治疗围产期及妇科肿瘤相关贫血的更加选择ppt课件.ppt

维乐福 治疗围产期贫血及妇科手术 肿瘤相关贫血的更佳选择 大纲 围产期贫血及妇科手术 肿瘤相关贫血 维乐福 的药代动力学 维乐福 相关临床研究 维乐福 的安全性 维乐福 理想的静脉铁剂 维乐福 的使用方法 2 产后贫血 WHO产后贫血定义 Hb 10g dL1有5 的产妇在分娩过程中失血量超过1升2产后贫血发生率约占产妇的4 27 3产后贫血增加输血的风险 尤其是慢性出血的病例以及孕期未适当补充铁剂者 3 1 Huchetal 2005 Anaemiainpregnancyandthepuerperium Uni Med 2 Makrydimasetal 1998 EurJObstetGynecolReprodBiol3 Brocheetal 2004 Gyn cologieObst triqueFertilit 3 产后贫血危害 围产期贫血对母婴的影响1难产 婴儿窒息风险增加心血管负担 心动过速 低血压 血红蛋白 8 0g dL时心肌缺血的发生率增加 输血的可能性增加精神及身体的机能下降疲劳 眩晕 头痛母乳减少 乳汁不足综合征 哺乳期缩短 辅助喂养增加婴儿发绀感觉异常 手指 脚趾 疼痛敏感性增加 如会阴 1 Huchetal 2005 Anaemiainpregnancyandthepuerperium Uni Med 4 妇科肿瘤相关贫血 恶性肿瘤患者常发生肿瘤相关性贫血 包括宫颈癌1在接受放化疗的宫颈癌患者中 贫血的发生率超过50 2接受放化疗的宫颈癌患者 其治疗结果与放化疗过程中血红蛋白的浓度密切相关1 1 ObermairA etal Cancer 2001 92 4 903 82 KimYT etal GynecolOncol 2007 105 199 2043 5 妇科肿瘤相关贫血 0级 11 0g dLWNL 1级9 5 10 9g dL10 0g dL至WNL2级8 0 9 4g dL8 0 10 0g dL3级6 5 7 9g dL6 5 7 9g dL4级 6 5g dL 6 5g dL 评级机构 WNL在正常范围内男性为14 0 18 0g dL 女性为12 0 16 0g dL 严重程度 WHONCI 国家癌症研究所 NCI 和世界卫生组织 WHO 规定的肿瘤治疗相关性贫血标准 贫血达到NCI和WHO规定的3级 即Hb 8g dL 患者症状很严重 通常需要输血治疗 GroopmanJEandItriLM JNatlCancerInst 1999 91 19 1616 34 6 妇科肿瘤相关贫血 来自一项欧洲肿瘤性贫血调查的报告 妇科肿瘤贫血发生率为49 1 EurJCancer 2004 40 15 2293 306 7 妇科肿瘤相关贫血 肿瘤患者发生贫血的原因化疗或放疗导致的骨髓抑制肿瘤造成的直接骨髓浸润溶血失血营养不良 8 妇科肿瘤贫血危害 贫血严重影响肿瘤患者的生活质量 体能状态和精神状态评分满分均为400分 总体生活质量满分为800分与0度比较 p 0 05 p 0 01 轻 中 重度贫血对患者的生活质量 体能状态和精神状态均有影响 且随着贫血的加重而加重 宋国红 刘淑俊等 肿瘤防治杂志2003 10 11 1186 1188 9 妇科肿瘤贫血危害 贫血和晚期头颈部肿瘤患者的低生存率相关 总生存率 随机分组观察后时间 年 Hb 14 5g dL 男性 13g dL 女性 Hb 14 5g dL 男性 13g dL 女性 RobertLeeW BerkeyB MarcialV etal IntJRadiatOncolBiolPhys 1998 42 1069 1075 10 铁代谢 铁分布 正常成人体内铁总量3 4g 60 分布在血红蛋白 其余分布于肌红蛋白 细胞色素酶以及作为储存铁 铁的来源和吸收 食物铁 衰老的红细胞破坏后释出的铁 食物中的铁多为三价的胶状氢氧化铁 需还原为二价的铁或与铁螯合物结合才易吸收 