 ， 丁 奎岭 等人也 证实 一些 简 单的 手 性二 醇 与t i ( o - i - p r ) 4 生 成的 络 合 物是 一 类有 效的 催 化剂2 1 由 此 -1 4 门 选 取 (r ) - b in o l . ( r ) - h a - b in o l 和 (r ) - h 4 - b in o l 等 实 验 室 现 有 的简单二醇类化合物作为手性配体， 拟从下述七个方面开展系 统的 研究工作: ( 1 ) 通过配体间的简单组合筛选来寻找有效的手性配体: ( 2 ) 通过改变配体与金属比 例和催化剂用量来优化反应引牛 : ( 3 ) 通过调整反 应温度来研究反应活性与选择 性间的内 在关系:( 4 ) 通过筛选溶剂来推测反应媒介对催化剂活性的影响因素; ( 5 ) 诵过fl 4 v催化剂的制备浓度来考察反应的 浓度效应:( 6 ) 通过底物的扩展 来考 查 催化体系的 广 谱 性: ( 7 ) 通过以 上的 实 验结 果 和 现有 理论 对反 应机 理作 初 步推测。 第三章 手性配休和二烯底物的合成 第三章 手性配体和二烯底物的合成 3 . 1手性配体的 合成 3 . 1 . 1 ( r ) - h r b ino l 2 8 的 合成 手 性 配 椒r h r b in o l 2 8 可由 ( 外b in o l 2 7 还 原 获 得 。目 前 文 献 报 道 的 还 原 法主 要 有 两种: ( 1 ) 在高 压( 3 - 8 a tr n . ) 条 件下， 精制 冰 醋酸 作 溶剂， 经无水 二 氧 化 铂 于2 5 催 化 氢 化 a . ( 2 ) 在 常 压 条 件 下 ， 水 和 异 丙 醉 作 溶 剂 ， 经n i - a i a ll o y /n a o h ， 于9 0 0 c 还 原r ro 。 由 于 方 法一 的 反 应 条 件苛 刻 、 反 应 周 期 较 长 ( 7 天) ， 因 此我们 采用方 法 二来合成 伍- h $ - b ino l 2 8 ( s c h e m e 3 . 1 ) a 在 碱 性条件 下， ( r ) -b ino l 2 ， 首先 与n a o h反 应生 成 钠 盐， 然 后才 被n i - a a l l a y 还原。 钠盐 的 生 成 减 小 了 联 蔡 酣 骨架 的 空 间 位阻， 因 此反 应 过 程中 伴 随 有原料的消 旋化，导 致产 物2 8 的光学纯度阳氏 。 实验过程中， 我们可以 通 过控 制升温的 速度和n a o h滴加的 快慢来 保证反 应一直 缓 慢、 平稳的 进行， 提高 产 物的 光 学 纯度 。 同 时 ， a i n 还 可以 通 过对 ( r ) - h 烯醇 钠盐 经 硫酸二甲 酩甲 基化得烯醇甲 醚3 2 和3 3 的 混合 物: 纯化后的 烯醇甲 醚3 2 由l d a处理， 与三甲 基氯硅烷反 应， 生成二 烯粗产品: 最后通过 脚玉 燕 馏便 可获得具 有高反 应活性的 硅醚二烯3 4 . 第三章 乎性配体和二烯底物的合成 ( 1 ) h c o 2 m e , n a h 门 h 只一 3 0 0 c ( 2 ) ( me o ) 2 s o 2 , d mf , o c 3 2邓 ome .r ( 1 ) l d a , t h f ， 一 7 8 c ( 2 ) t ms c i ， 一 7 8 0 c t o r .t . m e 3 s i o 犯3 4 s c h e me 3 . 3 2 , 5 -j取代二氢毗喃酮的不对称合成研究 第四章 消旋体的合成及其分析条件的建立 手性分子的 每个对映体都能把偏振光旋 转到一定的 角度， 其数值相等但 方向 相反， 这种性 质 称为 光学活 性。 如 果手 性 化合 物是 消旋 体， 两个对 映 体的 量正 好 相等， 表 现出 来的 是 无 光 学活 性。 但是， 如果 一 个对映 体的 量 超过了 另一 个， 该 手性化合物就有可能是光学活 性的。 汽 l 确地测定 对映体组 成， 对于 研究立体 化学 特别是不对称合成来说是十分重要的。 因为， 在这一领域工作的化学家、 药物学 家、 生物学家等都必须了 解对映体的组成， 以 便对手性化合物的合成策略和生化 性质进行合理评价。 样品的 对映体组成 可用术语 一 “ 对映体过量( e n a n ti o m e ri c e x c e s s ) ， 或“ 0! a e e 来描述。 它表示一 个对映体 对另 一个 对映 体的过量， 通常用百分数表示。同 样， 化合 物的 分子 式中 有 一 个以 上的 不 对称中 心时， 它的 非 对映 体 组 成可 描 述为“ 非 对映 体过 量 ( d ia s tc r e o m e ri c e x c e s s ) 或“ %d e ” 指的 是 一 个非 对映 体对 其 它非 对映体的过量. 测定对映体组成的 基本原则是: ( 1 ) 将对映体进行硕 处理， 转化为非 刘映体 混合物: ( 2 ) 通过类似于形成非对映混合物的方法， 采取非共价键( 例如配位链、 氢键等) 的 形式， 在对映 体的周围 形成一个手 性环 境， 使两个对映体产生立体差 别。 上 述过程中， 如 果使 用 到 手性 衍生 化 试 剂 ( 也 包括 其 它 试剂) ， 必须 确保 所 进 行的 反 应定 量完 成， 在 对映 体 组 成测定 之前 不 会 发生 额外的 动力 学 拆分: 衍生 化用的 手性试剂必须是对映 纯的， 在整个过程中 不应发生外消旋 化。 