（化学工程专业论文）辅酶q类q0、q9、q10的合成工艺研究.pdf

浙江大学硕士学位论文 摘要 辅酶q 是一类具有应用价值的药物。本文在前面研究工作的基础上，以对 甲酚为起始原料，经过溴化、甲氧基化、羟基烷基化、氧化反应、加成反应、亲 核反应等十七步反应制得辅酶q o 、辅酶q 9 和辅酶q l o 的前体。 在辅酶q o 的合成中，通过大量的实验，本文不但优化了现有的反应条件一 提高了氧化一步的收率( 达到4 1 ) ，而且成功的用一种新的路线合成了辅酶q o ， 反应的收率比前一种方法大大提高( 氧化一步的收率为近9 0 ) 。新路线同样以 对甲酚为原料，经过溴化、甲氧基化、羟基烷基化制得四甲氧基甲苯，再用温和 的氧化剂硝酸铈胺氧化制得辅酶q o ，并为下面的辅酶q 9 和辅酶q l o 的氧化一步 反应摸索了条件。 在辅酶q 9 的合成中，以上面的中间体四甲氧基甲苯为原料，经过溴化、格 式反应再制成铜化物，然后与茄尼醇的溴化物反应，最后经氧化反应制得辅酶 q 9 ，几乎同样确定了辅酶q i o 的氧化条件。 0 在辅酶q l o 的合成中，同样以中间体四甲氧基甲苯为原料，经过溴化、格式一， 反应再制成铜化物，然后与经过加成反应制得的1 苯磺酰基2 甲基4 氯2 丁烯 反应，反应产物继续与茄尼醇的溴化物进行亲和取代反应，然后再经还原反应和 氧化反应来合成辅酶q l o 。遗憾的是由于时间关系，实验只做到了还原反应前一 步。 与原来的文献比较，本文在工艺条件、生产成本、工艺操作等反面都进行了 改进，降低了成本，简化了c 操作过程，使其易于工业化，并且完成了一些文献 中没有提到的反应。 k 关键词：辅酶q 0 j 辅酶q 9 j 辅酶q l o ? 医药中间体? 合謇、对甲酚、茄尼 醇。 。 浙江大学硕士学位论文 a b s r a c t c o e n z y m eq i sk n o w nf o ri t sc l i n i c a la c t i v i t i e s ac o m m e r c i a ia n d p r a c t i c a ls y n t h e s i sw a y w i t h p - c r e s o l a ss t a r tm a t e r i a li sc h o s e n c o e n z y m eq 0 ，c o e n z y m eq 9a n di n t e r m e d i a t e o fc o e n z y m eq 1 0a r e p r e p a r e db y 17r e a c t i o n ss u c ha s b r o m i n a t i o n ，m e t h o x y l a t i o n ， m e t h y l a t i o n ，o x i d a t i o n ，a d d i t i o na n ds oo n al o to f e x p e r i m e n t s h a v eb e e nm a d e d u r i n g t h e s y n t h e s i s o f c o e n z y m eq 0 n o to n l yg r e a ti m p r o v e m e n to no x i d a t i o n i sf i n i s h e d ( y i e l d4l ) ，b u ta l s oan e ws y n t h e s i sw a y w i t hp - c r e s o la ss t a r tm a t e r i a l i sa c h i v e d i nt h en e w w a y , t e r t r a - m e t h o x y l t o l u e n e ，p r e p a r e d f r o m t r i - m e t h o x y l t o l u e n eb