铁的吸收部位主要位于十二指肠和空肠上段 铁转运 转铁蛋白摄取三价铁后 与红细胞表面的转铁蛋白受体结合 将铁转运至细胞内并合成血红蛋白 铁贮存 以铁蛋白和含铁血黄素的形式存在于肝 脾 骨髓 11 12 铁代谢的临床评价 生物化学 细胞学检查相结合判断铁代谢情况 13 口服补铁剂的不足 口服补充铁剂使用方便 但无法纠正严重的贫血依从性问题含铁量低 硫酸亚铁20 葡萄糖酸铁11 5 速立菲34 力菲能46 生物利用率低 疗效差胃肠道反应 便秘 胀气 腹泻 胃痛 恶心 黑便 14 输血治疗的不足 输血治疗有潜在的风险 安全性问题感染 病毒 细菌 寄生虫及其它病原微生物免疫方面的风险 急性溶血反应迟发型反应过敏反应输血型相关性急性肺损伤 TRALI 输血相关性移植物抗宿主疾病 TA GVHD 输血后紫癜其它血型抗体或人组织相容性抗原因库血造成的红细胞损伤 15 小结 围产期常出现贫血 严重危害妇儿的健康妇科肿瘤及放化疗可引起贫血 贫血可能导致放化疗治疗效果不佳口服铁剂存在疗效差 不良反应大等不足输血治疗有潜在的安全性问题 16 大纲 产后贫血及妇科肿瘤相关贫血患者静脉补铁的必要性 维乐福 的药代动力学 维乐福 相关临床研究 维乐福 的安全性 维乐福 理想的静脉铁剂 维乐福 的使用方法 17 简介 商品名称 维乐福 通用名 蔗糖铁注射液性状 深褐色的溶液规格 100mg 支 5ml 支 5支 盒适应症 适用于口服铁剂效果不好而需要静脉铁剂治疗的病人 18 分子结构 维乐福 是一种水溶性的氢氧化三铁蔗糖复合物 多核的氢氧化三铁核心被大量非共价键的蔗糖分子浅浅的包绕 形成一个大约43kDa分子量的铁复合物 该物质不通过肾脏排泌1 2 1 Danielsonetal 19962 Geisseretal 1992 19 药代动力学 吸收与分布 BesharaS etal BrJHematol1999 104 296 302 维乐福 进入体内后 迅速被网状内皮系统 肝 脾 所摄取 然后传递给骨髓 20 肝脏 骨髓 52Fe的活性 浓度 高 低 通过正电子发射断层摄影 PET 技术观察 注射维乐福 后5分钟 即可在肝脏及骨髓中发现来源于维乐福 的放射性标记52Fe Langstr metal 1995 InternalReport dataonfile 药代动力学 吸收与分布 21 红细胞利用维乐福 的速度非常快 患者2 BesharaS etal BrJHematol1999 104 296 302 药代动力学 利用 22 药代动力学 清除 维乐福 可迅速从血中被清除 终末半衰期约为5 6小时 右旋糖酐铁的清除半衰期为3 4天 全身药物清除率为20 5ml min 肾脏对铁的清除约占全身清除率的5 以下 一般为注射后4小时开始发挥作用 注射24小时后血清铁水平即减少到给药前水平 并且大约75 的蔗糖已被清除 23 药代动力学小结 维乐福 是一种水溶性的氢氧化三铁蔗糖复合物 分子量约43kDa 稳定性好 不通过肾脏排泄维乐福 主要分布在网状内皮系统 肝脏 脾脏 可以充分被红细胞所利用半衰期短 肾脏清除率低 24 大纲 产后贫血及妇科肿瘤相关贫血患者静脉补铁的必要性 维乐福 的药代动力学 维乐福 相关临床研究 维乐福 的安全性 维乐福 理想的静脉铁剂 维乐福 的使用方法 25 产后缺铁性贫血 静脉蔗糖铁与口服铁剂对产后贫血的疗效比较 Intravenousversusoralirontherapyforpostpartumanemia IntJGynecolObstet2006 113 11 1248 1252 文献一 26 产后缺铁性贫血 静脉铁vs 口服铁治疗产后贫血前瞻性 随机试验43名产后贫血患者 分娩后24 48小时 硫酸亚铁组 n 21 硫酸亚铁200mg 每天两次 连服6周维乐福 组 n 22 于入选后第2天和第4天 注射两剂蔗糖铁200mg BhandalN RussellR