（化学工程专业论文）醛的不对称烯丙基化反应中取代基效应的研究.pdf

浙江大学项士学位奄文 y 9 0 , 6 g 6 摘要 醛的不对称烯丙基化反应是合成手性烯丙基醇的一种重要方法，而手性烯丙 基醇是一类重要医药中间体，本文以手性烯丙基硼酒石酸二酰胺酯为辅基，进行 脂肪醛的不对称烯丙基化反应研究。 在本文中手性辅基的制备是以d 型酒石酸与胺反应生成滔石酸二酰胺即手 性配体，然后以烯丙基溴合成烯丙基溴- o k 格氏试剂，由烯丙基溴镁格氏试剂和 b f 3 o e t 2 反应生成三烯丙基硼烷，三烯丙基硼烷和手性酒石酸二酰胺反应生成 烯丙基硼酒石酸二酰胺酯即手性辅基。 醛与手性辅基低温反应后碱液淬灭，产物经过滤进行固液分离，滤饼即手性 酒石酸二酰胺配体，将其用重结晶的方法进行回收，以乙酸一水混合溶剂作为重 结晶溶剂，回收率可达9 0 以上，且经实验验证，回收所得酒石酸二酰胺参与 反应的结果与新制的酒石酸二酰胺几乎没有差别，即手性酒石酸二酰胺可经回收 多次重复使用；滤液经乙醚萃取后浓缩，然后经柱层析进行分离得到醛的不对称 烯丙基化产物。 在手性配体的选择上本文选择了三种胺与酒石酸反应，对比产物的对映体过 量值发现以烯丙基硼酒石酸二苄胺酯作为配体时产物e e 值最高。 除3 一溴丙醛外，本文还选择了三种有一定代表性的醛分别与手性辅基反 应，并对结果进行比较得出反应底物中取代基的吸电子性和推电子性会影响产物 的e e 值，产物分子的亲水性会影响反应收率的结论。 关键词i 醛不对称烯丙基化反应酒石酸二酰胺 浙江大学硕士学位论文 a b s t r a c t t h ea s y m m e t r i ca l l y l a t i o no f a l d e h y d e si so n eo f t h em o s ti m p o r t a n tm e t h o d sf o r p r e p a r a t i o no fc h i r a lh o m o a l l y l i ca l c o h o l ，w h i c hi st h eb u i l d i n gb l o c ki no r g a n i c s y n t h e s i so ff i n ec h e m i s t r ya n dd r u g s c h i r a lh o m o a l l y l i ca l c o h o lw a sp r e p a r e di nt h i s p a p e r f r o m a s y m m e t r i ca l l y l a t i o n o f a l d e h y d e w i t l l e n a n t i o m e r i c a l l yp u r e a l l y l b o r o n a t et a r t r a m i d e ss u c ha sc h i r a ln ，n - d i p h e n y lt a r t r a m i d ea n dn ，n - d i b e n z y l t a r t r a m i d ea u x i l i a r i e s i n t h i sp a p e rt h ep r e p a r a t i o no fc h i r a la u x i l i a r i e sw a sf r o mc h i r a lt a r t r a t e d e r i v a t i v e sw h i c hw a sg a i n e db yd 一( 一) 一t a r t a r i ca c i dr e a c t e dw i t l la m i n e t h ec h i r a l t a r t r a t ed e r i v a t i v e sw a st h e nr e a c t e dw i t ht r i a l l y l b o r a n et o g e tc h i r a lt a r t r a m i d e a u x i l i a r i e s t h et r i a l l y l b o r a n ew a sg a i n e df r o ma l l y lb r o m i d e m a g n e s i u mg r i g n a r d r e a c t e d 埘t l lb o r o nt r i f l u o r i d ed i e t h y le t h e r a t e a n d t h eg r i g n a r dr e a g e n tw a s s y n t h e s i s e df r e s h l yb ya l l y lb r o m i d ew i t hm e t a lm a g n e s i u mp o w d e ru n d e rn i t r o g e na t 0 5 。