目 前 ， 测 定 刘 1 映 体 组 成 的 方 法 主 要 有 : 比 旋 光( s p e c ifi c ro t a ti o n ) 测 量 法 、 核磁共振谱 ( n m r ) 法、手性柱色谱 ( h p l c a n d g c ) 法， 其中基于三点作用 原理的h p l c和g c分 析方法最为可靠。因 此， 洲门 选取手性柱色谱法来测定 2 , 5 一二取代二氢a e i喃 酮的对映体组成， 对本课 匙 晰研究的不对称合成方 . 去 进行 评价。 为 此， 洲门 必 须 首先 获得 消 旋2 , 5 一 二取 代二 挪比 喃 酮， 再 通过手 性色谱 柱 的 筛选、 洗脱剂 极性的改 变等 手段来调整对 映体在手性色谱柱上的 拆分 情况， 由 第四章 消旋休的合成及其分析条件的建立 保留时间和相对峰面积等参数来确定标准的分析条件。 4 . 1消旋体的合成 无水无 氧条件 下，以t i c l 3 为 催 化剂 ， 无 水甲 苯为 溶剂， 将二 烯3 4 与醛3 5 于室温下搅拌反应。 4 8 小时后， 用t f a处理反 应混合 液， 饱和n a h c 伪中 和， 乙 醚萃取。 有机层经无水n a 2 s o 4 干燥， 柱色谱纯化， 得消旋的2 , 5 一二 取代二 匆 比 喃酮3 6 ( s c h e m e 4 . 1 ) . ome 尸i0i i十r h ( t ) t ic i , , t o l u e n e , 4 8 h ( 2 ) t f a , 1 2 h m e 3 s i o 3 43 53 6 h e n z a ld e h 州e dede 2 - ch l o r o b e 3 - ch l o r o 3 - m e t h o x y b e n z a l d e h y d e 3 , 4 - m e t h yb e n z a l d e h y d e 4 - f l u o r o b e n z a l 4 - c y a n o b e n z a l 2 - p y r id i n e c a r b o x a l d e h y d e 3 - p y r id in e c a r b o x a ld e h y d e i- 2 - p r o p e n a l 弘弘女m兔弘允北si:sj:兔处弘弘 飞甘电j璐，1甘1甘，j飞.，jl11飞璐j飞口 s c h e me 4 . 1 4 .2分析条件的 建立 2 , 5 一 二 取 代 二 氢 毗 喃 酮3 6 经核 磁 ( h n m r a n d 七n m r ) 确定 结 构 后， 用于手性柱色谱分析，建立标准分析条件 ( t a b l e 4 . 1 ) o z . 5 一二取代二氢毗喃酮的不对称合成研究 t a b le 4 . 1 c h ro m a t o g r a p h ic r e s o l u t io n c o n d it io n s a n d r e s u lt s o f 3 6 e l u e n t ( m u m i n ) re s u l t c h i 阎 c o l u mnar e a t rd ar e a 舰别别70加舫38肠97兑3849的 11”价23253119刀2023212819 c h i r a l c e l oj ch i r a l c e l o3 c h i r a l c e l oj c h i r a l c e l o b - 1 c h i m lp a k a d - h c h i r a l c e l oj c h i r a lc e l o j c h i r a l c e l o b - h c h i r a lc e l od ch i r a l c e l o j c h i r a c e l od ch i r a l c e l oj c h i r a c e l o j c h i r a l p a k a d - h 0 . 9 0 0 0 .9 0 0 0 . 9 0 0 0 . 8 加 0 . 9 5 0 0 .9 0 0 0 .9 0 0 0 名 0 0 0 . 9 0 0 0 . 9 ( 洲 ) 0 . 名 0 0 0 . 9 ( 洲 ) 0 . 9 0 0 0卯 5 i r r 2 - p ro n a n o l t mt n ) 0 . 1 0 0 1 5 . 8 9 0 . 1 0 0 7 .7 4 0 . 1 0 0 7 . 7 7 o a 以 )1 0 . 3 7 0 . 0 5 0 1 7 . 8 8 0 . 1 0 0 2 0 . 3 2 0 . 1 0 0 2 7 . 8 8 0 . 2 0 0 1 0 . 2 2 0 . 1 0 0 1 9 . 8 2 0 . 1 0 0 1 3 . 8 2 0 . 2 0 0 1 4 .0 3 0 . 1 0 0 1 1 .4 3 0 . 1 0 0 2 2 .6 2 0 . 0 0 5 1 3 .6 9 (%) 5 0 .3 2 4 9 . 5 0 5 0 . 0 0 5 0 . 9 4 4 9 . 5 8 5 0 . 2 0 5 0 . 6 4 5 0 . 3 7 5 0 . 2 7 4 9 .8 2 5 众9 9 5 0 . 0 4 5 0 . 0 7 5 0 石3 掏 4 9 . 6 8 5 0 .50 5 0 . 0 0 礴 9 . 0 6 5 0 .4 2 4 9 . 8 0 4 9 3 6 4 9 . 6 3 4 9