yb r o m i n a t i o na n dm e t h o x y l a t i o n ，i s e f f e c t i v e l y o x i d i z e dt oc o e n z y m eq 0b yam i l do x i d a n t - - c a n ( y i e l d9 0 ) t h e o x i d a t i o nc o n d i t i o n so f c o e n z y m eq 9 a n d c o e n z y m eq 1 0 a r ea l s os e e k e d c o e n z y m eq 9 i sp r e p a r e df r o m t e r t r a - m e t h o x y l t o l u e n e ，o b t a i n e df r o m a b o v er e a c t i o n s ，b y b r o m i n a t i o n ，g r i g n a r dr e a c t i o n ，f o l l o w e dr e a c t i o n w i t hc u b ra n d s o l a n e s o l y b r o m i d e ，t h e no x i d a t i o n t h eo x i d a t i z e d c o n d i t i o n so f c o e n z y m e q 9 c a na l s ob eu s e dt oc o e n z y m e q i o s t h e p r e p a r e t i o n o f c o e n z y m eq i o i sa l s os t a r t e dw i t h t e r t r a m e t h o x y l t o l u e n e a f t e r i t sr e a c t i o nw i t h b r o m i n e ，m a g n e s i u m ， c u b r , 1 - ( b e n z e n s u l f o n y ) 一2 一m e t h y l - 4 - c h l o r o 2 一b u t e n e ，s o l a n e s o l y b r o m i d e ，n aa n dc a n ，c o e n z y m eq 1 0 i so b t a i n e d i ti sr e g r e tt h a tt h el a s t t w o s t e p s a r eu n f i n i s h e db e c a u s eo f t h el i m i to f t i m e b yc o m p a r i s i o nw i t ht h eo r i g i n a ll i t e r a t u r e ，m a n yi m p r o v e m e n t sa r e m a d eo n t e c h n o l o g y , p r o d u c t i o nc o s t ，o p e r a t i o n a n ds oo n s o m e r e a c t i o n sc o u l dn o tf o u n do nl i t e r a t u r ea r ea l s of i n i s h e d k e y w o r d s ：c o e n z y m eq o ，c o e n z y m eq 9 ，c o e n z y m eq l o ，m e d i a c a l i n g t e r m e d i a t e ，s y t h e s i s ，p - c r e s o l ，s o l a n e s o l 浙江大学硕上学位论文 一、文献综述 1 