中枢神经系统变性疾病.ppt

中枢神经系统变性疾病上海华山医院神经科王坚,定义,变性：细胞新陈代谢障碍引起的功能和形态改变。中枢神经系统变性：脑和脊髓的上述改变,CNS变性病分类（Bobowick）,进行性痴呆（皮质）运动障碍（锥体外系）共济失调（小脑）肌无力和肌萎缩（上、下运动神经元损害）视力障碍神经性耳聋,上述变性病的共同点（临床）,起病隐匿，慢性病程，渐进性加重。起病时常为单侧，不对称，随着病情进展，演变为双侧较对称的损害。可有家族史。疾病晚期，病损的系统选择性可丧失。,上述变性病的共同点（病理）,神经细胞萎缩或消失胶质细胞反应星性胶质细胞增生肥大小胶质细胞增生无炎性细胞,神经系统变性疾病中各疾病间的关系,多系统萎缩和多系统变性的区别,多系统萎缩（MultipleSystemAtrophy）原发性直立性低血压（Shy-DragerSyndrome）纹状体黑质变性（StriatonigralDegeneration）橄榄-桥脑-小脑萎缩（OPCA）多系统变性（MultipleSystemDegeneration）多个系统损害的变性病的统称,CNS变性病,运动障碍（锥体外系）进行性痴呆（皮质）共济失调（小脑）肌无力和肌萎缩（上、下运动神经元损害）视力障碍神经性耳聋,帕金森病,PD诊断标准,动作迟缓。且至少符合下列一项：肌强直，静止性震颤，姿位障碍。须除外：反复中风、脑外伤、脑炎、眼球运动障碍、应用精神抑制药物、病情持续缓解、1个以上家属患病、发病3年后仍然是严格的单侧受累、小脑征、早期即有严重的自主神经受累、早期即有痴呆、锥体束征阳性、CT见脑瘤或脑积水、大剂量多巴制剂无效。支持性依据：单侧起病、静止性震颤、逐渐进展、发病后多有持续性的不对称性受累、对多巴制剂的疗效很好、严重的左旋多巴导致的异动症。,PD的鉴别诊断,特发性震颤进行性核上性麻痹弥漫性Lewy小体痴呆Shy-Drager综合征皮质基底节变性,PD的鉴别诊断,Shy-Drager综合征：除帕金森症候群以外，还包括自主神经功能不全（导致体位性低血压、无汗症、括约肌功能紊乱、阳痿等）、锥体束征或小脑体征。皮质基底节变性(Cortical-BasalGanglionicDegeneration)是一种非家族性的罕见病，发生于中老年人。在临床上以皮质和基底节的功能均出现障碍为特征。本病在出现帕金森症候群的同时，还伴有与帕金森病不出现的明显失用症（这常能致使单肢废用）、言语障碍（失语、失用或构音障碍）、皮质性感觉缺失、面部的反射性肌阵挛、痴呆。该病的另一临床特点为症状常非常不对称，应用复方多巴制剂常无效。本病临床诊断较为困难。,PD的治疗策略,肌张力障碍(Dystonia),定义:促动肌和拮抗肌的不协调，导致的不自主动作和异常姿势。以前曾经被翻译为：肌张力不全是仅次于PD的第二大常见的运动障碍,肌张力障碍的临床分类（根据受累范围）,局灶性（1/2）多为成人发病眼睑部口周部喉部颈部前臂或手部节段性（1/3）累及邻近数个部位全身性（1/6）多为儿童发病,肌张力障碍的病因分类,原发性（特发性）继发性遗传性：（1/10）多巴敏感性肌张力障碍(dopa-responsivedystonia)等代谢性：铜、铁、氨基酸和脂质等代谢异常。其它:感染，外伤，肿瘤，血管性，药物中毒等。,肌张力障碍的临床特点,慢性病程，症状主要取决于受累的部位儿童起病者倾向演变为全身性成人则倾向局灶性多巴敏感性肌张力障碍儿童起病：女性多见（6-16岁）多表现为动作迟缓，有晨轻暮重。婴儿起病：类似脑瘫表现，痉挛性步态为主，但说话和智能正常。成人起病：似PD表现，但小剂量多巴制剂即显效，且长期应用不出现PD中见到的副作用（药效衰退和异动症）。,痉挛性斜颈（治疗前）,肌张力障碍的治疗(药物治疗),所有儿童起病的全身型肌张力障碍值得试用多巴制剂。一旦显效，终身服用。用法：美多巴或息宁（50/200）#Bid-Tid其它各型肌张力障碍安坦、氯硝基安定、卡马西平、力奥来素、氟哌啶醇全身型肌张力障碍或躯干型肌张力障碍鞘内注射力奥来素,肌张力障碍的治疗（肉毒毒素）,分型：A、B、C、D、E、F、G机制：选择性作用于神经肌肉接头部位，抑制乙酰胆碱的释放，致肌肉麻痹。适应证：主要为各种局灶性肌张力障碍。疗效：多数患者可显著缓解，尤其是眼睑痉挛和颈性肌张力障碍（包括痉挛性斜颈）。