（应用化学专业论文）辅酶Qlt10gt合成新工艺研究.pdf

浙江大学硕士学位论文 y 9 0 6 1 9 摘要 辅酶q 。o 是一种类维生素物质，具有重要的生理作用和临床应用价值，市场 前景广阔。本文首先对辅酶q l o 进行反合成分析，设计的路线以辅酶q o 、茄尼醇 和4 氯一3 一甲基一2 一丁烯一卜醇乙酸酯为主要原料合成辅酶q l o ，反应总收率以辅 酶q o 和茄尼醇计分别为5 6 1 和5 0 4 。该合成路线原料价廉易得、收率高、 立体选择性好、反应条件温和。合成共分三部分：母环的合成、侧链的合成以及 侧链与母环的连接。 母环部分，设计了两条路线合成苄基保护的母环2 ，5 一二苄氧基3 ，4 - 二甲氧基 6 溴甲苯。( 1 ) 以辅酶q o 为原料，经加氢还原、苄醚化和溴化反应制得，总收率 5 5 6 ；( 2 ) 以辅酶q o 为原料，首先直接溴化再经加氢还原和苄醚化制得，总收 率8 0 3 。 侧链部分，采用“c 5 + c 4 5 ”的合成策略，其中c 5 合成子为工业上易得的4 一 氯一3 一甲基一2 一丁烯一卜醇乙酸酯，c 4 5 合成子为茄尼基砜。c 5 和c 4 5 合成子的连接 利用b i e l l m a l l l l 一d u c e 口偶联反应，以叔丁醇钾为碱性试剂，t h f d m f 为溶剂， 反应后经水解得产物( a 1 1 - e ) 一3 ，7 ，1 1 ，1 5 ，1 9 ，2 3 ，2 7 ，3 1 ，3 5 ，3 9 - 十甲基一5 一苯磺酰基 2 ，6 ，1 0 ，1 4 ，1 8 ，2 2 ，2 6 ，3 0 ，3 4 ，3 8 四十碳十烯1 醇，偶联反应收率8 0 。再以l i b h e t 3 p d c l 2 ( d p p p ) 还原体系脱除砜基得癸异戊烯醇，收率9 4 4 ，双键迁移比例 9 7 ：3 的产物。 合成路线如s c h e m e 2 7 所示： 9 c 0 2 m 8 s 、妗j 丫 li s 5 。：8 丫 bj 5 丫v 丫1 吖 9 s c h e m e2 。7 k e y ：( a ) p d ( p p h 3 ) 4 ，t h f ，8 8 ；( b ) 1 n 盯p ，c s 2 c 0 3 ，d m f ，8 3 ；2 s u p e rh y d r i d e ， p d ( d p p p ) c 1 2 ，7 r h f j 8 6 如希望合成具有更多异戊二烯单元的侧链，可将单元构建块5 和7 偶联，此 时完成碳骨架构建后，链末端仍然具有活化官能团，能继续与单元构建块3 或7 进行偶联反应延长碳链，直至合成出所需的碳链。 1 9 9 7 年，k u me i s 掣1 7 1 从法尼醇出发，首先引入砜基和甲酯基作为活化官 能团，然后在p d ( p p h 3 ) 4 催化下与4 一氯一3 甲基2 丁烯一1 醇乙酸酯( e z = 4 5 ：1 ) 发生 偶联反应，完成碳骨架的构建，然后再将砜基和甲酯基脱去，合成出香叶基香叶 醇。收率2 5 5 。该路线各步反应收率较高，立体选择性好，但引入和脱除活化 官能团增加了额外的反应步骤，而且使用了昂贵而危险的过渡金属催化剂，限制 了该路线的应用。