1 国内外发展动态m 2 i 辅酶q l o ( c o e n z y m eq 1 0 ，u b i q u i n o n e5 0 ；商品名：u b i d e c a r e n o n e ，n e u q u i n o n e ) ， 化学名为2 , 3 一二甲氧基一5 一甲基一6 一癸异戊烯基苯醌( 2 ，3 一d i m e t h o x y 一5 - - m e t h y l 一6 一d e c a p r e n y l 一1 ，4 一b e n z o q u i n o n e ) 。其结构式为： o 辅酶q l o 为黄色或淡黄色结晶性粉末，无臭，无味，易溶于氯仿、苯、四氯 化碳，溶于丙酮、石油醚和乙醚；微溶于乙醇，不溶于水、甲醇。遇光易分解成 红色物质，对温度和湿度稳定，熔点4 6 5 0 。c 。 辅酶q l o 广泛存在于动物、植物、微生物等细胞线立体上，故又称泛醌。它 在各种生物氧化还原反应中能够输送电子，是细胞自身产生的天然抗氧化剂，具 有重要的生理作用。辅酶q 1 0 可应用于治疗坏血病、心脏病、病毒性肝炎、先天 性再生性贫血、肺气肿、支气管哮喘等”“、”1 。动物实验结果表明还具有抗肿瘤 作用。随着研究的不断深入，l 晦床应用范围的不断扩大。因而，开发辅酶q l o 这 一产品具有广泛的应用前景。 1 2 辅酶q i o 的生产现状 辅酶q - o 的制备方法有动植物组织提取法、微生物发酵法和化学合成法三种。 目前，国内基本上采用提取法，以动植物的组织为原料，用皂化法、溶剂萃取法 或吸附层析法制备。日本是研究和开发利用发酵法生产辅酶q l o 的先驱，早在 1 9 7 7 年即首次实现工业化，但效率低、生产设备昂贵。我国在这方面也做了一 些研究工作，并于1 9 8 4 年在浙江天台制药厂完成了发酵法制备辅酶q l o 的中试， 但同样无法解决发酵单位低、纯化费用大的问题，因而成本高。用化学合成的方 法制备辅酶q l o ，虽然研究的比较热，但至今尚无工业化的报导。 浙江大学硕l j 学位论文 鉴于辅酶q l o 的应用愈来愈广泛，而且国内尚无成熟的研究报导。因此，如 何简单而有效的合成辅酶q l o ，是合成化学工作者共同努力的方向，也是急待解决 的重要课题。 1 3 辅酶q 。和辅酶q 9 的情况 辅酶q o 是合成辅酶q 1 0 的重要中间体，因此如何有效和经济的合成辅酶q o 也是需要解决的问题。在这里我们合成辅酶q 9 的目的是为了研究辅酶q o 以及 其他一些带有侧链的醌的合成问题如：氧化，芳环的烷氧基化等反应的情况，为 更好的设汁合成关于辅酶q 类产品的路线打下基础。 1 4 辅酶q 。的文献合成方法 辅酶q 1 0 的合成可以分成两部分：母核化合物和侧链的引入。母核化合物即 辅酶q o ，化学名为2 ，3 一二甲氧基一5 一甲基一1 , 4 对苯醌( 2 ，3 一d i m e m o y l 一1 ，4 一 b e n z o q u i n o n e ) ，化学结构式为： 0 - - i c h o 关于辅酶q o 的合成文献资料中，方法比较集中，根据所用的原料的不同，合成 路线可以分成如下几种： 1 4 1 3 一甲氧基一4 一羟基苯甲醛为原料 以3 一甲氧基一4 一羟基苯甲醛为原料是早期的研究者所采用的合成路线， 主要有以下两种： 3 一甲氧基一4 一羟基苯甲醛以硝酸硝化，与氢氧化钾反应成盐，经过干燥 的钾盐与硫酸二甲酯在1 2 5 。c 反应8 小时生成醚，再以5 的钯碳为催化剂， l o o a t m 的氢气中还原3 ，4 一二甲氧基- - 5 1 氨基苯甲醇，再以5 的钯碳、l a t i n 的 氢气压下还原，然后用重镉酸钠一硫酸氧化得到产品辅酶q 。f 3 l 4 浙江大学倾f 学位论文 c h 3 0 h o p d ，c ，h 2 c h 3 0 h o c h 3 0 c h 3 0 叫o 告刚3 。珂i i c h 3 0 k o h ll 卜 ll m e 2 s o 一夕7 n h 2 c h 2 0 h 瞄。