2012年浙江某医院抗肿瘤药物临床使用指南（DOC 82页） .doc

-专业文档!-浙江萧山医院抗肿瘤药物临床使用指南 1化疗基本原则3 2抗肿瘤药物的作用机制和分类4 3. 常用化疗方案73.1原发灶不明的腺癌（adenocarcinoma-unknown primary）73.2中枢神经系统肿瘤(central never system tumor)73.3头颈部癌83.4 软组织肉瘤（soft tissue sarcoma）103.5 黑色素瘤（melanoma）103.6 乳腺癌（breast cancer）103.7 小细胞肺癌(small cell lung cancer)113.8 非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer）123.9 食管癌(esophageal cancer)133.10 胃癌(gastric_cancer)133.11 胰腺癌(pancreaticcancer)143.12 原发性肝癌（primary hepatocellular carcinoma）143.13 肝母细胞瘤（hepatoblastoma）143.14 结直肠癌（colon cancer）143.15 肛门癌（anal carcinoma）153.16 肾癌（renal cancer）153.17 肾母细胞瘤（wilms tumor）153.18 膀胱癌（bladder cancer）153.19 前列腺癌（prostate cancer）163.20 睾丸癌（testicular cancer）163.21 卵巢癌（ovarian cancer）173.22 子宫内膜癌（endometrial cancer）173.23 宫颈癌（cervical cancer）173.24 低危滋养细胞肿瘤173.25 高危妊娠滋养细胞肿瘤183.26 霍奇金氏病（hodgkins disease）183.27 非霍奇金氏淋巴瘤（non-hodgkins lymphoma）193.28 多发性骨髓瘤(multiple myeloma)203.29 白血病（leukemia）204抗肿瘤抗肿瘤药物的主要不良反应和防治原则224.1 化疗药物的接触及外渗和过敏反应224.2 化疗药物引起的心肺毒性反应314.3 化疗引起的骨髓毒性反应434.4 化疗药物引起的胃肠道毒副反应574.5 化疗药物的泌尿生殖系统毒副反应674.6 化疗药物引起的神经毒副反应764.7 化疗引起的第二肿瘤88抗肿瘤药物中英文对照表92病人一般状况的评分标准941 化疗基本原则所有的生物均有潜在的增殖能力，由于不同的原因他们将停止增殖，看来是受到了未知的反馈机制的调节控制了其增殖，可能是由于细胞聚集后的接触现象所导致的。在恶性增殖时，细胞到达一个临界体积后不停止增殖，这种不能控制的增殖将导致宿主的死亡。在增殖的早期，肿瘤细胞是呈指数级增长的，但是随着肿瘤体积的增大，肿瘤体积倍增所需要的时间也延长。对此倍增时间的延长有三种解释：（1）细胞周期（一个细胞分裂为另一个细胞的时间）的延长；（2）生长分数（肿瘤中参与细胞分裂的细胞）的减少；（3）由于营养成分和血供的不足，肿瘤内细胞损耗增加。 无法精确地预测肿瘤化疗的结果，但是若是能够正确地选择病人，细致地评价肿瘤的生长类型，使用最为有效的药物治疗肿瘤，获得缓解的几率将会增加。化疗临床疗效的评估是有标准可采用的（表18-1）。 并非所有的肿瘤患者均可采用药物治疗。患者是否可采用化疗至少需要以下三条标准：（1）肿瘤的性质；（2）肿瘤的范围或分期；（3）患者的临床条件。并非所有的肿瘤对药物都同样敏感。决定肿瘤对化疗的敏感性的因素包括药物在肿瘤内分布并被转运入细胞内的方式、肿瘤细胞内是否存在有一药物敏感的生化途径以及细胞内药物激活或失活的相对比例。在许多情况下，对于药物和肿瘤类型来说，其中的一些因素是未知的，进行一些多种药物的观察试验有助于我们能更好地理解这些参数。 目前，仅对扩散的肿瘤进行常规的化疗；手术和/或放疗是目前治疗局部肿瘤的方法。但是，这些观念很快就发生了改变，在根治性手术后马上进行辅助化疗的比例在增加，尤其对于卵巢和子宫的肿瘤。转移性疾病患者的治疗不应该等到患者出现了恶病质或垂死状态时才进行。一旦患者出现了肿瘤所导致的症状，就马上开始治疗，不仅是在出现了由于肿瘤压迫神经导致疼痛或淋巴管肺转移导致呼吸困难这些明显的症状需要治疗，在出现厌食或体虚时也要治疗。即使对于可获得长期缓解或治愈的无症状患者（譬如绒癌或儿童急性白血病）也应该尽早开始治疗。在大多数的情况下，化疗只是缓解性的，而非治愈性的，因此化疗的副反应可以被化疗后所获得的肿瘤症状的持续缓解或预期改善即便是没有症状情况下的生活状况所弥补。而患者情况极衰弱的情况下，化疗通常是无用的，也是危险的，应当避免。 使用药物治疗肿瘤的原理是为了能够有选择地杀灭肿瘤细胞，这一原理基于由skipper等提出的“细胞杀灭”假说。下列的原理由l1210白血病模型得出的： 1. 患肿瘤动物的生存率与肿瘤细胞的数量呈负相关。 2. 单个细胞具有增殖的能力，最终也能杀灭宿主。对于大多数药物来说，剂量和杀灭肿瘤的能力存在明显的关系。 