c ， a l d e h y d ew a sr e a c t e d w i t hc h i r a la u x i l i a r i e si nl o wt e m p e r a t u r ea n dt h e n q u e n c h e dw i t hb a s i cs o l u t i o n t h eo u t c o m ew a st h e nf i l t e r e dt os e p e r a t es o l i df r o m s o l u t i o n t h es o l i dw a sc h i r a lt a r t r a t ed e r i v a t i v e sa n di tw a sr e c l a i m e db y r e c r y s t a l i z a t i o na n dt h es o l v e n tf o rr e c r y s t a l i z a t i o nw a sm i x t u r eo fa c e t i ca c i da n d w a t e r t h ey i e l do fr e c r y s t a l i z a t i o nc a r l b em o r et h a n9 0 i tw a sc o n c l u d e db y e x p e r i m e n tt h a tt h ee n a n t i o m e r i ce x c e s sa n dy i e l do ft h eo u t c o m ew e r ea l m o s tn o d i f f e r e n c ew h e n e v e ru s ef r e s h l ym a d et a r t r a t ed e r i v a t i v e so rn o t s ot h et a r t r a t e d e r i v a t e sc a nb eu s e dm a n yt i m e sl i k ef r e s h l ym a d ej u s tb yr e c r y s t a l i z a t i o n t h e f i l t r a t ew a se x t r a c t e dw i t he t h e ra n dt h e nc o n c e n t r a t e d ，o u rt a r g e to u t c o m ew a s s e p a r a t e db ys i l i c ag e lf r o mt h ec o n c e n t r a t e ds o l u t i o n i nt h i sp a p e la n o t h e rt h r e ek i n do fa m i n ew e r ec h o o s e dt ob er e a c t e dw i t l l t a r t r a t ea c i dt og e tt a r t r a t ed e r i v a t i v e s b yc o m p a r i n gt h er e s u l t si tw a sc o n c l u d e dt h a t t h ee n a n t i o m e r i ce x c e s sc a nb et h eb e s tw h e nt h ea u x i l i a r i e sw a sn ，n - d i p h e n y l t a r t r a m i d e ，a n dt h ee e o ft h ea s y m m e t r i ca i l y l m i o nw a sa f f e c t e db ye l e c t r o n i i 浙江大学硕士学位论文 a t t r a c t i n go rd o n a t i n ge f f e c to ft h es u b s t i t u e n tg r o u po fa l d e h y d ea n dt h ey i e t dw a s a f f e c t e db yw a t e r - s o l u b i l i t yo f t h eo u t c o m e k e yw o r d s ：a l d e h y d ea s y m m e t r i ca l l y l a t i o n t a r t r a m i d e i l i 浙江大学硕士学位论文 第一章课题背景 阿伐他汀是一种新型的高效降血脂药。 分子式：c 3 3 h 3 5 0 5 n 2 f 结构式： 它是美国p a r k e d a v i s 公司合成的新型的h m g - c o a 还原酶抑制剂，并与 p f i z e r 公司共同开发上市，1 9 9 6 年1 2 月美国f d a 批准本品，商品名是l i p i t o r ， 同时在英国和德国也获得批准，1 9 9 7 年先后在美国、英国、加拿大，德国和荷 兰等1 5 个国家上市。