壤h c i c 卜b o c o 0 3 一甲氧基一4 一羟基苯甲醛与乙酸酐反应生成酯，用发烟硫酸硝化，在甲 醇的溶液中，以再以5 的钯碳为催化剂，3 a t m 的氢气中还原，再用亚硝基二磺 酸钾在弱碱性条件下氧化，经冰乙酸酸化成辅酶q o 。f 4 】 c h 3 0 h o c h o p d c ”2 c l - & o c h 吼c o o 。h v 洲篡 o n m 由1 n m 由 b 2 h2 0 m e o 。，”。，人制m e o m e o m e o m e o c a nm e o m e o c h 3 0 h - - - - - - - - - - - - - + h c h 3 0 n a h ( 3 ) 从上面的反应，我们可以看出，在去对甲基苯磺酸基和进行氧化的产率 都不大理想，m o h r im 小组对此作了大量的工作，于1 9 8 6 年报道了他们的工作 成果5 ， 1b r2 m e 2 c 1 “0 7 j 万 4h 2 0 ( 3 m s 浙江大学硕士学位论文 “r r n 一。 m e o m e o m e o h c i m e o - - g p , 1 a 9 2 u m e o c h 3 0 h n a h h 1 5 3 辅酶q i o 的全合成法 以上的各种方法都是都是由茄尼醇做侧链的。1 9 8 8 年，e r o nd 等人报道了 用香叶醇为原料的辅酶q l o 全合成路线 3 5 ”。他认为利用茄尼醇合成辅酶q l o 是造成辅酶q l o 价格昂贵的主要原因。他报道的路线原料易得、中间体比较容易 制备，每步产率较高，但步骤繁长造成总收率得降低。但同时也不失是一个好的 合成方法。反应式如下： m 。吖帅 m e o m e o 其中e = o c 0 2 m e ，s = s 0 2 c 6 h 5 1 4 浙江大学硕士学位论文 1 6 辅酶q 9 的文献合成方法 辅酶q 9 的分子式如下： 它比辅酶q l o 少了一个异戊二烯基。关于辅酶q 9 的合成，国内外研究的比较少， 大体与辅酶q l o 相仿，大部分是由侧链化合物茄尼醇和母环化合物辅酶q 。或它 的氢醌类似物通过烷基化反应制得的。现总结如下： o 0 o r m 。卧飞 b r _ + m e a s n 、仓八h o a 三氟化硼乙醚二氯甲烷78(3 6 0 c b h 3 0 + c 氧化银乙醚 浙江大学硕士学位论文 二、反应机理与实验方案 2 1 实验方案的选择 2 1 1 辅酶q 0 的合成方案 我的师姐周春莺在她的论文中，曾提出辅酶q o 的一种合成方法，具体的路线 c 鸭0 c h c 1 3 二_ - f e b r z b r o c h 3 o c h 3 o h 掣 b r c h 3 0 n a c h ，o o o h o c h 3 此路线有着原料便宜易得的优点，但最后步的低收率( 4 0 ) 严重的限制 了本反应的应用，并带来了产品纯化的难度，在大量试验的基础上，还是无法提 高最后一步即氧化的收率，只好使用别的路线来合成辅酶q o ，我们选用一条用硝 酸铈铵作氧化剂的路线，具体的合成方法如下： m e 由 o h m e 0 m e 0 o m e m e o 0 m e b m e _ j o m e0 m e 2 1 2 辅酶q 9 的合成方案 1 6 o m e o 牵 i 最洲 m em e m e o m 玲。：；冷。m _ o m e m e o m e v ev e b rm e o 、f 其v 咎。_ 。毕 o m e m g b r o m e 2 1 3 辅酶q 1 0 的合成方案 比较辅酶q l o 的各种合成方法，不同的方法有着不同的问题。在侧链直接引 入法中，合成本产品的三个关键问题是：( 1 ) 反应过程中聚异戊二烯中的双键如何 保持构型；( 2 ) 防止反应过程中侧链副反应的发生；( 3 ) 如何实现聚异戊二烯部分与 母核部分的高产率的结合。