3. 药物剂量一定的情况下，不管存在多少数量的细胞，杀灭的细胞的比例是恒定的，而数量不是恒定的。 此第四条（译者注：可能原文有误，应该为第三条），也是最重要的一条原则，说明药物的细胞杀灭效应是符合一级动力学。譬如，能够将106个细胞杀灭到103个细胞的剂量，也能将1000个细胞杀灭到1个细胞。这个一级动力学的细胞杀灭效应给临床医师的提示是：有必要增加药物的总量，或是达到宿主所能耐受的最大剂量，或是在细胞数量尚不多时开始使用尚能合理耐受的总剂量来杀灭肿瘤细胞。从这一假设所得出的合理的结论是：治愈肿瘤最佳的机会是在疾病的早期。治疗扩散的肿瘤较局限的肿瘤更为困难，控制小肿瘤较大肿瘤要更为容易。 冈珀茨氏生长曲线动物实验模型（图18-1）显示肿瘤的生长曲线是符合冈珀茨（gompertzian）过程的，即随着肿瘤的增大，其倍增时间逐渐延长。肿瘤生长的冈珀茨特点只有在肿瘤生长达到一个临床可触及的程度时方可显示出来。在亚临床阶段，肿瘤的生长是呈指数级的。尽管在啮齿类动物上证实了其正确性，但是没有证据表明它适合于人类。冈珀茨模型具有显著的临床意义，在过去的20年内指导了大量的临床化疗研究。随着肿瘤出现治疗的反应（即包块变小），推测其倍增时间应减少，这是因为会有更多的细胞进入了增殖周期。因此大量的代谢活跃的细胞会提高肿瘤细胞对周期特异性药物的敏感性，由此药物使用先是采用细胞周期非特异性药物（譬如，环磷酰胺）减少肿瘤的体积，接着使用细胞周期特异性药物（譬如氨甲蝶呤）。尽管这些序贯、联合的方法在理论上颇具吸引力，但是在临床试验中并没有发现有明确的优越性。冈珀茨生长曲线的另一个应用是预计转移的肿瘤较原发灶的肿瘤一般来说会更敏感，尤其是对周期特异性药物。转移灶越小，差分敏感度越大。因此，原发肿瘤对某一化疗方案不敏感并不一定说明转移灶对此方案也不敏感。这一理论使得辅助化疗显得有价值。 细胞杀灭假说和冈珀茨生长理论有一个基本的原理：化疗敏感性和肿瘤负荷呈负相关。这是根据理论上的动力学结构以及生化抗性所得到的。这就意味着肿瘤的总体积越大，对某一药物或方案发生永久性耐药的比例也就越大。除了动力学和耐药性以外，另一个可以解释为什么临床结果与动物模型不符合的因素是药理学。细胞的数量越大，逃避被杀灭的部位就越多，包括肿瘤的内部和某个特定的器官，肿瘤细胞在其中避免了与毒性药物的有效接触。 倍增时间人类肿瘤的倍增时间是指肿瘤包块体积增大一倍所需要的时间，差别相当大，譬如胚胎肿瘤和一些淋巴瘤的倍增时间较短（2040天），而腺癌和鳞癌的较长（50150天）。转移性的肿瘤的倍增时间较原发灶的为短。推测认为，肿瘤在早期是呈指数级增长的，恶性肿瘤细胞是从一个细胞开始生长的，一个1mm的肿瘤通常是经过了大约20次的倍增，一个5mm的肿瘤（可被x线检查出）经过了27次的倍增，1个1cm的肿瘤可能是经过了30次的倍增，临床医生若是能够发现如此“早期”的病灶会十分欣慰。但是，不幸的是这一“早期”的病灶已经是经过了30次倍增的病灶，dna已经发生了明显的改变。根据这一原理，目前的临床技术只能在恶性细胞生长的晚期才可发现肿瘤，转移性的肿瘤在原发灶出现明显的临床症状前可能就已经发生。这一动力学原理的另一应用是在肿瘤生长晚期，肿瘤倍增数次就可对肿瘤的体积及患者是状态产生显著的影响。当肿瘤可触及时（直径在1cm），仅仅需要3次倍增，就可使得肿瘤变成为一个大包块（直径8cm）。很明显，治疗的方式譬如化疗、激素及x线治疗均可改变肿瘤的生长，但是肿瘤生长也可改变宿主的防御机制、氧张力和血供。肿瘤生长的速度受生长分数和细胞死亡这两个因素的调节。生长分数是指肿瘤中活跃参与细胞分裂的细胞数量。肿瘤生长分数差别较大，从25%到95%不等。过去认为人肿瘤细胞中包含有数十亿生长缓慢的细胞，但是实际上，在肿瘤内部，仅有少部分的细胞是处于活跃增殖的状态，大多数细胞通常是不处于细胞分裂周期中，呈休眠状态。 细胞动力学skipper等认为对于大多数抗肿瘤药物，大剂量、间断用药实际上要较小剂量每日用药要更为有效，因此在美国大多数抗肿瘤性药物均采用的是大剂量间断用药的方案。但是，同时需要注意到：从目前的临床资料上看，大剂量间断的方案的优点并不突出。化疗药物看来是符合一级药代动力学的，也就是说它们杀灭的是一定比例的细胞，而非是一个恒定数量的细胞。这一特点在肿瘤化疗中有重要的应用。肿瘤细胞接触一次抗肿瘤药物可能会造成24个对数级细胞的被杀灭，在肿瘤有1012个细胞（1kg）时，单次的化疗可杀灭大量的细胞，但是非治愈性的。因此为了杀灭肿瘤，需要间断进行化疗。这一“对数杀灭假说”的概念同时也为多药或联合化疗以及辅助化疗提供了理论依据。辅助化疗是假设在行首次的手术后，肿瘤细胞的数量下降到了101104个细胞的亚临床水平，它是致命性的，但是却又无法被检测出来。这一小的肿瘤细胞负荷对于有效的化疗尤为敏感。 在抗肿瘤的治疗中，化疗药是医生手中一个重要的武器。使用这些药物，医生可以缓解或是治愈过去被认为是致命性的疾病。一直到最近，在大多数的情况下，化疗药主要还是用于晚期疾病中，但是随着成功率的提高，尤其是恶性血液病治疗的成功，说明应该更早地进行化疗。所有的内外科医生均应理解肿瘤化疗的特点及其使用，以便必要时作出合理的决定。 目前的治疗方案具有半科学的基本原理。