（材料学专业论文）羟基磷灰石纳米晶须原位生长增强多孔生物陶瓷的研究.pdf

中文摘要 磷酸钙骨水泥是一种新型的自固化的非陶瓷羟基磷灰石人造骨材料。具有良 好的生物相容性、自固化能力、易于塑形、与成骨活性相协调的溶解性能，可作 为药物、生物活性因子缓释载体等。是骨修复材料研究领域热点课题之一。但磷 酸钙骨水泥存在固化时间长，粘结性能差，机械性能不足，溶解缓慢，初凝阶段 接触体液易崩解等缺点，又使其应用受到一定程度的限制，因此有必要对其进行 改性研究以完善其性能。 本实验以a - t c p 为骨水泥体系主要成分，在粉末或调和液中添加有机物和 无机物来改变h a p 晶粒生长。 在骨水泥调和液中添加不同量的正辛醇可产生片状和针状晶粒。随正辛醇添 加量的增加，材料的抗压强度不断提高，气孔率有所降低，最大强度为3 4 1 4 3 m p a ，最大气孔率为8 3 3 。当添加不同量的d 山梨醇时同样可以产生片状和针 状晶粒。随着d 山梨醇添加量的增加，材料的抗压强度降低，气孔率上升。添加 d 山梨醇的样品强度普遍偏低，平均只有1 5 1 6 m p a ；气孔率较高，都在5 0 以 上。 而m 9 2 + 的引入抑制了羟基磷灰石晶体的生长，减小晶体尺寸，提高水化产品 的抗压强度。与添) j i i d 山梨醇样品相比，强度较高，平均强度达2 2 5 m p a ，气孔 率下降，仅为4 0 左右。在骨水泥粉末添加c l 。可以阻止羟基磷灰石的晶体在c 轴 方向上的生长，得到片状的羟基磷灰石晶体。随着c l 添加量的增加，材料的抗 压强度和气孔率都不断增加。 添加不同添加物的样品水化产物均为羟基磷灰石，固化时间都在8 m i n 以下， 浸泡液p h 均在6 2 以上。 关键词：骨水泥羟基磷灰石晶须原位生长 a b s t r a c t a san e wt y p eo fs e l f - s e t t i n gn o n c e r a m i ch y d r o x y p a t i t ea r t i f i c i a lb o n em a t e r i a l ， c a l c i u m p h o s p h a t ec e m e n t h a s p l e n t y o fe x c e l l e n t p r o p e r t i e s ，s u c h a s g o o d b i o c o m p a t i b i l i t y ，s e l f - s e t t i n g a n d s h a p i n g ，d e g e n e r a t i n ga c t i v i t yc o m p a t i b l e t o o s s i f i c a t i o n ，b e i n ga b l et ob eu s e da sr e l e a s e - c a r d e ro fd r u ga n db i o a c t i v ef a c t o r ，s oi t i s o n eo ft h eh o ts u b j e c t si nt h ef i e l do fm a t e r i a lo fb o n er e p a i r i n g h o w e v e r ，t h e m a t e r i a l ss t i l lh a v es o m ed r a w b a c k s ，s u c ha sl o n gt i m eo fs e t t i n g ，p o o ra d h e s i o n p r o p e r t y ，l o wo fs t r e n g t h ，s l o wo fd e g r a d a t i o n , a n db e i n gp r o n et ob r e a k d o w ni n c o n t a c tw i t hl i q u i da ti n i t i a ls e t t i n gs t a g e t h ea p p l i c a t i o n so fc a l c i u mp h o s p h a t e c e m e n tw e r el i m i t e d s oi ti sn e c e s s a r yt os t u d ym o d i f i c a t i o n so ft h em a t e r i a l sb y w h i c ht oe n h a n c et h e i rp r o p e r t i e s a - t c pw a su s e da st h em a i nc o m p o n e n to fb o n ec e m e n t s o m ea d d i t i v e ss u c ha s o r g a n i ca n di n o r g a n i cw e r ei n t r o d u c e di n t ot h em a t r i xt oc o n t r o lt h eg r o w t