此药安全有效，故近年来阿伐他汀在国外销售很好。虽然 国内已有厂家生产此药的中间体，但生产中依然存在原料昂贵、收率低等缺点， 所以很有必要对此药的合成迸行深入研究。 2 0 0 4 年在美国，p f i z e r 公司的阿伐他汀( 1 i p i t o r ) 的销量已达1 0 3 7 2 亿美元， 占降血脂药市场份额的3 8 3 。2 0 0 4 年，这一治疗领域的销售额为2 7 1 亿美元， 比2 0 0 3 年增长了1 5 9 。推动这一领域增长的动力来自辉瑞公司生产的药物阿 伐他汀( l i p i t o r ) 。 阿伐他汀治疗6 周的有效期和安全性的研究表明，单次和分次给药方案在有 效性方面无明显差别。治疗6 周后，低密度脂蛋白( l d l ) 胆固醇由8 1 6 _ + 1 1 5 降到3 3 5 + 0 9 9 m m o l 1 ，高密度脂蛋白( h d l ) 胆固醇由1 1 9 + 0 3 1 增加到 1 4 9 0 3 4 m m o l l ，甘油三酯由1 3 4 + 0 6 6 r e t o o l 1 降到0 8 8 + 0 3 6 。在该定期研究中 证实本产品治疗原发性高胆固醇血症是安全有效的。 在美国4 个研究中心的3 9 例原发性高胆固醇血症患者中每天1 次口服1 0 m g 阿伐他汀与安慰剂进行2 6 周比较研究，结果表明，阿伐他汀组可明显降低血中 总胆固醇( - - 2 6 ) ，l d l ( 3 5 ) 和载酯蛋白b ( a p o b ) ( 一2 9 ) 。本品也可降 浙江大学硕士学位论文 低乙基硫醇( t g ) 水平，经2 6 周治疗后，阿伐他汀组t g 降低2 1 ，而安慰剂 却增加1 4 。患者对本品的耐受性良好，在l 晦床上无明显的实验室检查异常。 基于以上的事实，阿伐他汀具有良好的降血脂药用价值。 ( 3 r , 5 r ) 一3 ，5 一二羟基一6 一取代己酸( ( 3 r ，5 r ) 一3 ，5 - d i h y d r o x y l 一6 s u b s t i t u t e d h e x a n o i ca c i d ，1 ) 是一类重要医药中间体，含该结构的物质如m e v a s t a t i n ( c o m p a c t i n ，2 ) ，l o v a s t a t i n ( m e v i n o l i n ，3 ) ，s i m v a s t a t i n ( s y n v i n o l i n ，4 ) ，p r a v a s t a t i n ( 5 ) ，f l u v a s t a t i n ( 6 ) 及a t o r v a s t a t i n ( 7 ) 等，具有共同的药用机理，是胆固醇合成限 速步骤催化酶羟甲基戊二酰辅酶a ( h m g - c o a ) 的竞争抑制剂，因而具有降血 脂活性。随着市场对降血脂药物需求的增加，上述他汀类药物的研究与开发在最 近十几年得到了长足的发展。随着阿伐他汀结构保护专利期的临近，探索出一条 新的具有生产潜力的合成( 3 r ，5 r ) 一3 ，5 二羟基一6 取代己酸的路线对于国内生产阿 伐他汀这类药物而言具有深远的实际意义。 2r = h 5r = o h 6 c o o h 3r = h 4 r = m e c o o h r 、c o o h o ho h 1 7 浙江大学项士学位论文 本文所设计的新的合成路线如下： o 弋儿h h b r b 0 h b r 、瓜 分啜州r h c o n h r m e 3 s i c i o s i m e ， b 捻 o h 。 o ：s i m e 3氧化o o s i m e 3 h 。 o h 。 一。少、 飞 一； | |i h + oo h h 。人人飞 1 ) n a c n2 ) n a o r 3 ) h2 p d c 内酯化 o h o 0 兰! 一r 、c 。o h 6 h 6 h n h 2 这条路线的关键就在于3 一滨丙醛的不对称烯丙基化，如何能将这步反应产 物的对映体过量值即e e 值控制在9 8 以上是这步反应的关键所在。由于时间所 限，本论文着重研究醛的不对称烯丙基化反应这一步中醛的取代基的电子效应对 反应产物e e 值的影响。 j r 浙江大学硕士学位论文 第二章文献综述 传统意义上的手性合成反应可分为催化量和化学量两大类，然而，具有实际 应用价值和发展前途的主要集中在手性辅基控制的不对称合成和催化的不对称 合成反应。y a m s m o t o “1 曾于1 9 9 3 年综述过各种烯丙基金属试剂参与的立体选择 性反应，近十多年来该领域获得了突飞猛进的发展。下面将重点介绍这两种不对 称合成反应( a a 反应) 。 2 1 手性辅基控制的醛的a a 反应 2 1 1 手性烯丙基硼试剂控制的醛的从反应 自1 9 6 4 年m i k h a i l o v 。1 报道了烯丙基硼试剂与醛( 酮) 反应生成高烯丙醇以 来，对光学纯烯丙基硼试剂的研究就一直比较活跃，相继开发研制出了许多具有 高效立体选择性的烯丙基硼试剂。