BJOG 2006 113 11 1248 52 27 产后缺铁性贫血 维乐福 更有效增加患者铁蛋白浓度 与硫酸亚铁组比较P 0 01 与硫酸亚铁组比较P 0 05 BhandalN RussellR BJOG 2006 113 11 1248 52 研究结果 维乐福 组 n 22 28 产后缺铁性贫血 BhandalN RussellR BJOG 2006 113 11 1248 52 维乐福 更有效提高患者血清铁水平 研究结果 与硫酸亚铁组比较P 0 01 维乐福 组 n 22 29 产后缺铁性贫血 维乐福 更快速提高患者血红蛋白浓度 BhandalN RussellR BJOG 2006 113 11 1248 52 研究结果 与硫酸亚铁组比较P 0 01 维乐福 组 n 22 30 产后缺铁性贫血 BhandalN RussellR BJOG 2006 113 11 1248 52 安全性口服铁组有7名 33 患者出现胃肠道不良反应 消化不良 恶心 便秘 维乐福 组未出现胃肠道不良反应 未发现过敏反应及其它严重不良反应 31 产后缺铁性贫血 BhandalN RussellR BJOG 2006 113 11 1248 52 结论维乐福 比口服铁更快速提高产后缺铁性贫血患者血红蛋白水平维乐福 比口服铁更快速改善患者铁储备 32 产后缺铁性贫血 静脉蔗糖铁与口服硫酸亚铁在治疗产后缺铁性贫血的比较 Intravenousironsucrosecomplexvs oralferroussulfateforpostpartumirondeficiencyanemia IntJGynecolObstet2005 90 238 9 文献二 33 产后缺铁性贫血 静脉铁vs 口服铁治疗产后缺铁性贫血75名产后贫血患者 分娩后Hb 9g dL 口服铁组 n 25 硫酸亚铁300mg 每天三次维乐福 组 n 50 于入选后第2天和第4天 注射两剂蔗糖铁200mg IntJGynecolObstet2005 90 238 9 34 产后缺铁性贫血 治疗7天和28天时 维乐福 较口服铁更显著提高患者血清铁蛋白水平 P 0 001 P 0 01 IntJGynecolObstet2005 90 238 9 维乐福 组 n 50 35 产后缺铁性贫血 IntJGynecolObstet2005 90 238 9 安全性口服铁组有7名 33 患者出现胃肠道不良反应 消化不良 恶心 便秘 维乐福 组未出现胃肠道不良反应 未发现过敏反应及其它严重不良反应 36 产后缺铁性贫血 结论与口服铁剂比较维乐福 在短时间内可以显著改善患者铁储备药物不良反应较口服铁剂少 安全性良好 IntJGynecolObstet2005 90 238 9 37 产后缺铁性贫血 产后出现的严重贫血 临床实践和静脉铁剂的价值Severeanemiaintheimmediatepost partumperiod Clinicalpracticeandvalueofintravenousiron BrocheD E etal GynecolObstetFerti 2004 32 613 9 文献三 38 产后缺铁性贫血 静脉铁在严重产后贫血治疗中的价值回顾性研究217名血红蛋白 8g dL的产后妇女 分娩后24小时内 第一阶段 2001年4月 2002年3月 口服铁组 n 88 输血治疗组 n 15 第二阶段 2002年4月 2003年3月 维乐福 组 n 43 口服铁组 n 66 输血治疗组 n 5 BrocheD E etal GynecolObstetFerti 2004 32 613 9 39 产后缺铁性贫血 治疗7天时 维乐福 较口服铁更显著提高患者血红蛋白水平 BrocheD E etal GynecolObstetFerti 2004 32 613 9 研究结果 P 0 001 维乐福 组 40 产后缺铁性贫血 