在侧链延长法中，也同样存在类似的问题，他们是： ( 1 ) 反应过程中，母核化合物和聚异戊二烯部分高产率的偶合；( 2 ) 延长短侧链时， 如何有效的保持双键的构型。在全合成方法中，存在的关键问题是：( 1 ) 步骤过长 的串联式反应使反应的总收率很低；( 2 ) 存在更多的机会使双键的构型发生转化， 如何使双键的构型保持是愈加困难的事情。 总上所述，首先可以排除使用第三种方法，而在第一种和第二种方法中，我 们倾向于侧链延伸法。因为在合成的实际操作中，优先考虑的是成本费用的高低。 在两种方法中，我们都用到母核化合物类似物和茄尼醇类似物，母核化合物可以 比较容易的制得，并且所需的原料也便宜易得，而茄尼醇类似物几乎全部由价格 昂贵的茄尼醇制得，所以在设计实验方案时。如何有效的利用茄尼醇是评价一个 合成方法优劣的核心。因为在侧链直接引入法中，所需的癸异戊二烯醇基是由茄 1 7 一 太y洲 i牵 雄 | l牵明一h 率挺。潞抵 尼醇经过许多步骤制得的，主要有两种方法。 第一种： h 似。h 品h 七太八太卧 o i b a b h c y d o h e x a n e ，只只。日 n a h o e t b r 第二种： h 帆个。h 面p b r 3 “帆个e r 南h 帆个s 。：姚 b 。心、o c o c h 3 i p b r 3 h p y r i d i n e h y w 。h 蔷苷 l s 0 2 c 6 h 5 b r h 卜n 呛o h l 虽然所用的母核化合物比较简单，但不是一种好的方法；在侧链延长法中，虽然 所用的母核化合物比直接引入法较复杂，可是所需的茄尼醇类似物可由茄尼醇一 步制得，并且收率接近定量，反应方程式如下： h 0 h h 所以我们选用侧链延长法。在反应式 的基础上，我们将其更改初步确定方案如 下： 当僻 m e o a e o m e o m e o b rm e o 。- 。奄 i m e m e m e o m e o m e o m e o m e o m e o m e 0 m e h h h 。冬念- 八h + c 1 0 2 s c 6 h 5 m e o m e o l ，e a( m t m y o 愉 洲m e o 弋c u 叫酬 s 0 2 c 6 h 5 c l v 仓丫八s 0 2 c 6h 5 i 本方案保持了原有方法的优点，既母核化合物与侧链化合物高产率的结合和反 应过程中双键构型的保持，并且由于最后一步氧化产率的提高使以茄尼醇为起始 物的反应收率大大提高，达到了近8 0 。但在实际的合成工作中，由于无法得到 酚羟基的保护试剂m e m ，我们起初试用相同类型的氯甲醚代替，在做格氏试剂的 1 9 一 太y洲 一步反应无法实现，同时我们在制备辅酶q o 和辅酶q 9 时，发现带有侧链的甲 基保护的酚氧化一步的收率并不低，所以我们在原有路线的基础上，稍加更改， 并最终确定路线方法如下： m em e m e o h m e 0 o m em e 0 m em e m e m e 0 m e 0 m e 0 m e 0 m e 0 o m e o i e f m e o m e h h o m e m e 0o m e ：羔屯m e _ ：亳m e ： m e o m e o i m e s 0 2 c 6 h 5 叫h 卧州h + c 1 。2 s c 6 h 5 a n 八s 。z c e h s c u o m e 此反应与上面的反应基本上相同，只是用了更加稳定的酚羟基保护基甲氧基， 用甲氧基作保护基可以满足后面的各步反应，但带来了去保护反应的困难，在反 2 0 一 杰y 洲 杰y 洲 吖 塑鎏盔茎堡主堂竺堡苎 一 应中，我们通过采用一种温和的氧化剂硝酸铈铵加以弥补。 2 2 反应机理 2 2 1 溴化反应的机理 反应的过程中，我们多步用到溴化反应，因此弄清溴化反应的机理对指导后 面的合成工做具有重要的意义。