但是不幸的是，根据实体肿瘤反应所得到的数据仅仅是根据经验性的观察。为了能够了解目前有关细胞动力学的文献，有必要看一下细胞周期。所有分裂的细胞均符合一种称之为“传代时间”的复制类型。有五个基本的时期（图18-2）。g1期（g代表gap，方向不定）持续的时间不定，通常在424小时之间。如果此期延长，通常认为细胞是处于g0期，或是休眠期。s期是dna的合成阶段，通常可持续1020小时之间。g2期是有丝分裂前期，维持210小时。m期是有丝分裂发生的时期，维持0.51小时。肿瘤与正常细胞相比较，其传代时间并不快，但是有更多的细胞处于活跃增殖阶段。正常组织中有很大量的细胞处于g0期，此时细胞并非准备分裂，或是在“周期之外”。 有些化疗药物作用于细胞周期的某些时相（图18-3），烷化剂看来是作用于从g0到有丝分裂的所有期别，它们被称之为周期非特异性药物。羟基脲、阿霉素以及氨甲蝶磷主要作用于s期，博莱霉素作用于g2期，长春新碱作用于m期，这些药物因为只能作用于细胞倍增周期中某一特定的时相，因此被称之为为周期特异性药物（表18-2）。激素、5-氟脲嘧啶及顺铂对细胞倍增各期有比较一致的作用。从理论上来说，如果某一化疗药物只针对分裂的细胞起作用，而且肿瘤较正常组织分裂更多时，那么如果化疗药物适当地分开使用，并联合使用作用于不同细胞周期的药物，就可能在更大程度上杀灭肿瘤细胞。人和动物上的动力学研究表明能被化疗所治愈的肿瘤是那些增殖期细胞占大部分的肿瘤（譬如滋养细胞肿瘤和burkitt淋巴瘤）。在考虑使用放疗或手术治疗时，疾病的扩散程度要较肿瘤的总体大小重要，但是在使用化疗时，最重要的因素是总体积。一旦肿瘤体积减少以后，残留的肿瘤细胞就开始活跃分裂（它们从g0期进入了更易损伤的细胞增殖周期），因此使得化疗的敏感性增加。这些化疗药物和放疗一样，以一级动力学的方式杀灭肿瘤细胞，也就是说，不管开始时细胞数目是多少，它们均以一定的百分比减少（图18-4）。如果肿瘤负荷较小，所需要的化疗周期也就较少。1mg的肿瘤通常含有106个细胞，1立方厘米的肿瘤通常含有109个细胞，通常如果达到1012个细胞，患者就可能死亡。 化疗的动力学细胞完成其生长和分裂的时间为传代时间，但是肿瘤体积倍增所需要的时间（即倍增时间）取决于传代时间和细胞的死亡率（图18-5）。我们不能因为一个肿瘤增大较为缓慢就简单地认为其传代时间较长，肿瘤生长缓慢可能是传代较快而死亡率较高的一个综合后果。同样，若是通过放射线照相或体检发现一个较小的肿瘤，它未必就是一个早期的肿瘤，只有通过连续的研究判断其生长速度方可了解其期别。较大的肿瘤（直径23cm）与小肿瘤比较起来，其传代时间较长，尤其是那些位于肿瘤中心位置的肿瘤细胞（离血供最远）。对营养成分和其它一些未定因子的竞争使得整个肿块的活力下降。 肿瘤化疗需要采用一种尽可能杀灭肿瘤细胞而同时保存正常细胞的生理机制。肿瘤组织较正常的组织生长速度要快，利用这一点可以治疗肿瘤。这一点非常重要，因为肿瘤细胞与正常细胞比较，更具有同步生长的特点。因此在某一特定的时间点，有相当多的肿瘤细胞处于细胞周期中的dna合成期（s期），此时是细胞周期特异性药物（能抑制dna合成）起作用的时期。因此短期内使用大剂量干扰dna合成的化疗药物，譬如氨甲蝶呤，就能最大程度地杀灭快速分裂的肿瘤细胞，而对骨髓细胞影响较小。但是不幸的是，骨髓细胞、胃肠道上皮细胞以及毛囊均有与肿瘤细胞相当的传代时间，因此抑制dna合成的药物容易对其造成损害（表18-3）。但是与较为同步生长的肿瘤细胞群体相比较，在某一特定的时期内，骨髓中只有一小部分的细胞处于s期，这就是周期特异性药物的选择性毒性的原因。对于缓慢生长的肿瘤，可能需要一个长达数天，甚至是数周的化疗，因为在某一特定的时间内，只有少数的细胞处于dna的合成期。不作用于dna合成的药物（即细胞周期非特异性药物），譬如烷化剂，对于体积较大、生长缓慢的肿瘤较为有效。治疗后残留的肿瘤细胞通常分裂会较快，更容易受到周期特异性药物的杀灭。因此在化疗药物的相互作用中有些弹性。 肿瘤细胞接受烷化剂治疗后恢复过程中出现的敏感性增加的现象是许多新的化疗方案序贯使用细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物的基本原理。此外，若是联合使用具有不同毒性机制的药物，每一种药物在单独给药时应当是安全的。联合化疗中的每一种药物单独使用时需具有抗肿瘤活性。 一旦有可能，就需要有一个化疗的间歇以使得在治疗过程中受到损害的正常细胞有一个恢复的过程。如果化疗药物有拮抗剂，譬如氨甲蝶呤的拮抗剂甲酰四氢叶酸可促进正常细胞的恢复。当然，尚未被杀灭的肿瘤细胞也存在着恢复的可能性，必须要对新的化疗方案作新的评估。尽管使用每一个新的联合化疗方案需要和单药使用作仔细的研究，但是联合化疗中同时用药和序贯用药无疑是发展的趋势。 耐药任何肿瘤治疗的有效性均会因出现了获得性耐药而下降。对一种药物的耐药通常伴随着是对结构迥异的药物的广谱交叉耐药现象。这或许可以解释在不少疾病中补救治疗只能获得610%的缓解率。导致耐药及紧随其后所发生的多药耐药的机制仍不十分清楚（表18-4）。从鼠肿瘤所获得的一些实验资料表明：多药耐药的其中一种形式是与耐药肿瘤细胞限制了不同结构药物的积累有关。