1 ，其中1 9 8 5 年r o u s h “3 报道的酒石酸酯改性的 烯丙基硼酸酯化合物1 引起了化学家们的广泛重视。通过常用的光学纯酒石酸酯 单体和溴丙烯的格氏试剂反应，再经酯交换即可制备出具有较高光学纯度的烯丙 基硼酸酯试剂，一7 8 反应后经碱性水解得到的产物的光学纯度达7 1 8 7 e e 。 1 9 9 1 年，r a c h e r l a 等“3 以天然产物蒎烯为原料制备出了6 8 等手性烯丙基 硼烷化合物，并对制备过程中产生的镁盐沉淀物进行了分析，发现在除去镁盐沉 淀的条件下，手性烯丙基硼烷与醛在一1 0 0 反应得到的烯丙基醇的光学纯度接近 1 0 0 e e 。 手性烯丙基硼试剂在醛的不对称烯丙基反应中的应用一直受到重视和关注， 并相继研制出了许多其他手性烯丙基硼试剂，大致可分为烯丙基硼酸酯试剂1 5 、烯丙基硼烷试剂6 1 0 和其他含杂原子烯丙基硼试剂1 i 1 2 。y a m a m o t o “3 曾 对烯丙基硼试剂的研究进展迸行过比较详实的综述和报道，这里不再作详细介 绍。 4 浙江大学硕士学位论文 5 6 、一 ! 一o f 。7 ( 卧 2 l ，) ：b 多 吲 6 c b 一 、 s i m e ， 一文一 34 人。：e 声 p 78 91 01 1 2 1 2 手性烯丙基硅试剂控制的醛的a a 反应 ) 2b 一，； s o t o i 卧v 收 l ，b p h 一、叶 s o ，t o l 1 2 h o s o m i 和s a k u r a i “3 发现在路易斯酸的作用下烯丙基硅化物能和羰基化合 物生成高烯丙基醇，且反应条件温和。在此基础上，大量具有较高立体选择性 的烯丙基硅试剂相继被开发出来”1 。 s h i n g 等0 3 从( l ) 一树胶醛糖出发制备得到手性的烯丙基硅化物13 ，在路易 斯酸存在下再与醛反应，但得到的产物光学纯度( 9 4 0 e e ) 和产率( 4 0 - - 7 5 ) 都不高。 1 9 9 0 年s a k u r a i 伽发现即使没有路易斯酸的作用，醛和手性烯丙基硅试剂 在三乙胺存在下也能反应得到光学纯的烯丙基醇。w a n g 等“利用手性的二羟 基化合物单体1 4 ( a c ) 对烯丙基三氯化硅进行改性，得到的手性烯丙基硅试 剂在路易斯碱的作用下，与醛反应可获得最高达8 1 e e 的手性产物。 帖 。啪 柏， m i ， 丫户， 目毋。， 浙江大学硕士学位论文 胃r e h o 八0 7 l m e 州1 o 丫 om e p h l n h oo h 0 h o h o 承篓，1 h 一加l c 咖，+ 县一一 j h k i n n a i r d “”用l ，2 一胺醇1 5 和l ，2 一二胺1 6 对烯丙基三氯化硅改性，得到 的手性试剂17 与醛反应，产物的光学纯度可达9 0 e e 以上。 2 1 3 其他 p h t ? , e o h m e 人n m e h 1 5 n h b n n h b n 臂? h + 八h 工飞 用于醛的a a 反应的手性烯丙基化合物在过去的几十年中得到不断的更新和 发展，而且一些金属有机化合物也逐渐被应用于该领域。 s a m i r 等。2 1 用手性配体t a d d o l 与烯丙基金属钛化合物反应得到络合物1 8 ， 再在一7 8 。c ，乙醚溶剂中与醛反应得到相应产物，其产率和光学收率都很高，高达 9 0 以上，而且反应后的手性配体可循环使用。 6 瑟 盯心 f m 父一。 浙江大学硕士学位论文 ( r ，r ) 一1 8 o h p 。 、p h p h ( r ，r ) 一1 8 、p h p h ( s ，s ) 一1 8 o h 夕八p h 2 2 手性催化剂催化的醛的从反应 相对辅基控制的不对称合成，手性催化剂催化的不对称合成仅需通过反应底 物或试剂形成高反应活性的中间体，即可得到所需要的手性产物。而且，手性催 化剂可循环使用。 手性路易斯酸和路易斯碱催化下的醛不对称烯丙基反应是两类研究的热点。 2 0 0 3 年，d e n m a r k 等。”对这两类反应机理进行了深入研究和讨论( 图1 ) 。其中， 路易斯酸进攻亲电体( 醛) ，经活化后与烯丙基金属试剂进行亲核反应。该反应 所需手性试剂用量较少，但由于反应过渡态是一个开环结构，产物的光学收率比 较低。 路易斯碱催化下的烯丙基化反应中，首先路易斯碱进攻亲核体( 烯丙基金属 试剂) 形成对醛能更好配位的高配价体。由于此类反应的过渡态由醛、路易斯碱 和亲核试剂形成六元环稳定结构，所以产物的光学纯度高。 浙江太学硕士学位论文 9 l a r 八h 二 雕分一， i r r 0 ，m l n r o h o p e nt r a n s i t i o n s t r u c t u r e l b 图1l e w i s 酸，碱的催化机理图 2 2 1 催化的烯丙基硅试剂参与的a a 反应 h 在醛的不对称催化烯丙基化反应中，烯丙基硅和烯丙基锡试剂是最常用的两 种非手性烯丙基原料。