ho fh a p c r y s t a l a d d i n gd i f f e r e n ta m o u n to f1 - o c t a n o li n t ot h es o l v e n tg e n e r a t e dg r a i n so fg l a t e a n dw h i s k e ri nt h ep r o d u c t s w i t ht h ei n c r e a s i n go f1 - o c t a n o l ，t h ec o m p r e s s i o ns t r e n g t h b e c a m eh i g h e ra n dt h ep o r o s i t yd e c r e a s e d t h eh i 【g h e s ts t r e n g t ha n dp o r o s i t ya t t a i n e d 3 4 m p aa n d 8 3 3 , r e s p e c t i v e l y a d d i n gd i f f e r e n ta m o u n to fh e x i t o li n t ot h es o l v e n tc a n g e n e r a t eg l a t ea n dw h i s k e ra sw e l l w i t l l t h ei n c r e a s i n go fh e x i t o l , t h ec o m p r e s s i o n s t r e n g t hb e c a m e l o w e ra n dt h ep o r o s i t yo fh y d r o x y a p a t i t ei n c r e a s e d , b u tt h e c o m p r e s s i o ns t r e n g t hk e p ti nt h er a n g eo f15 - 16 m p a , w h i l et h ep o r o s i t yw a sh i g h e r t h a n5 0 a d d i n gm 矿+ i n h i b i t e dt h eg r o w t ho fc r y s t a l ，r e d u c e dt h es i z eo ft h ec r y s t a l t h e c o m p r e s s i o ns t r e n g t h i sh i g h e rt h a nt h a to ft h es a m p l eo fh e x i t o l ，w h i c ha t t a i n e d 2 2 5 m p a , w h i l et h ep o r o s i t yw a sl o w e r , o n l ya r o u n d4 0 e x p e r i m e n t a lr e s u l t sa l s o s h o w e dt h a tc 1 。i n h i b i t e dt h eg r o w t ho ft h eh a pc r y s t a la l o n gt h eca x i s w i t ht h e i n c r e a s eo fc l , t h ec o m p r e s s i o ns t r e n g ha n dp o r o s i t yo fb o n ec e m e n ta l s oi n e r e a s e e d w i t ht h ea d d i t i o no ft h ed i f f e r e n ta d d i t i v e s ，m o s to ft h eh y d r a t e dp r o d u c t sw a s h y d r o x y p a t i t e ，w h i c hs o l i d i f i e dw i t h i n2 m i n ，p hv a l u eo f t h es o l u t i o nw a sa b o v e6 2 k e yw o r d s ：b o n ec e m e n t ，h y d r o x y p a t i t e ，w h i s k e r , g r o w t hi ns i t u 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得鑫垄盘堂或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：拳垒恒 签字日期：zo o7 年7 月7 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解墨鲞盘鲎有关保留、使用学位论文的规定。 