合成路线如s c h e m e 2 ，8 所示： 浙江大学硕士学位论文 h 如叫h 三卧3 0 2 州h 123 _ 乒舻心脚1 p h s o p h 壶np h l 4 5 三h o “卟h j 帅汁h s o p h l i s c h e m e2 8 k - e y ：( a ) p b r 3 ，e 乜0 ，9 7 ；( b ) p h s 0 2 n a ，d m f ，8 8 ；( c ) m e 2 c 0 3 ，t - b u o k ，d m f ，9 6 ；( d ) 4 - c h l o m 一3 一m e m y l 一2 b u t e n e 一1 一o la c e t a t c n a h ，c a tp d ( p p h 3 ) 4 ，1 h f ，7 0 ；( e ) k 2 c 0 3 ，m e o h 8 8 ；( d 1 c 6 h 5 s h ，c a tc s 2 c 0 3 ，d m f ，8 7 ；2 l i b h e t 3 ，c a tp d c l 2 ( d p p p ) ，t h f ，5 8 ( 2 ) c u 催化下的s n 2 偶联反应 1 9 9 1 年，a k i r ay a n a g i s a 、v a 等利用在氰化亚铜催化下，烯丙基格氏试剂与 烯丙基磷酸酯发生y 取代的s n 2 偶联反应，合成出法尼醇和香叶基香叶醇的衍 生物，具有较高的收率和良好的立体选择性，但烯丙基格氏试剂在反应过程中会 发生构型的转化，无法保证合成出的产物为单一构型。法尼醇和香叶基香叶醇的 合成路线分别如s c h e m e 2 9 和s c h e m e 2 1 0 所示： 9 p o ( i p 巾) 2 _ d + 丫。8 “卜虬m 8 2 o h p 、夕杼8 忡“) z h ， 分謦h 3 4 s c h e m e2 9 k e y ：( a ) c u c n 2 l i c l ，t h f ，9 6 ，e ，z = 9 6 ：4 ；( b ) b u 4 n + f ，t h f ，9 0 浙江大学硕士学位论文 h c l + o s n b u ) m e 2 三h p y 入七o s 惝) m e ：旦h p y 入七洲 3 4 s c h e m e2 1 0 k e y ：( a ) c u c n 2 l i c l ，耵 f 8 0 ，l o e l o z = 6 8 ：3 2 ，6 e 6 z = 9 7 ：3 ；( b ) b u 4 n + f ，t h f ，9 0 小结：在过渡金属催化下的偶联反应，具有收率高，立体选择性好的优点 但使用昂贵危险的试剂和苛刻的反应条件在定程度上限制了其实际应用。 2 1 4e 从双碳负离子的烷基化反应 1 9 9 5 年，y a l l g q im u 掣1 9 ，2 明将法尼基溴与乙酰乙酸乙酯双碳负离子发生缩 合反应，经酮一烯醇互变异构、磺酸化、脱磺酸酯和还原反应合成香叶基香叶醇， 收率2 6 6 。该路线各步反应收率良好，具有高度的立体选择性，但试剂昂贵， 反应条件苛刻，限制了进一步的应用。合成路线如s c h e m e 2 1 1 所示： h 舣。旦h 陬。，h w 。日 l0 o 三h 、f 太小思贝。日旦h 、 太小足员。日三h 足 k ，姒。日旦h 木人七k 几。日 45 三h 机o 。 s c h e m e2 1 1 x _ e y ： ( a ) p b r 3 ，e t 2 0 ，9 6 ；( b ) k h ，n - b u l i ，e a a ，t h f ，81 ；( b ) k h ，2 - p y r d y l - n t f 2 ，咖： 5 8 ；( c ) m e b ( 0 h ) 2 ，p d ( a s p h 3 ) 4 ，k 3 p o 以o ，d i o x a n e ，8 2 ；( d ) b u 2 1 a 1 h ，t h f ，一7 8 ， 7 2 1 9 9 7 年，k u n te i s 等将法尼基溴与乙酰乙酸乙酯的双碳负离子缩合，经酮 烯醇互变异构、磷酸酯化、脱磷酸酯和还原反应合成香叶基香叶醇，收率3 3 2 。该路线各步反应收率良好，具有高度的立体选择性，但试剂昂贵，反应条件 v 浙江大学硕士学位论文 苛刻，限制了进一步的应用。