其中，烯丙基硅试剂由于其毒性小、稳定性好，在烯丙基 化反应中得到广泛的应用。 在s a k u r a i h o s o m i 反应中，加入手性路易斯酸催化得到高光学纯度的烯丙 基醇一直是烯丙基硅试剂参与催化不对称反应的常见方法。后来，s a k u r a i “4 1 注 意到在该反应中加入路易斯碱可以加速反应的进行：1 9 9 4 年，d e n m a r k 等“”首次 报道了利用手性磷酸三酰胺化合物1 9 作为路易斯碱催化醛与烯丙基硅试剂的a a 反应，发现即使没有路易斯酸作用同样生成相应的光学纯烯丙基醇，虽然所得产 物光学收率不高( 仅6 0 e e ) ，但为此后的研究工作开辟了新思路。 裂 r【弋 llj 浙江大学硕士学位论文 r 1 0 ：x r z 品晶z 1 9 o o h 加s 吲。+ 户。八h j l p 。天a 1 9 9 6 年，i s e k i 等。”研制了一种新型的路易斯碱手性膦酰胺催化剂2 0 ，在 s a k u r a i h o s o m i 反应中得到的产物光学收率较高( 8 0 e e ) ，但反应的时间偏 长( 7 2 h ) ，且反应所需要的催化剂用量也较大( 2 0 m o i ) 。 鼢 o 。，n n rr h o h 0 2 1 前面提及的烯丙基硅试剂因其毒性小，稳定性好而在烯丙基化反应中具有广 阔的应用前景。但是，硅试剂的活性低，严重限制了其实际应用。幸运的是， n a k a m u r a 等“7 1 曾发现氟化物可以活化亲核试剂。在此基础上，y a m a s a k 等“8 1 用 t b a t 活化硅试剂，并在合适的反应条件下进行醛的a a 反应，使反应的时间大大 缩短。 在路易斯碱( 酸) 作为催化剂的s a k u r a i h o s o m i 反应中，催化剂的用量一般 比较大( 5 1 0 m o i ) 。2 0 0 2 年，s h i m a d a 等“”合成了一种更为高效的手性催化剂2 1 ， 其在s a k u r a i h o s o m i 反应中用量仅为0 0 1 - - 0 i m 0 1 ，且生成的高烯丙基醇的光 学收率也高达9 8 e e 。 此外，还有许多其他类型的手性催化剂2 2 2 4 “”1 相继被开发出来，研究发 现它们在s a k u r a i h o s o m i 反应中均有较好的催化性能。 浙江大学硕士学位论文 o p ：( c h ：j 。o 、 n 、n 7 c h 。 c h 2 4 2 2 2 催化的烯丙基锡试剂参与的a a 反应 上面提到烯丙基锡试剂是一类催化a a 反应常用试剂，在醛的a a 反应中， 以( s ) 一b i n o l ( 2 5 ) 和金属化合物形成的络合物作路易斯酸催化剂最为典型。 回。h 了i 洲 z 5 1 9 9 3 年，c o s t a 等”用2 5 和t i c l ：( o - p r ) 。形成的络合物2 6 a 催化醛的a a 反应，在4 a 分子筛存在下反应得到的产物收率和光学纯度都较高。同年，k e c k 等 “3 3 用络合物2 6 b 催化醛和烯丙基三叔丁基锡试剂的反应，发现在同样反应条件 下加入c f 。s o 州或c f 。c 0 2 h 产物的收率明显提高，而光学纯度相差不大。 d o u c e t 等4 1 在b i n o l 与t i ( 0 - p r ) 。形成的络合物2 6 b 催化醛的a a 反应中， 对反应温度、反应溶剂及是否加入分子筛等因素的影响进行了研究，发现用甲苯 或正戊烷作溶剂时，催化剂的活性和稳定性好，同时反应能够在常温、无分子筛 作用下高效地进行，所得产物的收率和光学纯度都很高。 1 0 踟 剐妇甲剐 浙江大学硕士学位捂文 c ， 2 6 a2 6 b m e 产m e o 0 、一m e m e m e m e ：疆：卜m e m e ( s ) - 2 7 在烯丙基锡试剂参与的催化不对称反应中，经常遇到反应时间长和催化剂的 催化性能差等问题。1 9 9 6 年，y u 等。”从反应的机理出发，在催化反应过程中引 入一类协同试剂，使体系存在两个主要反应中心，从而加速s n c 键的断裂，加 快反应速度，提高催化性能。在b i n o l t i ( o - p r ) 。络合物2 6 b 催化的a a 反应中 加入p p r s s i m e 。，反应时间可由原来的7 0 h 缩短至4 h ，且产物收率比原来的更高。 在r p r s s i m e 。作用下，作者将催化剂用量从原先的1 0 降到1 时，光学收率几乎 不变，但反应收率明显下降。 p h c h o+ 多a s n b u 3 b i n o l t i ( o i 。p rk _ o h i 。p r s s i m e 3 夕入v 八dp h 在此基础上，y u 等。6 1 进一步发展协同试剂，发现r 2 m s r7 ( m = b ，a 1 ) 对烯丙基 锡试剂参与的催化不对称反应不仅可以加快反应速度，而且也能大大减少催化剂 的用量。 b e d e s c h i 等发现用b i n o l t i c i 。