这种交叉耐药通常在自然药物中比较常见（譬如阿糖孢苷、vp16和长春花碱），另一种多药耐药的机制见于烷化剂、顺铂和放疗中，原发耐药和这一组药物中的交叉耐药与细胞内谷胱甘肽浓度提高有关，而与药物累积效应的降低无关。这两种独立的机制在卵巢癌中的相对重要性仍不详，但是两种耐药机制均有临床上的相关性，因为可以通过增加谷胱甘肽的浓度或减少药物的累积的药物学途径可使得多药耐药得以逆转。耐药的肿瘤细胞可表现为失活作用增加或药物激活作用的降低。其它导致耐药肿瘤细胞的出现的因素包括抑制酶的特异性发生改变或能为细胞提供化疗药物免疫的靶酶的生成增加。 目前认为自发突变是发生耐药的基础。在恶性肿瘤中这种自发突变发生非常迅速。这一“goldie-coldman”假说适用于恶性肿瘤细胞的生长，具有重要的临床意义。这一理论认为：大多数恶性细胞在开始时都具有对化疗药物内在的敏感性，但是会以不同的几率出现自发的耐药。goldie和coldman提出了一个根据单重或双重耐药细胞的复发时间计算治愈可能性一个数学模型。假设有一个自然的突变率，模型能根据突变率和突变的起点预测出同等大小和相同类型的肿瘤的耐药比率大小上会有些差异。因此，未治疗的肿瘤耐药细胞的比例是很小的，开始对治疗的反应不会受到耐药细胞的数量的影响。在临床实践中，这就意味着即便有耐药的细胞株存在，仍可获得完全缓解。但是这样的病人若是不能治愈，也直接与这些耐药细胞的存在有关。这一自发耐药的模型意味着为了减少耐药细胞株的出现，需要给予多种有效的化疗药物或治疗方法，在患者疾病过程的早期尽早地进行治疗。 这一模型描述了耐药机制的早期应注意的重点。然而，如果药物治疗的失败是由于耐药细胞的自发表现，那么理解耐药是大多数化疗方案成功的关键。已经提出耐药有很多种机制，但是这些机制通常只是某一种药物或药物家族耐药的原因。当某些药物的耐药机制以不同的作用类型将交叉耐药传递给结构迥异的药物时，就出现了多药耐药的现象。在多药耐药的细胞中，ling的同事发现在细胞膜上存在着一个分子量为170kd的p糖蛋白。多药耐药是与细胞改变了积累和保留药物的通透性有关，研究显示p糖蛋白直接与耐药的表达相关，当细胞恢复了药物敏感状态后，这一糖蛋白就消失了。dna可以从耐药的细胞传递到敏感的细胞，将多药耐药传递给了未暴露的细胞。已经从一些细胞群中分离了这一表达多药耐药的基因。 耐药基因可以是点突变或是基因扩增后产生的。基因点突变所产生的基因改变是由一个细胞在一个步骤中发生的。耐药细胞的频率与用于选择的药物浓度无关，一旦被选择，突变将会是稳定的。尽管这一种机制在组织培养细胞中是常见的，但是人类肿瘤对于治疗的反应的意义不清楚。与点突变不同，基因的扩增是以渐增的方式出现的，会受到选择药物浓度的影响。证据表明基因扩增可能在临床耐药中起到一定的作用。普遍认为，化疗可能会通过突变效应或延缓细胞周期来促进基因的扩增。 药物毒性化疗药物曾经被称之为“毒药”。作者认为这一说法是非常正确的。希望这些药物对恶性肿瘤的毒性要大于对正常组织的毒性。但是不少副作用，尤其对快速增殖的组织器官的副作用是不可避免的。通常，产生毒性作用的机制与产生抗肿瘤性作用的机制类似。即便是那些细胞增殖较慢的器官也可被化疗药损伤，尤其是在大剂量使用时。为了达到疗效，化疗药必须用到能够产生一些程度副作用的剂量。化疗药重度副反应的发生受众多因素的影响，譬如重度残疾、高龄、营养状态差或原发或转移病灶累及到其他脏器。医师对于这些患者必需要密切注意，必须要调整药物的剂量（表18-6）。 血液系统毒性 血液系统的毒性是最为常见的副作用。大多数具有骨髓抑制作用的药物在给药后612天出现急性的粒细胞减少症，在1014天恢复。巨核细胞系较晚受影响，因此血小板的减少通常发生在粒细胞减少后4或5天，在白细胞计数恢复后数天恢复到正常。丝裂霉素c和亚硝基脲产生骨髓抑制较为特别，这两种药物的骨髓抑制通常发生在2842天，在4060天恢复。大多数医生认为在粒细胞绝对数小于500/mm3持续时间超过5天者，发生败血症的危险增加。在发热的粒细胞减少的肿瘤患者上预防性使用广谱的抗生素可明显地降低该组患者发生致命性感染的可能性。粒细胞减少的患者应每4小时测一次体温，经常检查有无感染发生的征象。血小板减少的患者，如血小板计数小于20000/mm3发生自发性出血的几率增加，尤其是胃肠道的出血。某些医生在血小板计数低于20000/mm3时常规给予血小板，通常情况下给予这些患者610u随机采集的血小板。也有其他一些医生会观察直到患者出现有出血的表现后再治疗。重度血小板减少的患者，每23天重复一次输入血小板是必要的。患者若是有活动性胃溃疡或需要手术治疗，当血小板计数低于50000/mm3时考虑使用血小板。胃肠道毒性 胃肠道毒性是化疗药物另一种常见的副反应。粘膜炎是由于药物直接作用于那些快速分裂的上皮粘膜后产生的，同时存在的粒细胞减少症使得损伤的粘膜容易发生感染，成为细菌和真菌的一个入口。粘膜炎通常发生在骨髓抑制前35天。鼻咽疾病和病毒感染较难区分。念珠菌病很常见，与化疗后所继发的口腔炎较难鉴别。这种情况下抗真菌治疗非常有效。坏死性肠炎是在化疗患者上见到的另一种情况，表现为水样或血便、腹痛、恶心、呕吐以及发热。患者通常表现为明显的腹部触痛和腹胀。