苯环上的溴化反应是典型的亲电取代反应，溴分 子在这一反应中当然是亲电试剂，但溴本身并不能与苯环起取代反应，必须发生 极化，产生溴阳离子或极化的溴分子，溴阳离子和极化的溴分子的阳性端是实际的 亲电试剂。极化通常是借助路易斯酸的作用而发生的，也可由极性溶剂诱导产生。 芳环的亲电取代反应历程可表示如下： + b r + 兰 e r + 当卧告町 首先是亲电试剂溴阳离子或溴分子的阳性端进攻苯环，并很快的与芳环上的 n 电子形成n 络合物，n 络合物还保持着苯环的结构。然后n 络合物中的亲电试 剂溴阳离子进一步与苯环上的一个碳原子直接相连，这样形成的产物叫a 络合物， 它是本反应的中间体，0 络合物会很快的失去一个质子，从而生成含有取代基的 产物。 芳环上已有的取代基对本反应的反应活性和反应位置有着十分重要的影响。 它的取代基主要分为两大类：邻对位取代基和间位取代基，而前者又分为活化基 团和钝化基团，后者都是钝化基团。本文中的芳环上已有的取代基均属于第一类 中的活化基团，因而溴化反应比较容易发生。 2 2 2 铜催化的芳香亲核取代反应 芳香化合物具有共轭的双键体系，是一路易斯碱，因此芳环上的取代基被亲 核试剂进攻通常比被亲电试剂进攻困难。在反应中，取代基x 随同成键电子对离 去，形成一个阴离子或一个中性分子。所以好的离去基团主要是卤素、磺酸基和 重氮基团等。 x 2 1 y + ：x 浙江大学硕士学位论文 苯环上的别取代基团对此反应有着十分重要的影响，吸电子取代基使芳环上 的电子密度减少，使亲电反应变的困难，相反使亲核反应变的有利，特别是这些 基团处于离去基团的临、对位时，它们的活化作用尤其显著。在以这种方式活化 的芳烃中，卤素、氢和其它的取代基甚至在温和的反应条件下也能被羟基、烷氧 基、胺基、巯基以及类似的基团所取代。这类反应大多遵循加成消除机理。未被 吸电子基活化的芳烃上的卤素在温和的条件下，一般不能发生亲核反应。例如氯 苯中氯的水解在1 5 的氢氧化钠溶液中进行，大约需要3 5 0 的高温才能成功。 经过研究，非活化的芳烃一般通过苯炔中间体发生反应，遵从消除加成反应机理。 芳香氯代物与亲核试剂在铜盐催化下进行的反应，是芳香亲核取代反应中的 另一类，不属于上述两类机理。其中最重要的反应是芳香卤代物在亚铜盐催化下 的反应，但到目前为止，只发现较少的合成反应，这类反应的反应机理一般认为 是通过有机铜中间体进行的： a r x + c u ( 1 ) 一a r c u 一 a r c u x+ n u ： 一 a r n u +x 一+ c u ( 1 ) 该反应中，溶剂对反应有着很大的影响，在甲醇钠溶液中，甲醇与甲氧基负 离子以氢键形成稳定的缔合物，由于甲醇的存在，平衡移向左方，不利于反应： c h 3 0 h o c h 3 ；= 宝c h 3 0 一+ h o c h 3 而在偶极非质子溶剂二甲基甲酰胺( d m f ) 中则情况大不相同，二甲基甲酰胺分子 中含有碳氧双键极性基团，负极位于氧上，并且氧原子的周围没有别的基团，因 而负极部分容易与正离子发生离子偶极相互作用，即溶剂与离子发生溶剂化作用， 溶剂的正极部分空间位阻较大，难与负离子发生溶剂化作用，因而产生“自由” 的甲氧基负离子，活性很高，对反应的进行是非常有利的： c h 3 。一h o c h 3 + h 一8 一n ( c h 3 ) 2 o 2 2 3 酚羟基的烃基化反应机理 o - h o c h 3 ；= c h 3 。一+ h g n ( ch 3 ) 2 制各烃基芳基醚的反应，主要通过威廉森合成法，也就是用酚的钠盐与卤代 烃在水、乙醇或其它的有机溶剂中反应： 浙江大学硕士学位论文 r j - - o - n ，+ o r 2 r + - - o r 2 + n a x 苯甲醚可用苯酚和硫酸二甲酯在氢氧化钠的水溶液中反应制成，硫酸二甲酯 是活泼的甲基化试剂，反应活性强、沸点高、价格低廉。在一般的反应条件下， 只有一个烷基参与反应： o + o r + 苯甲醚和其它的芳甲醚也可用酚与重氮甲烷在醚溶液中反应制得，反应条件 温和，收率高。