或b i n o l t i ( o - p r ) ：( 2 6 b ) 作催化剂时， 醛的a a 反应时间较长，若改用锆金属化合物与b i n o l 络合得到的手性催化剂2 7 反应时间可大为缩短，且产物的光学纯度可达7 0 9 2 e e ，只是反应收率仅 6 5 ，但该方法拓展了路易斯酸的应用范围，为b i n o l 络合其他金属试剂提供了 一个新思路。 k u r o s u 等。”对上述络合物2 7 进行改性，用z r ( o t - b u ) 。代替z r ( o i - p r ) 4 与 b i n o l 络合催化，发现其催化性能大大改善，反应时间少于3h ，且所得烯丙基 醇的光学收率达9 0 9 3 e e ，收率为8 0 9 0 。 1 9 9 7 年，c a s o l a r i 等”1 将4 一叔丁基杯芳烃和酚类物质添加在 b i n o l z r c l ；( t h f ) ：络合催化的烯丙基化反应中以活化催化剂，在保证光学收率 的条件下催化剂用量可减少到2 m o t ，但反应时间仍在3 0 h 以上。 1 9 9 6 年，y a n a g i s a w a 等。“首次报道了蟾( i ) 化合物和手性配体形成的络合 瑟嚣 浙江大学硕士学位论文 物催化烯丙基锡试剂参与的不对称反应，作者选用了多种手性膦配体2 8 ( a c ) 和a g o t f 络合，并比较了各种络合物的催化性能，发现( s ) 一b i n a p - a g o t e ( y - y 催 化剂) 在此类反应中的催化性能最好，在苯甲醛与三丁基烯丙基锡的反应中，产 物高烯丙基醇的光学收率为9 5 e e ，产率为8 8 。虽然反应催化机理还不能得 到很好解释，但研究者认为该反应为b i n a p a g ( i ) 催化的a a 反应，而不是烯丙 基银试剂诱导反应。 p p h 2 、v p p h 2 j p p h 2 一。p p h 2 r 2 8 b2 8 e 2 0 0 0 年，l o h 等。“对y y 催化剂进行了改性工作，用a g o t f 与一系列手性 双膦配体络合，并在相同条件下催化苯甲醛与三丁基烯丙基锡试剂的反应，发现 ( s ) - t o l b i n a p ( 2 9 ) 形成的络合物催化性能最优。然后，固定手性配体2 9 ，选取 各种金属盐( c d 、r u 、c u 、p d 、船等) 与之络合，并在相同条件下催化上述反应， 比较发现2 9 与a g n o 。的络合物不仅催化性能优越，而且反应可以在有水存在下 进行，从而无需在实验前确保体系干燥，使得实验操作更为简易，这样对许多活 性强的敏感的官能团的保护降低了要求。2 0 0 0 年，s h i 等0 2 1 在制备y y 型催化剂 的手性配体上傲了大量工作，用手性硫代膦酰胺3 0 ( a - - c ) 与船( i ) 络合催化烯丙 基锡试剂参与的醛的不对称反应，结果发现3 0 0 与船( i ) 络合催化苯甲醛与三丁 基烯丙基锡试剂反应的催化性能最好。虽然其催化性能远不及y - y 催化剂，但它 却为银化合物在催化a a 反应中的应用拓开了新的局面。 p t o l 2 p t o k 瑟 2 2 h h p p 一 一 s i p p i s 、 ， h n n h 浙江大学硕士学位论文 3 0 b3 0 c 2 0 0 2 年，丁奎岭等1 以n o b i n 为原料制备得到一系列氨膦化合物3 1 ( a e ) ， 并将此系列化合物和a g ( i ) 形成络合物作为手性配体，催化醛和烯丙基锡试剂的 反应。研究者以苯甲醛和烯丙基三叔丁基为反应物，在单因素实验下比较发现 a 9 0 t f 优于其他的银化合物，并确定四氢呋喃作溶剂。反应的产率一般都很高( 9 0 ) ，但光学纯度最高仅为5 5 e e 。 ： ： ：二二9 9 a 【玲9 r 2 【冷 3 1 a3 1 b3 1 c 、一o m e 1 “人o m e p p h 3 1 d3 1 e k o b a y a s h i 等“ 于鼠道了用。盯做溶剂，醛和三氯烯丙基硅试剂能反应得到相 应的高烯丙基醇外消旋体，其中的d m f 作为路易斯碱协同烯丙基硅试剂中的硅原 子以生成高价位的硅化物。以此为基础，作者尝试用脯氨酸单体制备得到手性二 胺3 2 ( a - c ) 作为路易斯碱催化烯丙基锡试剂参与的催化不对称反应，以生成手 性烯丙基醇，实验结果见表2 - 1 。 c h i r a id i a m i n e o h c h c ip h 卢飧 22 。 飞 k p，气s h p n h弋，z 工 p 呱矿 p o 吼 e 一 挑 q 吼 落 、 b b + h 。i p 浙江大学硕士学位论文 表2 一l 手性二胺催化的苯甲醛与烯丙基锡试剂的a a 反应 3 2 a r3 2 b3 2 c m ee tp r c j 9 c 5 h ll y i e l d ( )7 98 4 7 1 9 38 09 6 8 9 e e ，( ) 6 87 67 67 96 35 86 7 办 m e 3 2 a3 2 b3 2 c c o r e y 等”“报道了手性嗯唑啉金属络合物作为路易斯酸催化d i e l s a l d e r 反 应和m u k a i y a m a 反应。