特授权苤鲞盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名： 奎垒i 里 签字日期：加7 年7 月穸日 导师签名： 签字日期：2 彩7 年7 月7 日 天津大学硕士学位论文第一章绪论 第一章绪论 研制理想的人工材料代替骨移植修复骨缺损是医学和生物材料科学领域中 的一个重要课题。近年来，各种人工制备的生物材料取得了很大进展，尤其是随 着细胞生物学和生物材料学的发展，组织工程学作为门跨学科综合研究的医学 生物科学应运而生。其中硬组织工程材料是组织工程材料的重要组成部分，要求 其既具有良好的生物学功能，又能满足力学性能，因此，已成为目前国内外生物 材料研究的重要方向，硬组织工程材料中最主要的和最重要的是骨组织工程材 料。 1 1 生物多孔支架材料 1 1 1 生物多子l 支架材料的分类 组织工程有三个基本要素：种子细胞、支架材料与细胞生长因子，其中之一 的支架材料即组织工程的载体材料，已经成为国内外的研究热点。理想的支架材 料应具有以下性能【1 2 1 a 生物相容性： b 生物降解性； c 具有三维贯通的多孔立体网架结构； d 材料一细胞界面。 目前在组织工程中应用的基质材料( 支架材料) 主要有三大类：天然材料及其 复合材料；合成高分子可降解材料及其复合材料；无机材料及其复合材料。 ( 1 ) 天然材料 目前应用较多的有胶原( 以i 型胶原为主) 、明胶、甲壳素、壳聚糖、海藻酸 盐、透明质酸钠等。此类材料制成的细胞支架生物相容性一般较好，其界面利于 种子细胞的粘附、分化和增殖。存在的问题是湿态强度低，易被体液的各种酶所 降解，其降解速率过快。 ( 2 ) 合成可降解高分子材料 应用较多的品种是聚乙交酯( p g a ) 、聚丙交酯即聚乳酸( p l a ) 、聚已内酯( p c l ) 以及它们间的各种共聚物。p l a 、p g a 及其共聚物在组织工程中应用的主要结 构形式有纤维支架、多孔泡沫以及管状结构等。脂肪族聚酯类可降解高分子材料， 天津大学硕士学位论文第一章绪论 作为基质材料尚有一些不足之处，有待改进： a 亲水性差，细胞粘附，生长增殖受阻； b 引起无茵性炎症。此种无茵性炎症与它们在降解过程中的降解产物导致 周围微环境酸化有关； c 抗压强度差。 ( 3 ) 生物陶瓷 a 碳酸钙多孔支架材料：天然珊瑚( 主要成分为碳酸钙) 制成的细胞支架在 6 0 年代初即被用于作为人类骨髓细胞、成纤维细胞、牙陨纤维细胞及胎鼠骨细 胞的体外培养。实验发现尽管培养早期人类细胞的贴壁率较低，但2 0 天后细胞 和培养板一致，细胞的生理活性正常，分泌的骨唾蛋白，i 型、型胶原，骨桥 素均显示阳性。细胞在支架上增殖持续时间长。碳酸钙是一种在体内可降解的材 料，因此，多孔碳酸钙陶瓷作为骨组织工程的支架材料正日益受到人们的重视。 b 磷酸钙陶瓷支架：磷酸钙按其c a p 比值分别为1 5 、1 6 7 和2 而分为磷酸 三钙、羟基磷灰石和磷酸四钙，此外还有钙磷比介于它们之间的物质，如：氟代 及氧代的羟基磷灰石。以p t c p 为主的支架及其在组织工程中的应用的研究取得 了一定的进展。但是磷酸钙陶瓷由于其表面的( 电位效应、润湿性及游离的磷酸 根离子不利于细胞在粘附、增殖，因此这方面的研究尚待继续深入【3 1 。 1 1 2 磷酸钙生物材料 随着人们对生物材料质量和安全性不断提高的要求和生物陶瓷在医疗康复 系统中的应用，生物陶瓷材料成为材料科学和医学工程的一个重要研究领域 4 1 。 在目前研究和使用的硬组织替换生物材料中，磷酸钙生物陶瓷占有很大的比重， 主要是因为磷酸钙生物陶瓷具有良好的生物相容性和生物活性，对人体无毒、无 害，无至癌作用，并可以和自然骨通过体内的生物化学反应成为牢固的骨性结合 【5 】 o 磷酸钙生物陶瓷主要包括磷灰石和磷酸三钙，作为生物材料使用的磷灰石一 般是c a 与p 原子比为1 6 7 的羟基磷灰石c a i o ( p 0 4 ) 6 ( o h ) 2 ( h y d r o x y l a p a t i t e 简称 h a p ) ，磷酸三钙是c a 与p 原子比为1 5 的p 磷酸钙p c a 3 ( p 0 4 ) 2 ( t r i c a l c i u mp h o s p h a t e ， 简称b t c p ) 。磷酸钙主要以结晶态的磷灰石相构成了人体硬组织的主体，从骨的 结构上看，骨是由尺寸小于l o o n m 的磷酸钙盐体弥散分布在胶原蛋白以及其他生 物聚合物中构成的连续多相复合体，因此磷酸钙盐陶瓷具有与骨骼矿化物类似的 成分和表面及体相结构i “7 1 ，与人体组织有良好的生物相容性，可和自然骨形成 牢固的骨结合。磷酸钙具有不同的成分和晶体结构，对应着不同的钙磷比( c a p ) ， c a p 摩尔比小于1 5 的磷酸钙很不稳定，使他们不适合作为生物材料使用。 天津大学硕士学位论文第一章绪论 在体温下，对丁水媒质如体液，只有两种磷酸钙是稳定的：p h 4 2 时，稳定相是c a l 0 ( p 0 4 ，) 6 ( o h ) 2 ( 羟基磷灰石，h a p ) ；在较高温度，是其他的相，如c a 3 ( p 0 4 ) 2 ( 磷酸三钙，c 3 p ， t c p ) 和c a 4 p 2 0 9 ( 磷酸四钙，c 4 p ) 未水合的高温磷酸钙相植入体内后，在3 7 与 水或体液反应将形成稳定的h a p 。 