患者常常广谱抗生素的使用史。绝大多数肠炎是由譬如难辨梭状芽孢杆菌（clostridium difficile）之类的厌氧菌所导致的。难辨梭状芽孢杆菌的治疗是口服万古霉素，125mg每天四次，用药1014天。皮肤反应 皮肤反应包括脱发和过敏反应，也是较为常见的。某些化疗药物如果在静脉输液处渗出，容易造成皮肤的坏死和脱落，常见的药物有阿霉素、放线菌素d、丝裂霉素c、长春花碱及氮芥，坏死的程度与渗出的药物量有关。处理包括撤除静脉输液管道，使用糖皮质激素作局部浸润注射，同时使用冰袋包扎，每日45次，用3天。对这些患者进行长期的随诊是必要的。脱发还没有好的治疗方法。化疗完成后1020天头发重新开始生长。全身过敏反应的发生主要是与阿霉素、放线菌素d、氨甲喋呤和泰素有关。泰素可导致严重的过敏反应，需常规进行预防（表18-7）。肝脏毒性 肝毒性并不常见。很多药物有转氨酶、碱性磷酸酶和胆红素轻度的升高，但是严重的情况较为罕见。银屑病和药物诱发的肝炎可影响到化疗药物的总量，同样此前存在的肝脏疾病或使用肝毒性药物也会有影响。间质性肺炎 间质性肺炎伴发肺纤维化可见于某些化疗药物，最容易产生这一效应的是阿霉素、烷化剂和亚硝基脲。药物诱发的间质性肺炎的处理包括停用抗肿瘤性药物和支持治疗，激素治疗可能会有帮助。心脏毒性 心脏毒性主要见于阿霉素，当累积剂量超过了理想体表面积上的500mg/m2时，危险度明显增加。近年用药很少有超过这一限度，因此心肌病的发生率明显降低。实际上，心律失常非常常见，但是给予支持治疗后数天即消失。极为偶然的情况下，环磷酰胺也有报道发生心脏毒性，尤其是在大剂量使用时。有报道丝裂霉素c可能会导致心内膜和心肌的纤维化，但是发生极为罕见。泌尿生殖道毒性 环磷酰胺的代谢产物对膀胱粘膜有刺激性，可导致出血性膀胱炎。环磷酰胺导致膀胱毒性的代谢物是丙烯醛，在给环磷酰胺时同时给予大量的水化和利尿剂是必须的。顺铂的肾小管毒性与氮血症及镁的消耗有关，同样，给予顺铂时使用利尿剂可减少并发症。其它可导致泌尿生殖道毒性的药物有氨甲喋呤、亚硝基脲和丝裂霉素c。最近有报道使用环磷酰胺时同时用巯乙磺酸钠（mesna）或n-乙酰半胱氨酸（n-acetylcysteine）来预防膀胱毒性，这些药物是通过灭活毒性的代谢产物丙烯醛来起作用的。神经毒性 大多数抗肿瘤药物均有轻度的神经副反应。但是也有些例外。长春花碱通常会有外周运动神经和自主神经的神经病。长春新碱、长春花碱、泰素和navelbine可导致深腱反射的消失和远端麻痹。绝大多数的情况下，随着药物停用后这些神经毒性会有所逆转。顺铂具有耳毒性和周围神经炎，偶尔也可导致球后神经炎。卵巢肿瘤治疗时通常采用大剂量的顺铂，更容易产生进展性的和某些迟发性的外周神经炎。5-fu可产生急性的大脑毒性。六甲三聚氰胺有报道可产生外周神经病和脑病。异环磷酰胺也与脑病有关。性腺机能障碍 许多化疗药物可对睾丸和卵巢功能产生持续的影响，尤其是烷化剂，可导致精子减少、闭经。闭经和卵巢衰竭通常会合并有血清卵泡刺激素（fsh）的升高和血清雌激素的下降。接受化疗时患者的年龄越小，化疗越不容易导致永久性的性腺功能障碍。30岁以上的妇女，大多数的化疗方案可导致卵巢早衰的出现。新药的评估在一种新开发的药物进入临床常规应用前需进行一系列的试验，分别为： 期：设计这些研究的目前是为了检测不同药物剂量对个体所发生的毒性和耐受性。可以观察到某些治疗效应，即使这些研究的目的不是为了检测反应。 期：期临床试验是为了研究药物的治疗剂量，同时也要研究在产生抗肿瘤效应的剂量下所出现的毒性反应的程度。期研究通常是在多中心进行的。 期：设计期试验是为了比较与目前在使用中的药物的效果。通常，新药是与针对某一部位和某一种类型疾病起作用的“金标准”药物来作比较。 化疗敏感性检测恶性肿瘤发病机制不一，在任何时候均可产生耐药，这就使得临床医师针对某一个病人很难选择出一种最为合适的治疗方案。但是，治疗的反应只有在给药至少两个疗程后方可显示出来，这就使得在体外进行药物反应的测定成为需要，它可提供不同药物的效应。大部分卵巢肿瘤对化疗是抗药的，越来越有需要研发补救治疗药物。 在体外进行药物反应的检测是由ehrlich和pasteur最先开展的，他们在19世纪末使用培养的微生物进行了抗微生物药物和合成药物的效应的研究。 flemming在1929年发明了青霉素，从此进入了培养和敏感性检测的时代。随着细菌抗生素耐药的机制的发现以及组织培养技术的改进，这一种方法就延续到了对肿瘤患者的评估中。 19世纪50年代中期，puck和marcus在研究放疗对肿瘤细胞生长的影响时，发明了一种克隆生成的方法。在他们的早期研究中遇到了很多的困难，恶性肿瘤细胞的异质性决定了某一种特定的方法最终有一个由肿瘤细胞产生的终点，而非恶性的纤维母细胞或内皮细胞的作用很小。体外药物反应试验在临床上必须和患者的预后相对应起来。方法需足够的可靠，能给不同类型对化疗有反应的肿瘤提供信息。操作的周转时间应能够使得结果在临床上具有可用性。体外药物敏感试验需以下4个步骤： 1 分离细胞：实体肿瘤的分离可采用不同的机械和酶的方法。 2 细胞培养：细胞必须与药物培养一段时间。 3 评估细胞的存活率。 4 结果的解释：需了解临床医师的需求，采用一种临床相关的方式来解释结果。 