存在问题：远期会复发，但可重复注射。,肌张力障碍的治疗（手术治疗）,痉挛性斜颈：三联术选择性颈后伸肌切断术选择性周围神经切断术等难治性全身性肌张力障碍：脑立体定向手术ThalamotomyPallidotomyDBS(DeepBrainStimulation),特发性震颤（临床特点）,各年龄组均可起病。病程长，进展缓慢。常有家族史（60）。震颤为姿位性。累及手、头、声音。受体阻滞剂有效，多巴制剂无效。无强直和动作迟缓。饮酒后常能缓解特发性震颤。部分患者可合并PD或转化为PD。,特发性震颤（药物治疗）,受体阻滞剂：阻滞外周和中枢的内源性儿茶酚胺。心得安120mg-240mg/d50-70患者缓解，缓解幅度为50-60心功能不全、哮喘和房室传导阻滞相对禁忌症阿尔马尔受体阻断作用较心得安强56倍。(arotinolol)10mg/#起始5mgBid若效果不佳，可加至10mgBid扑痫酮(Primidone)125mg/d,可渐加量至750mg/d氯氮平，氯硝基安定,特发性震颤（外科治疗）,毁损术：丘脑毁损术深部电刺激（DeepBrainStimulation，DBS）丘脑深部电刺激优点：可逆性破坏性小可调节易适应可控制双侧症状,Huntington舞蹈病,特点：常染色体显性遗传多中年隐匿起病，缓慢进展主要临床表现舞蹈样动作进行性认知障碍,Huntington舞蹈病第一个被发现的人类动态突变疾病,动态突变（DynamicMutation）一些遗传病的发生可能是由于某些基因的三核苷酸拷贝数大大增加所致，且这种变化随着世代的不断传递而扩大扩增。特点:临床严重程度与CAG的拷贝数相关存在早发现象（Anticipation）,已发现的三核苷酸动态突变疾病,肝豆状核变性（Wilson病）,1912Wilson详细描述并命名该病1921Hall通过家系分析提出为常染色体隐性遗传1948Cuming报道本病与铜代谢障碍有关1956Walshe首次应用青霉胺治疗1985致病基因被定位于13q1991致病基因被定位于13q14.31993致病基因被克隆，共有21个外显子。该基因编码一个P型ATP酶，此酶参与铜跨膜转运的代谢过程。,肝豆状核变性（临床表现）,神经系统多为首发症状。主要为锥体外系表现。包括：震颤、少动、强直、肌张力障碍、姿位异常、步态障碍、言语含糊等精神异常早期人格和情感障碍后期常出现智力下降眼KF环肾脏血尿、蛋白尿、浮肿等骨骼关节畸形、身材小、甚至病理性骨折等血液急性溶血性贫血、出血倾向等皮肤色素沉着，皮肤黝黑,肝豆状核变性（实验室检查）,生化检测血清铜蓝蛋白小于200mg/L24小时尿铜排泄量大于100ug肝铜含量大于250ug/g(干重)基因诊断有助于对症状前患者和可疑患者确诊限制性长度多态性（RFLP）短串联重复顺序（STR）单核苷酸多态性（SNP）不同种族的患者其基因结构和突变形式具有异质性。突变热区：欧洲人为14、18外显子国人为8、11、12、16外显子,肝豆状核变性（治疗）,低铜饮食动物的肝、血，蕈类，贝壳类，豆类，坚果类，巧克力，可可等。药物青霉胺饭前30分钟或饭后2小时服用从小剂量渐加量至12g/day症状明显缓解后减量。终身服用。二巯基丙醇（BAL）已被淘汰硫酸锌100300mgtid适用于肝型为主和症状前患者手术脾脏清除，肝脏移植,CNS变性病,运动障碍（锥体外系）进行性痴呆（皮质）共济失调（小脑）肌无力和肌萎缩（上、下运动神经元损害）视力障碍神经性耳聋,AlzheimerDisease（AD）,痴呆最常见的病因，约占痴呆患者的2/3美国有400万AD患者AD成为7585岁老人的第4位死因随着人口的老龄化，意义越来越重要,AD的病理学,神经纤维缠结（Neurofubrillarytangle,NFT）位于神经元内电镜下发现由变异Tau蛋白组成。（集合成双股螺旋纤丝，Pairedhelicalfilament）老年斑（Senileplaque,SP）位于神经元外核心是一个-淀粉样蛋白，周围由退变的神经元轴突和树突围绕。