例如，c a 3 ( p 0 4 ) 2 植入体内后，在其表面发生下列反应吐 4 a c a s ( p 0 4 ) 2 + 2 2 d c a l o ( p d 4 ) 6 ( 钾) 2 + 日3 p q( 1 - 1 ) 从上式可知，反应升高了体液的p h 值，从而进一步增加了t c p 的溶解( 吸收) 和h a 的形成。钙磷比在决定磷酸钙体内溶解性和吸收趋势上起着重要作用，烧 结材料中的微孔可以增加这些相的溶解性【4 1 和h a p l e 较，i b - t c p 更易于在体内溶解。其溶解度约比h a p 高l o 2 0 倍。虽然 如此，它们的生理性质却无本质上差别。磷酸钙生物陶瓷在体内的降解速率不仅 取决于它的结晶相组成，而且和它的显微结构密切相关。致密的陶瓷，无论是 h a p 还是1 3 t c p ，几乎不降解，属于表面活性生物陶瓷。通过孔隙率和组成相含 量的控制，可改变磷酸钙陶瓷在体内的降解速率，从接近于零到大于每月1 0 ， 当它们在体内降解和被吸收后，通常都被新生骨所代替【5 】。 1 1 3 磷酸钙陶瓷的力学性能 表1 1 磷酸钙生物陶瓷的力学性能 t a b l e l 1m e c h a n i c a lp r o p e r t yo f c a l c i u mp h o s p h a t eb i o c e r a m i c 致密磷酸钙陶瓷的力学性能请参见表1 1 ，数据的离散是由于强度分布、气 天津大学硕士学位论文 第一章绪论 孔、杂质以及颗粒的尺寸变化引起的。 力学性能是衡量作为种植体的生物材料的重要性能。从力学相容的角度来 看，作为硬组织替换用的磷酸钙盐至少应与被替换的器官有相近的强度和弹性模 量。人体中不同部位的骨骼其力学性能也有差异。从力学性能上看，相对于金属 材料，磷酸钙陶瓷的脆性大且抗折强度低。致密型强度高于皮质骨，其抗压强度 为2 1 2 8 9 2 1 9 m p a ，抗折强度为7 0 9 5 6 9 9 m p a ( 正常皮质骨分别为1 4 1 8 m p a 和 7 0 9 m p a ) 。多孔型强度相当于松质骨，抗压强度为7 1 7 0 9 m p a ，抗折强度为 2 6 m p a ( i e 常松质骨分别为5 0 m p a 和3 5 m p a ) 。磷酸钙盐的机械强度与其显微结构 密切相关，致密磷酸钙盐陶瓷在强度和杨氏模量的指标上要比人骨高出几倍，但 断裂韧性却低很岁4 1 ，这说明脆性是制约磷酸钙生物陶瓷临床应用的主要因素之 一【】o 因此，改善磷酸钙盐陶瓷的脆性，使其能应用到大块骨缺损的修复及承力部 位，就成为这一领域中材料研究急需解决的问题。目前，磷酸钙生物陶瓷己经可 以做成颗粒、纤维、块体、多孔、涂层等多种不同形态、结构的材料，被用作小 的非承载种植体，应用于口腔种植、牙槽脊增高、额面骨缺损修复、耳小骨替换、 整形和骨缺损修复等临床手术之中【m 1 1 】。 致密型陶瓷表面仅有微孔或光滑无孔，力学性能较多孔型好，但不利于骨组 织和血管长入。多孔型结构类似于松质骨，利于骨和血管长入。k l a w i t t e r 1 2 】认为 骨组织长入人工材料的最小孔径为1 0 0 9 i n ，1 5 0 9 m 为理想孔径。但也有人认为孔径 5 0 0 1 m a 为合适。因此，目前制作的多孔型陶瓷孑l 径在1 0 0 5 0 0 r t m 2 间。孔径小于 5 r t m 称微孔。致密型仅有微孔。多孔型既有微孔也有大孔( 1 0 0 5 0 0 0 m ) 。大孔利于 骨组织长入，微孔增大了材料与组织液接触面积，有利于生物降解。 1 1 4 多孔羟基磷灰石材料 羟基磷灰石陶瓷( h a p ) ，c a p = 1 6 7 ，与人体骨骼的无机质成分和晶体结构 相似，具有良好的生物活性和生物相容性，被认为是最具有代表性的表面活性生 物陶瓷。羟基磷灰石陶瓷作为人体骨替代材料广泛地应用于临床领域。 多孔羟基磷灰石生物陶瓷，其相互连通的孔隙有利于组织液的微循环，并为 羟基磷灰石深部的新生骨提供营养，促进纤维组织和新生骨的结合和生长，是一 种性能优异的硬骨组织替代材料，在生物医学领域引起了人们的密切关注。近年 来关于多孔羟基磷灰石生物陶瓷的研究，很大部分集中在多孔植入体孔结构，尤 其是孔尺寸对多孔体与组织之间相互关系的影响。为实现对多孔体孔结构的研 究，人们进行了大量实验，发明了一系列制备多孔羟基磷灰石陶瓷的方法，如有 机泡沫浸渍法、添加造孔剂、快速成型法等，并逐步实现对多孔体孔径的控制， 天津大学硕士学位论文第一章绪论 从而可根据不同的植入需求，制备不同孔径的植入体，在满足生物性能前提下， 尽可能地提高机械强度。 关于多孔羟基磷灰石的力学性能的研究不多，据报道：多孔羟基磷灰石的生 物力学性能取决于孔隙率，随着骨组织的长入，多孔植入体的机械强将会增加。 多孔羟基磷灰石生物陶瓷的研究和应用，在生物材料工程界引起极大关注， 利用多孔陶瓷羟基磷灰石制成的人造骨、人造牙齿、人造关节等，已应用于临床 实验【1 3 】。 