目前至少有7种不同的方法。每一种方法的讨论不是本教材的范围，大多数的方法不能获得良好的临床相关性。判断任何临床试验是否优越要看这一试验是否会影响患者的治疗。某一种方法若是有用，其结果应对患者的治疗产生影响。迄今，化学敏感性检测最大的益处是可预知对哪些药物有耐药。但是，耐药的发生通常不是全或无的，因此很多方法是将耐药和敏感以百分比的形式来报告的，而后临床医师可利用这些信息来选择药物。 支持治疗因为可发生严重的骨髓抑制，应随时有支持治疗。通常需要输血小板、红细胞，如果可能也需要输白细胞，直到患者本身的骨髓功能恢复，通常需要数天至数个星期。随着联合化疗的应用，越来越需要支持治疗。 此外，也需要严密观察患者的状态（表18-8）。 对于一个在情绪和经济上均窘迫的肿瘤患者，医疗中心的社会支持工作者以及精神科医师等会对他们有很大的帮助。在美国大多数地区，家庭护理有了很大的改善，在条件允许的情况下，静脉输液、抗生素以及静脉营养乃至化疗均可在家中进行。尽管在大的医疗中心有新药以及多科措施，但是医疗中心和患者主要的家庭医生进行连续的合作是必要的。当患者回到她的社区后，由疾病或治疗所导致的问题又会出现，及时通知社区的医生可迅速地对这些情况作评估并给予适当的处理。 生长因子支持治疗中使用造血因子药物越来越多。随着对这些调节造血的糖蛋白激素的分子生物学和生化的了解，在临床中常规使用已成为现实。在1989年它们出现后，使得： 缓解了与治疗相关的骨髓抑制 调整了与疾病相关的骨髓抑制 增强了宿主对感染的抵抗力 药物包括粒细胞集落刺激因子（g-csf）和粒细胞巨嗜细胞集落刺激因子（gm-csf）。这些蛋白的生物学活性是较为复杂和多样的，能刺激骨髓细胞及其前体的生长、分化、分布和功能状态（表18-9）。 某些造血因子（譬如g-csf和gm-csf）一个比较有意思的和难以理解的特点是它能诱导大量的造血干细胞及其前体离开其骨髓中的髓间质部，进入外周血循环。造血生长因子的动员作用以及外周血中前体细胞（peripheral blood progenitor cells, pbpcs）的生物学特点使得现在能够容易获得以前只能靠骨髓穿刺方可获得的细胞。 g-csf和gm-csf g-csf和gm-csf的初期研究主要是集中于静脉用药。此后很多研究发现皮下每天1次或2次给药的骨髓刺激效果较静脉每24小时用药更为有效，此外皮下给药所需要的gm-csf的剂量更少。gm-csf的推荐剂量为250g/m2或35g/kg。有意思的是，在某些患者，低剂量的gm-csf要较大剂量的更为有效。临床试验中发现其具有黏附、嗜菌及趋化性等嗜中性作用存在。gm-csf可激活淋巴细胞。g-csf的推荐剂量为5g/kg，但是与gm-csf不同的是它没有明确的剂量限制。大剂量的g-csf通常会有骨痛的症状。这些药物的副作用有以下几个方面： 皮肤红斑或丘疹 潜在的自身免疫病的恶化 胃胀，个别病例甚至破裂 过敏，较为罕见 发生血栓形成的风险增加 理论上存在着可能加重潜在的恶性疾病的可能 毫无疑问的是，g-csf和gm-csf的使用加速了常规剂量的化疗后中性粒细胞的恢复，略为不显著但是仍有意义的是其二级效益，譬如对发热的发生率、抗生素的使用及住院天数的影响。使用生长因子的费用分析并不完全，但是任何针对此药的随机对照研究应包括这些方面。随机对比预防性使用生长因子和预防性使用口服抗生素的研究比较有意思，值得关注。一个更为保守的方法是在出现了中性粒细胞减少症性的发热，开始全身抗生素治疗后再使用生长因子，这一方法从价格上来说更为可取些。 红细胞生成素 推测认为存在着一种可调节红细胞造血的激素（epo）已经有100年的历史了。在1985年，有两个独立的小组分别克隆了这一生长因子的基因。肾脏看来是产生epo生长因子的主要位置。显然，在晚孕期胎儿的产生位置是肝脏，此后逐渐转移到了肾脏。红细胞生成素可刺激骨髓内红系前体的分裂和分化。 epoetin是通过dna重组技术制造的糖蛋白。它是由转入了人epo基因的哺乳动物细胞所产生的。该产品的氨基酸序列和天然的epo相同。组织缺氧是epo产生的主要刺激因素。少量的失血（譬如，1u血）仅仅刺激少量的epo生成。大多数化疗的患者在疾病的某个时间会出现贫血，血色素通常在712g/dl之间，血球压积通常在25%38之间。这足以刺激内源性的epo的产生。但是，在进行化疗的患者对epo的反应较差。150u/kg皮下注射，每周三次，用药12周是常用的剂量，剂量可增加到300u/kg。也有些人使用每天60u/kg的剂量，逐渐增加到90u/kg/d。副作用较为罕见。 其它生长因子 filgrastim 这是由重组dna技术制造的人g-csf，它是转入了人g-csf基因的大肠杆菌所产生的。蛋白的氨基酸与人dna序列分析后所推测的一致。filgrastim可在化疗后发生重度的粒细胞减少症时使用减少感染的发生。推荐的初始剂量为5g/kg/d，单剂皮下注射或快速静脉注射（1530分钟）或持续皮下或静脉注射。每个化疗周期可增加5 g/kg，化疗后24小时后再给药。 oprelvekin 这也是由重组dna的方法由大肠杆菌所产生的。其蛋白与白介素（il）-11非常类似，这种造血生长因子可直接刺激骨髓造血干细胞的增殖和巨核细胞的成熟，由此可增加血小板的生成。