,AD的分子遗传学和分子生物学进展,1992APP基因突变（21号染色体）早发家族性AD，占家族性AD的231993ApoEe-4（19号染色体）晚发家族性AD，风险增加1995早老素Presenilin-1(14号染色体)早发家族性，占50岁前起病AD患者的751995早老素Presenilin-2(1号染色体)早发家族性，仅见于VolgaGerman的家系,神经化学改变,胆碱乙酰转移酶(cholineacetyltransferas)催化合成乙酰胆碱其降低与AD病情严重的程度相关其它神经递质或神经肽（NE、5-HT、谷氨酸、GABA、Y肽、P物质等）可能与AD有关但远不如胆碱乙酰转移酶重要,痴呆的诊断步骤,是否有痴呆？痴呆是由什么疾病引起？,可能提示痴呆的症状群,Alzheimers痴呆的诊断标准（DSM-II）,1.从原有较好或正常的认知水平逐渐下降，导致社会和职业技能下降。2.近事记忆障碍及至少下列表现之一：语言障碍（找词困难）不能执行技术性操作视觉过程障碍（失认和结构障碍）执行功能障碍（包括抽象思维和集中能力）3.认知障碍不是由精神疾病、神经疾病或躯体疾病引起。4.这种缺陷绝对不伴有谵妄状态。,AD的鉴别诊断,血管性痴呆：Hachinski缺血评分帕金森病弥漫性Lewy小体痴呆：临床特点为PD表现、视幻觉、波动性认知功能障碍伴注意力和警觉异常。额颞痴呆:包括Pick病其它迅速进展痴呆的疾病:CJD，脑炎等,AD的生物学检测,基因检测CSF中低-淀粉样蛋白作为AD诊断临床使用的敏感性为100，特异性63CSF中Tau蛋白测定的敏感性82，特异性70其它：脑脊液中神经元纤丝蛋白(NTP)、生长抑素及托吡卡胺扩瞳反应。,AD的治疗,中枢胆碱酯酶抑制剂Tacrine(Cognex)：FDA批准的第一个上市药物安理申：5-10mgqd卫材公司艾斯能（exelon）：1.5-4.5mgbid诺华双益平：100mgBid上医大红旗药厂代谢加强剂氢化麦角碱（脑通）：FDA也已批准脑复康三乐喜其它：尚未定论MAO-BI（司来吉兰）钙通道阻滞剂兴奋性氨基酸加强剂等,CNS变性病,进行性痴呆（皮质）运动障碍（锥体外系）共济失调（小脑）肌无力和肌萎缩（上、下运动神经元损害）视力障碍神经性耳聋,小脑性共济失调（分类）,遗传性：常色体隐性Friedreich、共济失调伴毛细血管扩张等。常染色体显性不伴视网膜变性：SCA16。其中SCA3为Mechedo-Joseph病。伴视网膜变性：SCA7。非遗传性：特发性症状性：中毒、维生素E缺乏、甲减等。,丁螺环酮治疗小脑性共济失调,丁螺环酮是5-HT1A受体激动剂，对DA受体也有中等强度的亲和力。以往在临床主要作为一种新型的抗焦虑药。用法：5mgqd在4周内加量至10mgtid疗效评价：共济失调量表稳定性协调性构音眼球运动轻：0-20分中：20-50分重：50-70分特重：70分,丁螺环酮治疗小脑性共济失调,结果(n=24)治疗前29.7113.16（1460）治疗三月后21.0012.85（642）(P0.001)稳定性、协调性、构音和眼球运动各项功能均显著改善。副反应：头晕（5例），头昏和心慌（1例）,CNS变性病分类,进行性痴呆（皮质）运动障碍（锥体外系）共济失调（小脑）肌无力和肌萎缩（上、下运动神经元损害）视力障碍神经性耳聋,ALS的诊断(一)必需具备1、临床、电生理或神经病理检查有下运动神经元变性的证据；2、临床检查有上运动神经元变性的证据；3、神经症状和体征从一个区域向另一个区域逐步发展的病史或查体证实。,(二)须除外：1、可由其它疾病过程可以解释的下运动或上运动神经元变性的电生理改变。2、可由神经影像学证实的其他神经疾病解释的临床和电生理体征。,上运动神经元变性的症状和体征假性延髓麻痹：如情感不易控制、强迫性呵欠、口鼻反射亢进肌张力增高病理腱反射和病理征阳性：如下颌反射亢进、肌阵挛、咽反射亢进、Hoffman阳性和伸性足反射,下运动神经元变性的临床特征临床：肌无力、萎缩和肌索颤动。电生理：(1)失神经支配的体征，如纤颤电位和正相尖波；(2)慢性部份性失神经支配体征：如运动单位时程延长，高振幅，多相不稳定性频率以及募集现象减退。,ALS的拟定诊断标准肯定（Definite）ALS：在三个区域有上运动及下运动神经元损害的体征(包括脑干、臂丛、躯干、腰骶段肌肉)拟诊（Probable）ALS：在二个区域有上运动及下运动神经元损害体征，伴有上运动神经元损害并向上端发展，或在下运动神经元损害基础