1 2 多孔磷酸钙生物材料的制备方法 1 2 i 多孔羟基磷灰石材料 根据使用目的和对材料性能要求的不同，人们已经发展了多种多孔陶瓷的制 备工艺，如添加造孔剂、发泡、有机泡沫体浸渍等，在众多的制造工艺中，成孔 原理可以归结为如下几类：( 1 ) 机械挤出成孔；( 2 ) 颗粒堆积留下空隙形成气孔；( 3 ) 添加易挥发物产生气孔；( 4 ) 通过发泡形成气孔；( 5 ) 多孔模板复制形成气孔；( 6 ) 利用凝胶结构形成气孔。 1 2 2 添加造孔剂工艺 该工艺的基本原理是在陶瓷配料中加人易挥发性物质( 造孔剂) ，高温阶段造 孔剂离开基体而形成多孔陶瓷。其优点在于通过优化造孔剂的形状、粒径和制备 工艺条件能精确地设计气孔的形状、尺寸和气孔率，但其缺点是难以获得高气孔 率制品( 一般不超过5 0 ) ，而且气孔分布的均匀性也较差。 1 2 - 3 发泡工艺 此类工艺的特点是通过气相扩散到陶瓷悬浮体中来获得多孔结构的。悬浮体 一般包括陶瓷粉末、水、聚合物结合剂、表面活性剂和促凝剂。泡沫悬浮液可以 通过机械发泡、注入气流、利用化学反应( 如金属与酸碱的反应【1 4 1 ) 产生的气体或 溶解的低熔点溶剂( 如氟利昂) 的挥发等途径获得。气泡的形成与最终稳定之间存 在着时间问隔，一些气泡可能收缩消失，一些气泡可能会合并成较大的气泡。泡 沫薄膜可能将保持完整直至稳定，如果这些封闭的泡沫没有破裂则形成闭孔结 构。如果这些泡沫部分或全部破裂则形成开口结构。当过大的气泡出现时，薄膜 裂开，泡沫即消失。因此，只有对发泡的悬浮体进行凝固如凝胶浇注【m 1 6 】溶胶 凝胶【1 7 】等技术才能使泡沫结构稳定，并使泡沫有一定的使用寿命，从而获得多孔 天津大学硕士学位论文第一章绪论 陶瓷。 1 2 4 有机泡沫浸渍工艺 有机泡沫浸渍工艺是s c h w a r t z w a l d e r 在1 9 6 3 年发明的，它凭借了有机泡沫 体所具有的开孔三维网状骨架的特殊结构，将制备好的浆料均匀地涂覆在有机泡 沫网状体上，干燥后烧掉有机泡沫体而获得一种网眼多孔陶瓷。多孔体的孔尺寸 主要取决于有机泡沫体的孔尺寸，与浆料在有机泡沫体上的涂覆厚度也有一定的 关系。网眼多孔体的孔结构与有机泡沫母体的结构近乎相同，即呈开孔三维网状 骨架结构。 朱新文等人先选用软质聚氨酯海绵制备出一种具有高气孔率且几乎没有堵 孔的网眼预制体，然后通过对预制体的涂覆处理可得到结构非常均匀的网眼陶 瓷。实验表明，通过控制涂覆次数可实现对其孔径大小、相对密度的调节，为网 眼陶瓷孔结构的精确设计提供了一种新工艺。而赵俊亮等人以羟基磷灰石粉、生 物玻璃粉为浆料，以硅胶作溶剂和粘结剂，以羧甲基纤维素作流变剂，聚氨酯海 绵作为载体制各了孔径约4 5 0 - - - 5 0 0 9 m 、孔径均匀、孔隙连通的多孔羟基磷灰石 生物活性复相陶瓷。 1 3 磷酸钙骨水泥 1 3 1 骨水泥简介 骨水泥是在骨矫形修复过程中，用于填补缺损和固定移植体的材料。早期曾 使用过石膏等。自1 9 9 6 年英国医生c h a r l e y 首次将聚甲基丙烯酸甲酪( p m m a ) 用 于固定矫形移植体以来，p m m a 骨水泥的应用对人工关节的发展起过巨大推动作 用，并在骨缺损、骨癌刮除后的空洞填充修复中得到了广泛应用。p m m a 骨水泥 由两相组成，固相为聚甲基丙烯酸甲酯，为高聚物成分；液相为甲基丙烯酸甲酯 ( m m a ) 单体，两种成分混合后很快发生聚合反应，放出热量，约l o 分钟后固化。 虽然p m m a 骨水泥成型容易，使用方便，但由于其生物相容性差，与人体骨是非 骨性结合。近年来研究人员不断对p m m a 骨水泥进行改进，同时，研究开发了一 些生物相容性好，固化过程放热少组成与人体硬组织相近的磷酸钙生物活性骨 水泥【1 8 】。 磷酸钙生物活性骨水泥由两种或两种以上磷酸钙粉末组成，加上调和剂，调 成糊状注入修复部位，能在人体内环境和温度下硬化，其成分最终转化为h a p 。 这种骨水泥可组合成与天然骨类似的组成，植入人体后可参加新陈代谢使骨组织 天津大学硕士学位论文第一章绪论 生长，逐步重建成耐久的承重骨。此新工艺、新材料集成型、临床使用一体化， 可根据缺损部位任意塑性，操作简便，克服了使用粉料和颗粒料成型困难，力学 性能差，易于流失等问题。此非烧结体具有更大生物降解性，也克服了块状c p c 晶化程度高，成型加工困难，在矫形外科上应用受环境限制的缺点。这种材料能 取代生物相容性差的p m m a 骨水泥，因此成为研究热点。自8 0 年代中期以来，世 界各国都投入力量对这种生物材料进行研究。研究主要包括各种类型磷酸钙陶瓷 ( c p c ) 生物活性骨水泥配方的筛选及优化，调和剂的选择，磷酸钙生物活性骨水 泥水化固化的动力学、影响因素及反应最终产物的测定和磷酸钙生物活性骨水泥 生物相容性的研究等【l9 1 。 