但重氮甲烷价格高，毒性大，不适合大规模的工业生产。 本反应中，反应物与亲电试剂和产物均溶解在有机相中，氢氧化钾为固相， 所以采用聚乙二醇作为相转移催化剂，使处于互不相溶的固液两相体系中的试剂 发生反应。聚乙二醇和氢氧化钾络合，一并进入有机相，与酚羟基作用，生成酚 盐负离子，再携水分子离开有机相。反应中，由于酚离子的负电荷可离域到苯环 上，故可使原酚羟基的临对位带有负电荷，在进行上一步反应时，也能发生碳烃 基化，既烃基进入酚羟基的临对位。而实际上只发生氧的烃基化反应，这是因为 氧烃基化的速度比碳烃基化的快，而且是不可逆的。 2 2 4 芳烃上的烷基化反应机理 芳环的烷基化反应一般是通过傅氏反应的机理进行的，即芳香族烃在路易斯 酸的催化下，核上的氢被烷基取代，又称烷基化反应。反应的机理如下： rb r+ a ib r 3 一 【rb r a i c l 3 】_r +a ib r 五 工颐 ：一r 川 h + + a jb r 4 。_ h b r +a ib r 3 r o o j s i o 一 一0 一 r一0 一 visj0 0 一 r 浙江大学硕士学位论文 首先溴化物和催化剂三溴化磷反应生成个络合物使卤原子和烷基之间的键变 弱，生成烃基正离子，然后烃基正离子作为亲电试剂进攻芳环化合物，生成芳基 碳正离子，再失去一个质子生成烷基苯。氢质子和四溴化磷负离子反应使催化剂 三溴化磷重生。 在反应中我们采用了相反的方式，即先使芳基化合物生成芳基负离子，然后 芳基负离子受到溴化物的碳正偶极端的进攻，生成烷基苯。具体的反应式如下， 第一步：生成芳基负离子 m e 0 m e 0 m e o m e b r o m e m e o m e 0 第二步：溴化物亲电进攻芳基负离子 m e m e o m e 0 0 m e m e + c u om e o m e 生成产物烷基苯 m e c u + b r r m e o 0 m em e 0 o m e r + c u b r o m e 2 2 5 金属有机铁和有机铜络合物 ( 1 ) 有机镁络合物 金属有机镁化合物即格氏试剂是由有机溴化物和镁粉反应制得的，制备方法 般是一溴化物滴加到金属镁和无水乙醚或四氢呋喃的混合溶液中，同时进行搅 拌，生成的有机镁化合物吸附在金属镁的表面，与溶剂形成络合物后，就可以被 溶剂冲洗下来，使反应继续进行。 脂肪烃溴化物一般很容易的发生格氏反应，丽芳香烃化合物则一般难于发生， 因为苯环上的电子云密度一般是比较高的，而格式试剂中与镁直接相连的碳原子 具有更高的电子云密度，周围的碳原子的也比较高，无法分担由于反应带来的电 子密度，因而反应难于发生。 芳香烃溴化物上已有的取代基对能否发生格氏反应或进行的难以程度有着十 分重要的影响。一般来说，芳环上有给电子基团时，使反应难于进行；当有吸电 浙江大学硕士学位论文 子基团存在时，反应一般易于进行。在本文中，反应物为2 - 溴一3 ，4 ，5 ，6 - 四甲氧 基一甲苯，分子式如下： m e m e o m e o b r 0 m e 0 m e 芳环上带有四个甲氧基和一个甲基，它们都是给电子基团，由于给电子作用 和位阻因素使反应难于发生或进行的很慢。在这种情况下，一般有四种不同的方 法使格式反应顺利的发生：一是选择一种高沸点的反应溶剂，这样可以提高反应 的温度，使反应的速率增大；二是选择一种能和生成的格式试剂更有效络和的溶 剂，这样可以使其一旦生成，立即从镁粉的表面脱落容进溶剂中；三是使另一种 反应物镁粉的活性增大，可通过增大镁粉的粉碎度即使用小颗粒的镁粉来达到增 大反应接触面积的目的，也可以使用通过化学方法新制得的镁粉，因为它的比表 面很大和表面活性很高；四是加入引发剂如溴乙烷、碘、碘甲烷等引发反应。 另外在制备芳基卤化镁时，苯环上不能带有能与格式试剂反应的取代基，如： 羧基、羟基、氨基、磺酰基等因含有连在氧或氮上的氢，它们具有足够的酸性能 使g r i g n a r d 试剂分解；羰基、酰基、氰基都能与g r i g n a r d 试剂起加成反应；硝 基会氧化g r i g n a r d 试剂，因此在制备g r i g n a r d 试剂时，卤代物分子中只能带有 少数一些基团，如：一r 、一a r 、一o r 、- c i 等。 ( 2 ) 有机铜化合物 有机铜化合物是由别的有机金属化合物和溴化亚铜或别的铜的化合物反应制 得的。这里要求有机金属化合物的金属还原性大于铜的，如：锂、钠、镁等， 这样才能发生反应，反应机理十分简单，格式试剂上的镁被铜置换下来，生成溴 化镁合有机铜化合物。反应见下面： 制备有机金属化合物的目的，是使芳环与脂肪溴化物更加有效的反应，取得更高 的收率。但格式试剂的反应活性太高，与短侧链1 苯磺酰基一2 甲基一4 氯2 丁稀的 苯磺酰基发生副反应，甚至得不到反应产物：而有机铜化合物的反应活性适中， 既能使反应顺利的发生，又与苯磺酰基不发生反应。 浙江大学硕士学位论文 2 2 6 氧化反应机理 关于氧化反应机理的研究远没有其它反应机理研究的透彻，原因之一是反应 过程中键的变化多；之二是所用的氧化剂不同，反应机理可能不同。所以我们在 查阅大量相关文献的基础上，对本反应的机理稍加讨论，希望达到对本反应的历 程稍加理解，起到做好本反应的目的。 观察各种辅酶化合物及其氧化前化合物的结构我们会发现，需要氧化的部位 是甲基的邻位和间位。甲基的间位是甲氧基，邻位在过氧酸氧化时没有基团，在 硝酸铈铵氧化时也是甲氧基。这类甲醚是非常稳定的基团，是酚常用的保护基， 对一般的酸、碱、亲核试剂、氧化剂和还原剂都不起反应。要得到辅酶o ，就必 须将醚键断裂开。脱去甲基。同时如果选择合适的条件，几乎所有的烷基酚醚均 能被酸性试剂( 矿酸、卤化氢或路易斯酸) 所断裂，包括比较稳定的甲氧基。 我们所用的反应物带有三个甲氧基或四个甲氧基，每个甲氧基都有断裂的可 能，所以本反应如果控制不好，会带来很多的副产物。我们可以利用酚甲醚中的 甲基醚所处结构环境不同引起的稳定性程度的不同和生成不同产物的活化能不 同，选择合适的酸和氧化剂就能得到我们所需的产物和取得好的产率。 一般的来说，甲醚是最稳定的，因而脱甲基通常需要剧烈的条件，通常用浓 的卤化氢溶液或乙酸溶液煮沸来得到。近年来，发展了许多的温和的脱除甲基的 方法和试剂，如；三溴化硼、三溴化铝、三氯化铝以及本文中所用的吡啶酸和硝 酸铈铵等，反应可以在室温或低于室温的条件下进行，并可在控制的条件下，可 以选择性的断裂甲氧基团。以三溴化硼为例，反应的历程如下： a r o m b r 3 一隔 a r o b b r 2 + 3 h 2 0 一a r o h 4 - h b r - i - h b 0 3 根据反应结果和有关文献，我们推测在本反应中，2 ，6 一二羧基一吡啶起着使酚甲 醚的甲基断裂的作用，也可能是和硝酸铈铵以及溶剂的综合作用的结果。酚醚的 氧原子上带有孤电子对，作为一个路易斯碱，在酸性条件下，与氢离子形成佯盐， 加热或在溶剂、催化剂的作用下成为酚羟基。酚羟基在氧化剂的作用下，首先形 成苯氧游离基，它很活泼，可以继续氧化成醌。四甲氧基甲苯的反应历程可能如 浙江大学硕士学位论文 m e o m e 0 m e 0 ；= = m e 0 o m e m e 0 m e 0 m e m e 0 r m e 0 o m e m e m e0 r m e 0 0m e m e r ：8 卜书 + 杂质 而三甲氧基甲苯在甲酸中用过酸的氧化反应历程与上面的稍有不同，可能如下 m e0 m e 0 o h 业i ：翠气m 。e 。o p 0 m e m e m e 0 m e 0 m e o 旦业 o o + 杂质 从上面的反应机理我们可以看出，酚甲醚氧化反应的实质是电子的失去过程，硝 酸铈铵氧化四甲氧基甲苯得到较高的收率可能是硝酸铈铵恰到好处的氧化还原电 位的结果。同样用过酸氧化三甲氧基甲苯的收率低，可能是过酸的氧化还原电位 不恰当，使反应的选择性差的结果。 2 2 7 还原反应机理 同上面的氧化反应一样，对还原反应机理的研究也比较少，但在我们的反