在这些研究的基础上，c o z z i 等。”于1 9 9 7 年用手性二嗯 叭f 7 、。厂一n p h 卜n l ，- ( h - p h 弋 2 3 其他 在醛的烯丙基化反应中有一类很重要的b a r b i e r 反应，关于这方面的文献报 道很多。“，但催化的b a r b i e r 反应却是近年来才发展起来的。近年来，金属铟参 与b a r b i e r 反应生成高烯丙基醇得到广泛研究”。1 9 9 9 年，l o h 等o ”将辛可尼定 及奎尼定单体3 4 在铟存在下催化b a r b i e r 反应获得了成功。产物的光学收率达 7 5 e e 。该反应操作简单、适用范围广，手性配体可简单合成，且能有效循环 利用，通过选择不同构型的手性配体，可得到相应的高烯丙基醇单体。 1 4 d 铲 0 占 浙江大学硕士学位论文 3 4 但该反应对水敏感，为了克服这一缺点，研究者“”在手性配体选择上做了大 量筛选工作，发现在l ：1 的乙醇一水溶剂中手性配体3 5 仍有较好的催化性能 ( 9 5 y i e l d ，7 0 e e ) ，在此体系中加入c e ( o t f ) 。路易斯酸能有效提高产物的收 率及光学收率。 3 8 l o h “”注意到该类型反应一般都是在易挥发溶剂如乙醚中进行，而很少选用 非协同性溶剂，但研究者以二氯甲烷作溶剂得到的产物光学收率可达7 5 e e 。 早于1 9 7 7 年，n o z a k i 等“”就发现以金属铬为介质的n o z a k i h i y a m a 反应。 该反应由于具有较高的化学选择性而得到广泛研究。1 9 9 9 年，c o z z i 等“”首次将 手性s a l e n 配体3 6 用于n o z a k i h i y a m a 反应，作者发现在c r c l 。与s a l e n 形成的 络合物催化烯丙基化反应时，加入无机或有机碱( 如碳酸钾，三乙胺等) 可以提 高反应产物的光学纯度。但此反应易形成二醇副产物，限制了此反应在制备手性 烯丙基醇中的应用。后来，c o z z i 等“”在此反应中加入m n 粉末作还原剂，可以 有效地提高产物的收率和光学纯度，并抑制二醇的生成。 2 0 0 0 年，c o z z i 等1 在s a l e n 配体的基础上开展进一步研究，制备得到结构 相似的配体3 7 ( a c ) ，并将其用于巴豆基溴和醛的反应，通过调节配体的用量 以改变产物顺反结构的比例。 浙江大学硕士学位论文 r 3 7 a3 7 b b u t m a s a h i r o 等脚3 设计并合成了一种新型手性配体3 8 ，研究者采用f u r s t n e r h 力 的研究成果，在n o z a k i h i y a m a 反应体系中加入金属锰，生成的产物收率和光学 收率分别为7 7 9 5 和9 0 9 6 e e 。此外，配体3 8 与铬的络合物对反应体系 中的水不敏感，且易于回收利用。现在，用其它金属代替铬与配体3 8 形成络合 物催化不对称反应的研究也在进行。 2 4 小结 3 7 c 3 8 综上所述，醛的从反应在最近几十年得到了广泛研究。辅基控制的不对称 合成的开发相对比较成功，制得的产物光学纯度也较高，其中，对醛的立体选择 性合成已经成为一类经典反应。同时，随着大量新型手性配体及烯丙基硅试剂的 开发研究，醛的a u a 反应已日趋成熟。如何开发出更加温和高效的手性烯丙基试 剂及有效提高手性配体的回收利用依然是该领域研究和发展的方向。 笺 浙江大学硕士学位论文 第三章实验部分 3 1 实验仪器与试剂 ( 1 ) 试剂 表3 - 1实验所用试剂 名称规格产地 酒石酸0 3 ) c p 中国医药( 集团) 上海化学试剂公司 丙酮 a r 杭州高晶精细化工有限公司 无水乙醚 a r 杭州化学试剂有限公司 无水乙醇 a r 杭 1 长征化工厂 苄胺 a r 中国医药( 集团) 上海化学试剂公司 苯胺 a r 中国医药( 集团) 上海化学试剂公司 对甲苯胺 c p 中国亭新化工试剂厂 镁粉 c p 中国医药上海化学试剂厂 金属钠 c p 中国医药上海化学试剂厂 氢气 c p 浙江大学气体站 二甲苯 a r 杭州化学试剂有限公司 甲苯 a r 上海三鹰化学试剂有限公司 无永硫酸钠 c p 上海化学试剂有限公司 无水氯化钙 c p 杭州高晶精细化工有限公司 氯化钠 c p 杭州高晶精细化工有限公司 三氟化硼乙醚 a r 上海化学试剂公司 烯丙基溴 a r a l d i r i c hc h e m i c a lc o m p a n y 盐酸 a r 上海试剂总厂 乙酸 a r 杭州高晶精细化工有限公司 碘c p 上海新量化工试剂有限公司 柠檬醛 a r 浙江新和成股份有限公司 异戊醛 a r 浙江新和成股份有限公司 异戊烯醛 a r 浙江新和成股份有限公司 1 7 浙江大学硕士学位论文 ( 2 ) 仪器：电子天平，单口烧瓶，移液管，干燥瓶，烧杯，量筒，玻璃棒，铁架， 广口瓶，三口烧瓶，恒压漏斗，温度计，胶头滴管，恒压滴液漏斗，砂芯漏斗， 油浴加热器，冷凝管，磁力搅拌器，机械搅拌器，抽滤瓶，分液漏斗，水浴槽， 注射器，抽真空加热恒温箱，冰箱，循环水式真空泵( 河南巩义市英峪豫华仪器 厂) ，旋转蒸发器( 上海亚荣生化仪器厂) ，油泵( 浙江黄岩医疗器械厂) 分析仪器： 旋光仪： 上海申光w z z 一1 气相色谱仪：s i c tg c 一9 2 0 高效液相色谱仪： s h i m a d z u 3 2 手性辅基的合成 3 2 1 烯丙基溴化镁的合成 夕b 。