IntJGynecolObstet2005 90 238 9 安全性产妇使用维乐福 未出现胃肠道不良反应 未发现过敏反应及其它严重不良反应 41 产后缺铁性贫血 BrocheD E etal GynecolObstetFerti 2004 32 613 9 结论维乐福 可有效治疗产后严重贫血维乐福 的耐受性好 42 产后缺铁性贫血 产后和妇科术后早期贫血 静脉铁剂治疗效果Postpartumandearlypostoperativeanemiaaftergynecologicalsurgery treatmentwithintravenousiron RevEspAnestesiolReanim 2006 53 4 208 13 文献四 43 产后缺铁性贫血 静脉铁在产后贫血和妇科术后早期治疗中的价值前瞻性研究189名血红蛋白 10g dL的产后或妇科术后的患者产后贫血组 n 156 妇科术后早期贫血组 n 33 入选后注射3剂维乐福 200mg分别在治疗前和治疗后15天检测血红蛋白水平 RevEspAnestesiolReanim 2006 53 4 208 13 44 产后缺铁性贫血 3 2 2 7 两组与治疗前相比较均为P 0 001 维乐福 可以迅速恢复产后和妇科术后贫血患者的血红蛋白水平 RevEspAnestesiolReanim 2006 53 4 208 13 45 产后缺铁性贫血 IntJGynecolObstet2005 90 238 9 安全性产妇使用维乐福 未出现胃肠道不良反应 未发现过敏反应及其它严重不良反应 46 结论维乐福 可以迅速恢复产后和妇科术后贫血患者的血红蛋白水平维乐福 未出现药物不良反应 安全性良好 产后缺铁性贫血 RevEspAnestesiolReanim 2006 53 4 208 13 47 妇科肿瘤放化疗引起的贫血 静脉蔗糖铁在预防接受放化疗的宫颈癌患者贫血上的疗效Effectofintravenouslyadministeredironsucroseonthepreventionofanemiainthecervicalcancerpatientstreatedwithconcurrentchemoradiotherapy KimYT KimSW YoonBS etal GynecolOncol 2007 105 1 199 204 文献一 48 妇科肿瘤放化疗引起的贫血 73例接受放化疗的宫颈癌患者对照组 45例 8 1g dL 血红蛋白 10g dL的患者给予2单位的浓集红细胞6 4g dL 血红蛋白 8 1g dL的患者给予3单位的浓集红细胞5g dL 血红蛋白 6 4g dL的患者给予4单位的浓集红细胞维乐福 组 30例 每一化疗周期中 出现轻度贫血 10g dL 血红蛋白 12g dL 的患者接受蔗糖铁200mg静脉滴注血红蛋白 10g dL的患者也接受和对照组相同的治疗 KimYT KimSW YoonBS etal GynecolOncol 2007 105 1 199 204 研究设计 49 妇科肿瘤放化疗引起的贫血 维乐福 组患者对输血需求降低 KimYT KimSW YoonBS etal GynecolOncol 2007 105 1 199 204 研究结果 维乐福 组 n 30 50 妇科肿瘤放化疗引起的贫血 维乐福 显著减少接受放化疗患者所需输血量 KimYT KimSW YoonBS etal GynecolOncol 2007 105 1 199 204 研究结果 维乐福 组 n 30 51 妇科肿瘤放化疗引起的贫血 血红蛋白浓度达最低值的患者比例 化疗周期 KimYT KimSW YoonBS etal GynecolOncol 2007 105 1 199 204 对照组患者血红蛋白最低值出现在化疗3周期后 维乐福 组出现在化疗5周期后 研究结果 维乐福 组 n 30 52 妇科肿瘤放化疗引起的贫血 结论维乐福 