1 3 2 组成和固化反应 c p c 由固相和液相两部分组成，固相为粉末状，是几种磷酸钙盐混合物，包 括磷酸氢钙( d i c a l c i u mp h o s p h a t ed i h y d r a t e ，d c p d ) ，无水磷酸氢钙( d i c a l c i u m p h o s p h a t ea n h y d r a t e ，d c p a ) ，磷酸二氢钙( m o n o c a l c i u mp h o s p h a t em o n o h y d r a t e ， m c p m ) ，无水磷酸二氢钙( m o n o c a l i s i u mp h o s p h a t ea n h y d r o u s ，m c p a ) ，磷酸三钙 ( t r i c a l c i u m p h o s p h a t e ，t c p ) ，磷酸四钙( t e t r a c a l c i u mp h o s p h a t e ，t t c p ) 以及少量羟基 磷灰石和氟化物( 3 n 氟化钙) ，主要的磷酸钙盐骨水泥可看表1 2 。因研制单位和生 产厂商的不同，固相中各种磷酸钙盐的含量和比例也不一致，钙磷比值也因此有 所不同，但通常介于1 3 2 0 之间。液相即固化液，多为低浓度的磷酸或磷酸盐溶 液，也可以是蒸馏水或其它液体，如血浆、胶原溶液、甘油等。固相粉末与固化 液按一定比例混合后可调和成能够任意塑形的糊状混合物。混合物在室温或体内 生理条件下能够很快自行固化结晶，其水化结晶反应的最终产物是羟基磷灰石晶 体，此过程是等温的。固化时间为1 0 1 5 m i n ，也有报道为6 3 0 m i n t 2 0 1 ，而结晶反 应的最终完成需要3 5 h 或更长时间。其水化结晶反应的化学过程可用以下公式表 示： 5 a - c a 3 ( p 0 4 ) 2 + 3 h 2 0 专3 c a 5 ( p 0 4 ) 3 0 h + h 3 p 0 4 ( 1 - 2 ) f u k a s e 等【2 l 】用扫描电镜和x 线衍射( x r d ) 分析观察了c p c 固化结晶过程。反 应l h ，在磷酸盐颗粒间出现小的花瓣状晶体，磷酸盐颗粒彼此紧密结合；随后晶 体数量增多、体积变大，呈柱状或圆盘状；反应至4 h ，磷酸钙盐颗粒消失，转化 为晶体结构：2 4 h 反应基本完成。完全固化后，晶体为短棒状或扁平状，形态与 自然骨非常相似。晶体的大小及形状与反应物的组成、固化时施予的压力有关。 晶体之间具有微孔结构，微孔直径平均为2 5 9 m 。固化反应进行的程度和c p c 强 度的关系应遵循0 级反应动力学原则，在反应4 h 内，晶体转化程度和c p c 强度呈 直线上升，斜率为0 9 8 ，2 4 h 基本达到最大强度。固化时间随着固相中m c p m 含 天津大学硕士学位论文第一章绪论 量的增加及液固比率( 体积重量) 的升高而延长，随着温度的升高及磷酸在液相 中的容积比增高而缩短。另外，固相颗粒的大小及形态在一定程度上影响着固化 时间，在固相中加入一定量的h a p 颗粒作引物，可加快固化速度。 表l - 2主要的磷酸钙盐骨水泥 t a b l e1 - 2m a i nc a l c i u mp h o s p h a t ec e m e n t 天津大学硕士学位论文第一章绪论 1 4 磷酸钙陶瓷的生物学性能 1 4 1 生物相容性 生物相容性是指在某一特定用途中材料能正常发挥作用而只引起适当宿主 反应的能力。生物材料植入体内后可有下列几种宿主组织反应【2 2 】：( 1 ) 若材料有 毒，周围组织发生坏死；( 2 ) 若材料无毒且可溶解，周围组织将取而代之；( 3 ) 若 材料无毒且系生物惰性材料，其周围将形成不同厚度纤维组织包膜；( 4 ) 若材料 无毒，且系生物活性材料，将会与组织形成相互间结合。 生物骨代用品应具有良好的生物相容性，其要求为：( 1 ) 无毒；( 2 ) 无热原、 无致癌性、不致畸；( 3 ) 对周围组织无刺激性，不干扰机体的免疫机制，不引起 免疫排斥反应；( 4 ) 植入组织后不引起溶血、凝血反应，不破坏和改变血液成分。 f e r r a r o 2 3 1 将多孔p - t c p 植入狗的下颅骨、眶下缘等处。术后2 周结缔组织充 满材料孔隙，未见有组织坏死；3 - 4 周材料周围有新骨形成；3 个月时，1 5 的材 料被新骨代替。新生骨与材料间为化学结合，不存在纤维组织间隔。此外，还发 现术前和术后各时间点受试动物血和尿钙、磷含量无差别。a k a o 2 4 】将b t c p 样本 放入体外培养的淋巴细胞试管中，并和空白对照发现细胞增殖改变无统计学意 义，也未发现细胞膜破裂和细胞残片存在。许多实验证实【2 5 】磷酸钙陶瓷具有良好 的生物相容性。它们对宿主全身和局部无毒副作用，不引起炎性反应和异物反应， 能与骨形成化学性结合，无纤维组织包膜将其和受区骨分开，不引起骨组织正常 骨化过程改变。 1 4 2 骨传导作用 骨再生具有三个基本机制，即骨诱导和骨传导，还有骨生成。骨传导是指骨 宿主床的内外骨膜、骨髓和周围组织向植入人工骨的缺损区长入毛细血管和血管 周围组织的骨前体细胞( 包括间充质细胞、成软骨细胞和成骨细胞) 、软骨细胞和 骨细胞，产生新骨组织修复骨缺损，植入材料逐渐被宿主骨取代。大量研究表明， 磷酸钙陶瓷具有良好的骨传导作用，在骨修复中作为支架，引导缺损周围骨床血 管和成骨细胞长入，修复骨缺损。c o s t a n t i n o 等【2 6 】将c p c 植入猫的皮下和肌肉组 织内，只有植入物吸收而无新骨形成，植入颅骨骨膜下则有新骨形成，并伴有植 入物吸收，证明c p c 只具有骨引导性而无骨诱导性。 