+ m g 夕m g b r 实验操作：在n 。流中，于2 5 0 m l 三口烧瓶中，把6 9 ( 0 2 5 m 0 1 ) 镁屑( 以丙 酮、1 稀盐酸、水、无水乙醇、无水乙醚分别洗涤) 加入6 0 m l 无水乙醚中，加 入一粒碘引发反应， 1 0 ( 冰水浴) 搅拌待碘颜色褪去，缓慢滴加1 7 2 m l ( 0 2 m 0 1 ) 烯丙基溴的2 0 m l 无永乙醚溶液，约l h 内滴完，继续搅拌2 5 h ，用 络合滴定法1 跟踪反应的进行，体系为灰褐色的浑浊溶液，遇水敏感，反应完成 后应立即投入下步反应。 分析方法：将反应溶液静置1 0 m i n ，使未反应的m g 粉等固体充分沉淀，将上 层液体转移至取样瓶中，摇匀取样，加入适量去离子水溶解后置于2 5 0 m l 锥形瓶 中待滴定。在上述锥形瓶中加入氨一氯化铵缓冲溶液( p h = 1 0 o ) 1 0 m l 与铬黑t 指示剂少许，用标准乙二胺四醋酸二钠( e d t a 二钠) 溶液( 0 0 5 m o l 1 ) 滴定，至 锥形瓶中溶液颜色由紫红色变为纯蓝色，且3 m i n 内不再褪去。根据下列公式计 算m g 的质量分数及格氏试剂中m g 的物质的量： w ( m g ) = v ( e d t a 一2 n a ) 2 4 3 0 ，r e ( s a m p l e ) t 0 0 浙江大学项士学位论文 n ( m 9 2 + 1 = w ( m g ) x w ( t o t a l ) 2 4 3 0 3 2 2 三烯丙基硼烷的合成 b f 3 - - - - - - - - - - - - - 眵七b 实验操作：5 1 0 下，在上述新鲜制各的格试剂溶液中滴加相应量的b r 乙醚络合物，机械搅拌，滴加完成后撤去搅拌，加入几粒沸石，加热缓慢回流反 应约6 h ，倾出上层液体，下层固体用无水乙醚洗涤两次，合并滤液，直接进行 下一步反应。 分析方法：采用s i c tg c 一9 2 0 型气相色谱仪跟踪分析。具体条件如下： 检测器：氢火焰( f i d )分析柱：毛细管柱 载气：n ：进样量：0 2 ul 检测温度：2 2 0 气化温度：2 0 0 柱温：1 2 0 3 2 3d 一( 一) 酒石酸二酰胺的合成m h o 、一，c o o r h o - , , , f f - c o r i + 一i h o - - 5 , - c o o rh o c o r 。 r = h ：r 。p h n i - i ，p h c h z n h ，p - m e p h n h 实验操作：在5 0 0 m l 三口烧瓶中，先加二甲苯溶剂，再加入0 5 m o l 酒石酸 和1 2 5 m o l 的胺，机械搅拌，油浴加热至1 6 0 。c 使二甲苯回流分水约8 h 后自然 冷却至室温，抽滤，所得产品转移至热的冰醋酸中，加热搅拌使固体全部溶解， 而后在加热搅拌下逐渐加水直至体系呈现晶体将析而未析的情况，将加热停止， 使体系温度随外界水浴的温度缓慢下降，冷却析出晶体，转移至冰箱内29 c 结晶 约2 4 h ；过滤，先用5 0 的乙醇一水溶液洗涤晶体，将残余的二甲苯以及胺洗去， 然后经水洗后用真空干燥得白色的酒石酸二酰胺晶体。 浙江大学硕士学位论文 3 2 4d 一( 一) 一烯丙基硼酒石酸二酰胺酯的合成 ( 础b h o 、，c o n h r + h 。上c 洲r 一 ，o c o n h r 分b 。 o | = c o n h r 。 烯丙基硼酒石酸二酰胺酯由三烯丙基硼烷与光学纯酒石酸二酰胺反应得 到。 实验操作：取一定量的酒石酸二酰胺加入到无水乙醚中，n 。保护下磁力搅拌， 保持反应温度使乙醚回流，将新鲜制各的三烯丙基硼烷溶于少量干燥过的无水乙 醚后加入反应体系中，回流状况下搅拌反应8 小时，产物经3 0 。c 减压浓缩后进 入下一步反应。 3 3 ( 4 r ) 一4 一羟基一6 一溴一1 一己烯的合成 b n，c o n h r h + 加啜c o n h r o h i j b r 1 23 实验操作：在三口烧瓶中将新制的手性辅基2 加入到干燥的甲苯中( z l f - 均相， 其中甲苯干燥是在甲苯中加入金属钠片，并加入显色剂二苯甲酮，加热蒸馏，当 体系无水时会呈深蓝色。) ，反应体系以干冰一丙酮为冷浴，保持- - 7 8 ，待体系 完全冷却后将3 一溴丙醛加入至反应体系，机械搅拌，氮气保护，低温下反应6 小 时后将冷浴撤去，使体