降低宫颈癌放化疗患者对输血治疗的需求 并提高患者的血红蛋白水平 53 小结 多个临床研究显示 维乐福 可有效治疗产后贫血及妇科肿瘤相关贫血维乐福 快速提高血清铁蛋白水平 有效补充铁储备维乐福 有效提高患者的血红蛋白水平 迅速纠正贫血 54 大纲 产后贫血及妇科肿瘤相关贫血患者静脉补铁的必要性 维乐福 的药代动力学 维乐福 相关临床研究 维乐福 的安全性 维乐福 理想的静脉铁剂 维乐福 的使用方法 55 静脉铁剂的种类 蔗糖铁 维乐福 右旋糖酐铁葡萄糖酸铁 56 右旋糖酐铁 维乐福 葡萄糖酸铁 葡萄糖酸铁直径 2nm 维乐福 直径 3nm 右旋糖酐铁直径 约22nmx6nm 核心大小与颗粒大小 维乐福 57 理想的静脉铁制剂 维乐福 具有上述这些条件 是一种最佳的静脉用铁剂 58 维乐福 组织毒性低 氢氧化三铁蔗糖复合物 维乐福 的稳定性很好 在生理状态下没有游离铁释放 避免了游离铁的毒副作用以及生理性铁转运系统的铁负荷过重 复合物中的铁特异性地与转铁蛋白结合 不会无控制地进入循环中 避免了非特异性与任何血浆蛋白结合而引起毒性 葡萄糖酸铁中的铁可以转运给所有类型的蛋白因此 很少局部组织反应和其他不良反应 59 维乐福 组织毒性低 维乐福 主要沉积在网状内皮系统 60 维乐福 组织毒性低 维乐福 几乎完全通过肝脏网状内皮系统摄取 同时也通过转铁蛋白和去铁铁蛋白 脾和骨髓摄取 由于其沉积的最主要部位在肝脏的网状内皮系统而不在肝脏实质中 而铁诱导的脂质过氧化物的形成又仅发生在内脏实质中 因此维乐福 的安全优势就在于它不会触发铁诱导的脂质过氧化物的形成1葡萄糖酸铁中的铁主要沉积在肝脏实质 可以触发铁诱导的脂质过氧化物的形成应用维乐福 不会引起肝脏损伤 1 Fletcheretal 1989 61 葡萄糖酸铁 维乐福 通常发生中等及大面积的坏死 没有发生坏死 肝脏的组织毒性 注射后4小时显微镜下观察到的小鼠肝脏 Geisseretal DrugResearch 1992 42 1439 1452 维乐福 组织毒性低 62 右旋糖酐过敏反应 分子量大于100KDa的右旋糖酐铁会引起潜在的过敏反应 因为注射大分子物质会较相应的小分子量物质发生更多的过敏反应1含右旋糖酐的复合铁都可通过诱导机体产生右旋糖酐抗体 而引起可迅速危及生命的右旋糖酐介导的过敏反应 DIAR 2DIAR发生的时间可能从给药后的几小时直至给药后的4天 1 Richter 19712 KabatandMayer 1961 63 右旋糖酐铁 过敏反应影响其使用 FDA黑框警示 右旋糖酐铁FDA说明书就其过敏反应发生危险以及应用方法给出黑框警示 右旋糖酐铁存在致死性过敏反应报告 此药只有在具备复苏技术以及过敏反应 过敏样休克治疗方法的情况下方能使用 INFeDFDAPI 64 右旋糖酐铁 过敏反应影响其使用 FDA用法阐述 右旋糖酐铁FDA说明书用法阐述 首次使用右旋糖酐铁前 一定要给予测试剂量因为成功接受过右旋糖酐铁治疗的患者也可发生过敏反应 所以在后续治疗过程中继续给予测试剂量是应当加以考虑的 INFeDFDAPI 65 维乐福 过敏反应发生率极低 临床经验 问世50多年 应用超过50 000 000支过敏反应发生率极低维乐福 0 0046 1992 2000年 约367 000余名使用者中 仅17例发生过敏样反应 多与最初注射速度过快或维乐福 过量有关 患者全部康复 无论是否治疗 不造成肝脏损害 Aronoff etal KI2004 66 1193 1198 66 100万100mg等效剂量报告率 美国FOI不良反应数据库1997年1月 2002年10月 维乐福 各类过敏反应发生率极低 67 维乐福 的不良反应 1 金属味 头痛 恶心 呕吐 低血压极少出现副交感神经兴奋 胃肠功能障碍 肌肉痛 发热 风疹 面部潮红 四肢肿胀 呼吸困难 过敏样反应 在输液的部位发生过静脉曲张 静脉痉挛绝大多数不良反应的出现与给药速度相关可以通过合理给药来减少或避免 