1 4 3 生物降解 生物降解是指人工材料植入体内后，被机体逐渐吸收，新骨同时长入，至植 天津大学硕士学位论文第一章绪论 入材料全部被新生骨组织取代，从而获得结构与功能俱佳的效果。因此，最佳人 工骨材料应该是可以降解的【27 1 。但是目前尚未找到一种可降解人工骨材料的生物 降解速度与新骨长入速度能匹配。如珊瑚虽有良好的生物降解性，但降解速度太 快，起不到支架作用。 磷酸钙陶瓷生物降解方式有三种：( 1 ) 物理化学溶解；( 2 ) 对晶界的化学侵蚀， 物理分裂成小颗粒；( 3 ) 机体吞噬细胞吞噬消化。降解速度与陶瓷结晶、化学成 分、密度、表面接触面积和植入部位有关。 1 5 骨水泥力学性能及影响因素 力学强度是评价骨修复材科的一个重要指标。c p c 固化4 h 可基本达到最大 抗压强度，目前所见报道多为3 0 5 0 m p a 2 8 1 。决定c p c 强度的因素有很多，诸如 固化环境、原料粉末比表面积、晶种、固化液等。沈卫，顾燕芳，刘昌胜【2 9 1 对这 些影响因素作出了研究。 1 5 1 固化环境的影响 固化环境对c p c 固化体抗压强度的影响规律如表1 3 所示。 表1 3 固化环境对c p c 抗压强度的影响 t a b l e1 - 3 t h ee f f e c to fe n v i r o n m e n tt ot h ec o m p r e s s i o ns t r e n g t ho f c p c 第l 、第2 组实验结果表明：在较低湿度的空气环境中，固化体抗压强度极低； 而在接近1 0 0 湿度的空气环境中，固化体有较高的抗压强度。由于水是c p c 水 化反应的介质，湿度较低时，试样中的水分不断蒸发，当水分蒸干时，水化反应 就停止，因此针状的h a p 水化产物较少，试样的微结构没有充分演变，因此固化 体的抗压强度极低。 第3 组实验将c p c 带i j 样后立即浸入水中，结果表明其抗压强度极低，试样在 水中发生破裂。这是由于试样浸入水中时还未凝结，即没有形成由化学键力连接 天津大学硕士学位论文第一章绪论 成的牢固的网状结构，大量的水不断渗入体系中使颗粒间距离增大，颗粒间的结 合强度得不到提高，因此抗压强度很低。 比较第2 、第4 组实验发现：在1 0 0 湿度的空气环境中凝结后浸入水中的试 样抗压强度达到7 0 m p a ，高于始终置于1 0 0 湿度的空气环境中的试样。这是因 为浆体中难免存在气泡，在湿空气中固化时产物难以进入这些气泡，在固化体中 留下气孔，对强度造成很大损害。而在浆体已经凝结时将其浸入水中，大量的水 渗入体系中已不能增大颗粒间距，阻止颗粒间结合强度提高；而且，渗入的水将 气泡填满，液相离子可扩散到这些部位生成产物，消除了气泡留下的大孔，因此 使固化体强度大大提高。 1 5 2 原料粉末粒径的影响 c p c 水化前期的反应动力学由原料颗粒的表面溶解控制，此时产生的针状 h a p 产物淀积在颗粒之间的充水空间，该种产物能增强颗粒间的结合，细化体系 孔隙；而水化后期的反应动力学由水分子通过产物层的扩散控制。此时的h a p 产物沉积在扩散层内，对浆体微结构的演变几乎没有贡献。因此c p c 浆体微结构 的演变过程及特征由溶解控制时期和扩散控制时期水化产物的比例决定，当水化 反应动力学由原料表面溶解控制转化为由水分子通过产物层的扩散控制时，残留 的未反应原料占初始原料的比例x 越小。则固化体中大孔的尺寸和数量越小、颗 粒问结合强度越高。而这种比例由原料颗粒的粒径和体系中产物成核的区域( 离 原料粒子表面的距离) 决定。原料粒径愈小，表面积愈大，形成扩散层所需的反 应前期的水化产物就愈多，则残留在扩散层内的未反应原料愈少，a p x 愈小；产 物粒子成核区域离开原料表面愈远，形成的产物就愈不容易在原料粒子表面沉积， n x 愈小。，7 产物粒子成核的区域取决于体系相对于原料颗粒的不饱和度，不饱和度愈 大，产物粒子的成核区域离开原料表面愈远。而不饱和度又受原料粒径的影响， 研究发现，体系相对于原料不饱和度因原料不同可能随其粒径减小而升高、降低 或不变。 因此，原料粒径对微结构的影响受两方面因素的制约。假设不饱和度不变， 减小原料的粒径可以减少其在扩散层内的残留。如果减小粒径会改变体系相对于 原料的不饱和度的话，则会影响其在扩散层中的残留，从而与前一种效应叠加或 者抵消。综上所述，当减小粒径减小体系相对于原料的不饱和度时，两种作用相 互抵消，使原料粒径对强度的影响减小；当减小粒径提高体系相对于原料的不饱 和度时，两种作用相互叠加，从而提高材料的强度：当减小粒径不影响体系相对 于原料的不饱和度时，材料强度也会提高。 天津大学硕士学位论文第一章绪论 1 5 3 晶种的影响 骨水泥在水化过程中颗粒间的化学反应形成的化学键合作用是提高骨水泥 抗压强度的根本原因。已有实验表明【3 0 】：添加晶种的骨水泥的抗压强度明显高于 未加晶种的骨水泥。当添加量为4 时，抗压强度最大；再进一步提高添加量， 抗压强度逐渐下降。这种现象与骨水泥水化后的体系中的h a p 含量有关。