il-11是由骨髓基质细胞产生的，是细胞因子家族的一部分。通常剂量为50g/kg，每日1次在腹部、大腿或臀部皮下注射。治疗应在化疗完成后624小时开始，直至血小板计数超过50000细胞/l。潜在的副作用包括轻至中度的水液潴留。患者若是有房性心律失常或一过性视力模糊或注射部位的一过性皮疹时需警惕。尚无过敏样反应的报道。 缓解常见的副反应恶心和呕吐是很多抗肿瘤药物最为常见的急性副反应（表18-10）。如在夜间用药，同时给予镇静药或吩噻嗪通常可减少这些症状的发生。通过建立的静脉通路给药有些时候可减少药物的外渗及随后所产生的疼痛和坏死。具有刺激性的药物（譬如更生霉素和阿霉素）通过已建立的静脉通路输注给药可预防静脉炎的发生。连续输注可预防脱水。 rich和disaia报道建议短期内给予大剂量的激素（在静脉化疗开始前2小时给予2501000mg甲基强的松龙，每6小时1次，重复4次）可明显减少化疗所导致的恶心和呕吐。作用原理之一是与激素抑制前列腺素的合成有关。其它的前列腺素抑制剂可能也会有类似的效果。若是使用顺铂，激素还不能完全抑制恶心。为了减少其胃肠道反应，应在化疗前1520分钟静脉给予20mg地塞米松。在化疗前数小时，也可给予口服药来代替静脉用药的方法。可以联合使用5-羟色胺的拮抗剂（恩丹息酮，2432mg iv1或格拉司琼 10g/kg iv1）。劳拉西泮12mg 静脉注射也可增加止吐的效果。因为在顺铂化疗后恶心和呕吐可持续数天，应考虑连续维持用药，而非临时给予止吐药。 对于致吐性较弱的药物，使用一些弱止吐剂譬如普鲁氯嗪通常就足够了。中等强度的催吐剂通常需要更为有力的止吐剂，通常是用地塞米松或恩丹息酮，地塞米松通常是在化疗前给药1020mg。恩丹息酮的剂量通常是8mg口服或10mg静脉用药。大剂量使用顺铂、亚硝基脲、环磷酰胺或达卡巴嗪会导致重度的恶心和呕吐，通常需要联合使用止吐剂（表18-11）。 脱发是化疗后常见的副反应。在使用长春新碱、更生霉素和阿霉素时，采用头皮压脉器可预防脱发。这一方法并没有得到广泛的验证。头皮压脉器只有当大部分药物在给药期间（通常是2025分钟）是以失活的形式给药时方可有效，因此使用缓慢失活的药物，譬如环磷酰胺时罕有效果。应鼓励患者使用假发。很多社区里有不少由有过完全脱发经历的患者所组成的团体，能够理解这种情况的发生，理解这些抗肿瘤药物所带来的不良的影响。患者从这些容忍和克服了脱发的其他人中获得了力量。 使用具有肾脏毒性的药物，譬如顺铂时，大量水化并给予甘露醇利尿可减少肾毒性。使用氨基糖甙类药物可能会增加顺铂等药物的肾毒性，应避免使用。 周围神经病通常是由长春新碱、六甲三聚氰胺、顺铂产生的，长春花碱偶尔也可发生。很多医生认为给予维生素b6可减少这些副反应。这一问题并不十分清楚，除了知道维生素b6并没有直接的效应和抗肿瘤的特性。应告诉患者，大多数情况下，周围神经病在化疗停止后会逐渐得以缓解。 剂量的计算化疗药物剂量计算时通常是采用每公斤体重多少毫克或每平方米体表面积（body surface area, bsa）多少毫克的药物（表18-12）。根据体表面积计算的剂量较体重更佳，因为在化疗的过程中体表面积变化更小，使得在化疗过程中药物的绝对量相对恒定。每单位剂量在成人和儿童更具有可比性（图18-6和18-7），此外在极度肥胖和极度消瘦的患者之间总剂量差异较小。动物试验中所采用的每平方米毫克的剂量与人的相关性更佳。成人，以mg/kg表示的剂量40可得到大概的以mg/m2表示的剂量。 对于骨髓储备能力下降的患者（年龄大于70，进行过盆腔或腹部放疗以及有化疗史），剂量应作相应的调整。这些患者的化疗剂量应减少3550%，若这一剂量首程化疗能够耐受，以后的疗程可逐渐增加剂量。同样，若是在化疗过程中，如果有中度或重度的骨髓抑制，以后的化疗剂量应作相应的调整。妇科肿瘤组（gog）所采用的副反应标准列在附表b中。 使用肾脏排泄的药物时，剂量往往需要调整。这种调整使得药物高峰血浆浓度减少了，伴随的肾毒性也降低了。有数种评估肿瘤患者肾功能（肾小球滤过率，gfr）的方法。使用血清肌酐计算的肌酐清除率（cr cl）是最常用的方法。尽管少量的肌酐是由肾小管分泌的，但是主要还是肾小球滤过的。有几个研究对比了根据血清肌酐计算肌酐清除率的方法。这些方法是根据年龄、体表面积、血清肌酐（scr）及肌酐代谢来计算肌酐清除率的。最常用的方法有以下： jelliffe法 jelliffe法是根据血清肌酐简单地估算肌酐清除率，对女性略为调整。目前jelliffe公式将年龄和肾功能的因素也考虑在内，公式如下： cr cl（ml/mim/1.73m2）= 98 b0.8(age b20)/scr （对于女性患者，采用90%预测的肌酐清除率） cockroft-gault法 这一方法考虑到了体重消瘦的因素，对于肥胖的患者尤为重要，对于女性患者，肌酐清除率为计算的男性的值减15%。方法类似于jelliffe公式，见下： cr cl = (140be) (wt kg)/27scr（g/100ml） （女性减15） 肌酐清除率被整合到了calvert公式中，根据资料显示，在gfr和卡铂等药物的曲线下面积（area under the curve, auc）之间有线性相关（表18-13）。