合成路线如s c h e m e 2 1 2 所示： h 姒。似。，9 v k u 。日 12 三h 、 太小太足。 9 p o ( o e l ) 2 4 三h 士h 。 6 日卫h 士机从 0 5 s c h e m e2 1 2 k e y ：( a ) p b r 3 ，e t 2 0 ，9 7 ；( b ) n a h ，n b u l i ，e a a ，t h f ，6 5 ；( c ) n a h ，c l ( o ) p ( o e t ) 2 ，e t 2 0 ，7 0 ；( d ) m e 2 c u l i ，e t 2 0 ，8 0 ；( e ) b u 2 。a l h ，t o l u e n e ，9 4 小结：利用聚异戊二烯醇卤化物和双碳负离子的烷基化反应，经酮一烯醇互 变异构、磷酸酯化或磺酸化、脱磷酸酯化或磺酸酯和还原反应可增加一个异戊二 烯单元，反应收率良好，具有高度的立体选择性，但所用试剂昂贵，反应条件苛 刻，限制了该方法进一步的应用。 2 1 5 利用砜基的偶联反应 烯丙基砜和烯丙基卤化物的偶联反应( b i e l l m a n n d u c e p 偶联) 是天然1 ，5 一二 烯类化合物的重要合成方法。该路线收率高，立体选择性好，己被广泛应用多种 萜烯类天然产物的合成。该偶联反应的机理是利用砜基的强吸电子性与容纳负电 荷能力使得邻位q h 具有酸性而离去，产生出碳负离子与烯丙基卤代物发生偶 联，生成新的碳碳键；再将活化基团砜基还原性脱除，完成碳骨架的构建。 以下对接砜和脱砜反应分别进行综述： ( 1 ) 接砜反应 按照头尾偶联顺序的不同，烯丙基砜和烯丙基卤化物的偶联方式主要有如 s c h e m e 2 1 3 和s c h e m e 2 1 4 所示两种方式。两种连接方式的不同体现在偶联产 物中甲基相对于砜基位置的不同。s h e m e 2 1 3 中，甲基位于砜基的y 位，而 s c h e m e 2 1 4 中甲基位于砜基的b 位，这在后续脱砜反应中对产物的结构有着重 要的影响，关于这一点，在本文后面章节中将会作详细讨论。 1 0 浙江大学硕士学位论文 f o ：p h l a 八y 扎b e m e2 1 3 a 冷牛八纵b s 0 2 p h s c h e m e2 1 4 合成实例： 2 0 0 5 年，唐飞宇等在卤素交换试剂存在下，将茄尼基砜与4 氯3 甲基2 丁烯一1 一醇乙酸酯偶联，后经脱砜反应合成出全反式的癸异戊烯醇，收率7 3 1 ， 合成路线如s c h e m e 2 1 5 所示： h b l 沁，* s 0 2 p h c l o a c h 、 太仆太丈：义一 i h 斗人b 。h s c h e m e2 1 5 k e y ( a ) t - b u o k ，n a i ，8 5 ；( b ) l i ，m e n h 2 ，8 6 ( 2 ) 脱砜反应 当碳骨架的构建完成后，砜基仍然存在于分子中，由于大多数产物分子并不 需要砜基，因此必须将其脱去。文献报导常用的脱砜方法包括钠一汞齐法【2 2 】、 锂一胺法【2 4 ，2 5 1 、镁一醇法【2 6 0 7 ，2 8 1 和三丁基氢化锡法冽等，近期出现的高效脱砜方 法包括：( a ) 利用催化量的p d c l 2 ( d p p p ) 或p d c l 2 ( d p p e ) 和化学计量l i b h e t 3 口o ，3 1 ，3 2 1 ， 并可与偶联反应一锅法操作；( b ) 利用催化量的p d ( p p h 3 ) 4 和化学计量的n a b 王4 3 3 1 ； ( c ) 利用催化量的p d ( p p h 3 ) 4 和化学计量的l i b h 4 口2 1 。 