随h a p 含量的增加，抗压强度不断提高，但当转化量达一定植( 接近最大值) 时，继续 增加晶种，抗压强度有所下降。 1 5 4 固化液中引入多个羧酸根基团对抗压强度的影响 图1 1 是固化液中添加含两个羧酸根基团的物质b 对抗压强度的影响规律。可 见，固化液中加入b 物质可大大提高固化体的强度，且浓度愈大，抗压强度愈大。 这是由于羧酸根基团中的氧原子能提供孤对电子，而钙离子具有未填满外层电子 的空轨道，因此b 中的羧酸根基团与磷酸钙盐表面的钙离子可形成配位键。由于 b 中含两个羧酸根基团，因此它可以通过配位键使颗粒之间产生桥连作用，提高 颗粒间的结合强度，从而使c p c 材料的抗压强度提高。 图1 1添加含羧酸根基团的物质对c p c 固化体抗压强度的影响 f i g u r e i 一1t h ee f f e c to f c a r b o x yt ot h et h ec o m p r e s s i o ns t r e n g t ho f c p c 1 6 磷酸钙盐陶瓷的强韧化研究 为了满足宿主组织的要求，支架不仅应有适宜的孔径大小，高的孔隙率，还 天津大学硕士学位论文第一章绪论 必须具备较高的生物力学性能。目前已报导的磷酸钙多孔材料( 孔隙率约为6 0 ) 的最高抗压强度仅为0 3 3 3 m p a ，弹性模量约为2 1 g p a 1 1 ，与人体骨组织对应性 能相比( 如成人皮质骨抗压强度和弹性模量分别为8 8 1 6 4 m p a 和3 9 1 1 7 g p a ) ， 相距甚运，使之应用仅局限于非承重部位。 单纯的多孔钙磷陶瓷强度、韧性很差，因此补强增韧是生物陶瓷研究的核心 课题。发展多孔生物陶瓷，利用新骨长入其贯通孔隙并最终结合为重建骨的体内 增强方式，看来是多孔钙磷陶瓷补强增韧的根本出路。但重建骨的形成是需要时 问的，在重建骨未完全形成之前，为使种植体能及早代行骨的功能，必须赋予其 一定的强度。既要保持多孔结构又要提高强度，对单一材料来讲这两个要求是相 互矛盾的。孔率的提高必然导致强度下降。因此对多孔陶瓷的补强增韧成为一个 急需解决的新的难题。 磷酸钙盐陶瓷的补强增韧目前主要有两种方式。一是将金属优良的强度和磷 酸钙盐的生物活性相结合，通过各种涂层技术尤其是等离子喷涂技术，制备出具 有表面生物活性的复合种植体，此类种植体己用于种植牙、髋关节以及其他承力 骨的替换中。二是采用第二相作为增强相的复合材料补强增韧方式。包括氧化锆 增韧技术、聚合物增韧技术以及纤维增韧技术，它们都以制各良好生物力学相容 性的磷酸钙盐陶瓷种植体为目的。 1 6 1 强基底上磷酸钙盐陶瓷涂层 与医用合金、高强度生物惰性陶瓷相比，块状生物活性磷酸钙盐陶瓷的断裂 韧性要小许多。为了同时获得种植体所需的高强度和良好的生物相容性，选择一 种高强度的生物材料作为承力构件并在其表面包覆活性磷酸钙盐陶瓷便成为解 决问题的最佳途径。现已广泛应用的是钛表面喷涂h a p 的种植体。h a p 包覆陶 瓷、聚合物等类型的种植体目前很少进入商品阶段。 在各种衬底上制备钙磷涂层的技术包括浸渍挂浆、等离子喷涂、电泳沉积、 溅射涂覆、热等静压、脉冲激光沉积以及电化学结晶等。不同的技术制出的涂层 都有其典型的厚度，溅射法一般约1 1 t m 左右，等离子体喷涂通常为4 0 - - - 6 0 p m ， 电泳法为5 0 - - 1 0 0 m ，而挂浆烧结大于1 0 0 p m 。 目前工业界和实验室都在积极研究利用各种技术制备钙磷涂层，其最终目的 是商品化生产。等离子喷涂是目前唯一广泛应用的制备商品化种植体涂层的技 术，电化学结晶法也有其独到之处。 1 6 2 生物陶瓷复合材料 强基底上磷酸钙盐涂层可以归结为表面复合材料，涂层材料本身的力学性能 天津大学硕士学位论文 第一章绪论 并未提高。在需要块材作为种植体的许多场合，对磷酸钙盐本身的强度有特殊要 求。因此大量的研究工作案集中在对磷酸钙盐体材的补强增韧方面。 工艺方面普遍采用热等静压或热压提高材料的强度。成分方面有目的地选择 第二相，如陶瓷、纤维等进行复合以获得高强度。通过复合其力学性能，尤其是 断裂韧性都得到了提高【3 l 】。 添加陶瓷方面，m i y a m o t o 掣3 2 】通过将固化液改为中性磷酸钠溶液，制成一 种快速固化型c p c ( f a s t s e t t i n gc p c ，f s c p c ) 。在生理温度下，其固化时间缩短 至5 6 r a i n ，而其生物强度、骨传导和生物相容性同常规c p c 。i s h i k a w a 等1 3 3 j 则通 过在固化液中加入藻酸钠，在f s c p c 基础上制成不溃散、快速固化型c p c ( n o n d e c a yt y p ef s c p c ，n d f s c p c ) ，或称为抗洗脱型f s c p c ( a n t i w a s h o u tt y p ef s c p c ， a w f s c p c ) 。调和后立即放入水中也不会溃散，并能正常固化，而常规c p c 调和 后立即放入水中，在l m i n 内即溃散。并证实藻酸钠的加入，对固化过程和时间无 影响，而且在一定浓度范围内，随