这一情况提示为了获得所期望的auc，不仅对于肾功能低减的患者应降低剂量，而且对于高肾脏清除率的患者应使用更大的剂量。calvert公式如下： 剂量（mg）= auc（gfr+25） 。2抗肿瘤药物的作用机制和分类2.1 抗肿瘤作用的细胞生物学机制细胞周期（cell cycle）是指亲代细胞有丝分裂结束到下一代有丝分裂结束之间的间隔。有丝分裂后产生的子代细胞，经过长短不等的间隙期，也称dna合成前期（g1期），进入dna合成期（s期），完成dna合成倍增后，再经短暂的休止期，也称dna合成后期（g2期），细胞又再进入有丝分裂期（m期）。有时细胞周期明显延长，细胞长期处于静止的非增殖状态，称为g0期。g0期细胞与g1期细胞的区别在于前者对正常启动dna合成的信号缺乏反应。但是，处于g0期的细胞并非死细胞，它们继续合成dna和蛋白质，还可以完成某一特殊细胞类型的分化功能。这些细胞作为储备细胞，一旦有合适的条件，即可重新进入增殖的细胞群中并补充到组织中。正常细胞和肿瘤细胞都经历细胞周期。然而，正常组织和肿瘤组织的区别之一，是处于不同细胞周期中的细胞数目不同。处于增殖期的肿瘤细胞在肿瘤全细胞群中的比率称生长比率（growth fraction, gf）。增长迅速的肿瘤gf值较大（接近1），对化疗药物敏感，如急性白血病等；增长缓慢的肿瘤gf值较小（约0.010.5），对化疗药物不敏感，如多数实体瘤。体内的肿瘤组织一般早期生长较快，但当肿瘤体积增大到一定程度后，由于缺血、营养不良和血管生成减慢等原因，使其生长变慢。这时通过手术或放射治疗可减轻肿瘤负荷，同时促使剩余的肿瘤细胞重新又进入活跃的增殖状态，也提高了肿瘤对化疗药物的敏感性。根据各种抗恶性肿瘤药物对各期肿瘤细胞的杀灭作用不同，将抗恶性肿瘤药物分为两大类：1. 周期特异性药物（cell cycle specific agents, ccsa）是指仅对增殖期某一期细胞有杀灭作用的药物。如抗代谢药（antimetabolites）、拓扑异构酶抑制药（topoisomerase inhabitors）等主要作用于s期细胞，属于s期特异性药物；长春碱类（vinca alkaloids）、紫杉碱类（taxanes）等主要作用于m期细胞，属于m期特异性药物；博来霉素（bleomycin）等主要作用于g2期细胞，属于g2期特异性药物。2. 周期非特异性药物（cell cycle non-specific agents, ccnsa）是指一般对增殖期细胞杀灭作用较强，对一部分非增殖期细胞也有杀灭作用的药物。如烷化剂（alkylating agents）、铂类化合物（platinum compounds）、丝裂霉素c（mitomycin c）和放线菌素d（dactinomycin d）等。2.2 抗肿瘤药物作用的生化机制1. 干扰核酸生物合成 药物分别在不同环节阻止核酸的生物合成和利用，属于抗代谢药。大多数抗代谢药的化学结构与正常细胞内的某些成分相似。叶酸拮抗药，可抑制二氢叶酸还原酶，如甲氨喋呤(methotrexate)等；嘧啶拮抗药，如氟尿嘧啶(fluorouracil)可抑制胸苷酸合成酶，阿糖胞苷(cytarabine)可抑制dna多聚酶等；嘌呤拮抗药，可抑制嘌呤核苷酸互变，如巯嘌呤(mercaptopurine)等；核糖核苷酸还原酶抑制药，如羟基脲(hydroxyurea)等。2. 干扰蛋白质合成与功能 药物可干扰微管蛋白聚合与解聚间的平衡、干扰核糖体的功能或影响氨基酸供应。微管蛋白抑制药，如长春碱类（vinca alkaloids）和紫杉碱类（taxanes）等；干扰核糖体功能的药物，如三尖杉酯碱类（harringtonines）；影响氨基酸供应的药物，如左旋门冬酰胺酶（l-asparaginase）等。3. 嵌入dna干扰转录过程 药物可嵌入dna碱基对之间，干扰转录过程，从而阻止rna的形成，属于dna嵌入药。如dactinomycin d和阿霉素（doxorubicin）等蒽环类抗生素。4. 影响dna结构与功能 直接破坏dna的结构或抑制拓扑异构酶活性，从而影响dna的复制和修复功能。烷化剂，如氮芥（mechlorethamine）、环磷酰胺（cyclophosphamide）和塞替派（thiotepa）等；破坏dna的铂类化合物，如顺铂（cisplatin）；破坏dna的抗生素，如bleomycin和mitomycin c；拓扑异构酶抑制药如喜树碱类（camptothecine）和鬼臼毒素（podophyllotoxin）衍生物。5. 影响激素平衡 药物通过影响激素平衡从而抑制某些激素依赖性肿瘤。雌激素类药和雌激素拮抗药；雄激素类药和雄激素拮抗药；孕激素类药；糖皮质激素类药；促性腺激素释放激素抑制药，如亮丙瑞林（leuprolide）、戈舍瑞林（goserelin）等；芳香酶抑制药，如氨鲁米特（aminoglutethimide）、阿那曲唑（anastrazole）等。2.3 恶性肿瘤药应用中的常见问题一、耐药性肿瘤细胞对化疗药物的耐药性（resistance）可分为固有性耐药和获得性耐药。某些肿瘤细胞可能天然对药物耐药，即固有性耐药。固有性耐药反映了肿瘤细