68 妊娠安全性 右旋糖酐铁FDA 妊娠安全性分级 C在动物实验中 3倍于人体最大剂量的右旋糖酐铁被证实有致畸性和胚胎毒性右旋糖酐铁只有在潜在益处大于潜在的危险时才可用于孕妇 INFeDFDAPI 69 妊娠安全性 维乐福 FDA 妊娠安全性分级 B非贫血妊娠动物试验并未发现维乐福 存在致畸性或胚胎毒性明确需要使用时 可应用于孕妇 70 安全性 维乐福 的其它不良反应低 G M Chertowetal NephrolDialTransplant 2006 21 378 82 主要不良事件 除过敏反应之外 RR 95 可信区间 0 10 20 40 60 81 01 21 41 61 8 死亡 0 2 0 1 1 0 心脏骤停 0 0 0 0 0 6 背痛 0 3 0 1 1 0 胸痛 0 4 0 2 0 9 总体 0 5 0 4 0 6 危及生命 0 2 0 1 0 4 有利于维乐福 有利于右旋糖酐铁 恶心 0 8 0 3 1 8 呕吐 0 3 0 1 1 2 30063000个静脉铁剂剂量的相关不良事件总数为1141 即发生率为3 8 105蔗糖铁发生每种不良事件的危险均低于右旋糖酐铁 RR值 71 维乐福 不良反应发生率低 死亡率为零 72 静脉铁制剂的安全性 组织毒性低组织毒性低组织毒性高无游离铁释放无游离铁释放有游离铁释放肝脏内无坏死肝脏内无坏死肝脏内有坏死DIAR过敏反应无DIAR或类过敏反应过敏反应少 右旋糖酐铁 维乐福 葡萄糖酸铁 分子量 100KDa化合物的稳定性高 Geisseretal 1992 DrugResearch 42 1439 1452 Charytanetal AJKD 2001 37 300 7 分子量43KDa化合物的稳定性中 分子量 50KDa化合物的稳定性低 73 大纲 产后贫血及妇科肿瘤相关贫血患者静脉补铁的必要性 维乐福 的药代动力学 维乐福 相关临床研究 维乐福 的安全性 维乐福 理想的静脉铁剂 维乐福 的使用方法 74 给药途径维乐福 可以通过下列方式给药静脉滴注缓慢注射维乐福 不适于肌肉注射 通过滴注方式给予维乐福 更为理想 维乐福 用法 75 如何稀释 维乐福 只能用生理盐水稀释 推荐稀释方法1ml至多用20ml生理盐水稀释切忌过高的稀释程度 比如 将1支 100mg 稀释于500ml生理盐水可导致蔗糖铁复合物解离 影响安全性及疗效 维乐福 用法 76 是否需要测试剂量对于一名新患者 在首次使用治疗剂量的维乐福 之前 应先通过选定的给药方式给予测试剂量成人1至2 5ml 20至50mg铁 儿童 体重 14千克者1ml 20mg铁 体重 14千克者每日剂量减半 1 5mg kg 给药后15分钟内未出现不良反应 可给予余下的部分 2005年10月17日 维乐福 通过了美国FDA的批准 使用时无须给与测试剂量 维乐福 用法 77 安全给药方案 100或200mg 30min 30min 100ml 25ml 75ml 低风险的实现是以合理给药为前提的 维乐福 用法 78 维乐福 用法 静脉推注缓慢静脉注射给药 100mg 至少推注5分钟每次注射不应超过200mg在注射后 应使患者的手臂处于伸展状态 79 维乐福 使用方法 常用剂量 成年人和老年人 慢性病 早期 每周2 3次 2支 次 后期1支 1 2周急性失血 2支 QD 根据Hb水平确定总量单次给药最大耐受剂量静脉推注 200mg铁 注射时间至少10分钟 静脉输注 500mg铁 给药间隔至少1周 80 维乐福 用量 维乐福 总累积剂量 相当于总缺铁量 决定于患者血红蛋白水平和体重 总缺铁量按照下列公式计算 体重低于35kg 目标Hb 130g L 储存铁 15mg kg体重体重超过35kg 目标Hb 150g L 储存铁 500mg 系数0 24 0 0034 0 07 1000血红蛋白铁含量 0 34 血容量 7 体重1000 毫克至克换算 总缺铁量 mg 体重 kg