如何高效便捷地将砜基脱去是本方法的关键，反应中区域和立体选择性的控 加r 一 卜 浙江大学硕士学位论文 制是难点，这与底物的结构、反应温度以及溶剂等有密切的关系，如何兼顾脱砜 的反应性和经济性是进行路线设计与工艺优化的重点。 小结：以砜基作为活化官能团与卤代物的偶联反应，具有反应收率高，立体 选择性好，可保持原料的立体构型等优点，已成为天然l ，5 一二烯类化合物的重 要合成方法，有相当多的应用实例报导。但砜基的引入和脱除增加了额外的反应 步骤，尤其是砜基的脱除是本方法的关键，如何能够兼顾脱砜的反应性和经济性 是进行路线设计与工艺优化的重点。 2 1 6 小结 聚异戊二烯醇类化合物的合成可通过多种方法实现：利用烯丙基重排反应的 方法反应步骤多，立体选择性差：利用w i m g h o m e r 反应的方法具有收率高， 立体选择性好的优点，但反应步骤多，且需使用昂贵而危险的化学试剂；在过渡 金属催化下的偶联反应具有收率高，立体选择性好的优点，但活化官能团的引入 和脱除增加了额外的反应步骤，而且需使用昂贵和危险的过渡金属催化剂：e a a 双碳负离子的烷基化反应收率高，立体选择性好，但需使用昂贵和危险的化学试 剂。以砜基作为活化官能团与卤代物的偶联反应具有收率高、立体选择性好等优 点，但砜基的引入和脱除增加了额外的反应步骤，尤其是砜基的脱除，困难较大， 如能解决脱砜的反应性与经济性兼顾的问题，利用砜基偶联的方法将是合成聚异 戊二烯醇类化合物的最高效便捷的方法。 2 2 侧链与母环的连接 根据连接方式的不同，辅酶q 类化合物的合成主要有以下几类方法 2 2 1 直接引入法 1 9 5 9 年，r r u e g g 等蚓以癸异戊烯醇为烷基化试剂，在l e w i s 酸催化下，通 过f r i e d e l 一c r a f t s 反应将侧链直接引入母环。由于该反应条件下，不饱和侧链很 不稳定，双键构型易被破坏，且有苯并二氢吡哺类和侧链环化等副产物生成，因 此该步反应辅酶q l o 收率仅为1 7 左右，合成路线如s c h e m e 2 1 6 所示： 浙江大学硕士学位论文 ：冷协p 。三 h s c h e m e2 1 6 k e y ：( a ) b f 3 o e t 2 ，1 7 19 8 8 年，h e t d 等以末端烯丙醇异构的癸异戊烯醇作为烷基化试荆，在 l e 谢s 酸催化下，经过重排反应向母环上引入侧链，合成出辅酶q m 反应以硝 基甲烷和正己烷组成的非均相体系作为溶剂，利用溶剂效应提高了立体选择性， 产物e z = 9 2 ：8 ，但反应收率不高，仅为5 6 。 m e o m e om e + 硝h 三三 ii h s c h e m e2 1 7 k e y ：( a ) b f 3 0 e t 2 ，h e x a n e ，m e n 0 2 ；( b ) f e c l 3 ，t b u 0 h ，5 6 。 1 9 7 2 年起，k i k u m a s as a t o 等【蚓首先将不饱和侧链的溴化物与n i ( c o ) 4 作用， 生成n 一烯丙基镍络合物7 ，7 再与乙酰基保护的溴代醌环4 偶联，引入侧链，经 脱保护和氧化合成出辅酶q i 2 9 1 0 。该偶联反应收率较低，一般为2 5 4 8 ，立 体选择性也比较差，e z = 7 0 3 0 。合成路线如s c h e m e 2 1 8 所示： o 1 d m e 0 7 m e o m 三：；伞：卫 o 2 5 其中7 为n 烯丙基镍络合物 e o h 3 m ec b r 6 s c h e m e2 1 8 其合成如s c h e m e 2 1 9 所示 o a c 4 m e b r 浙江大学硕士学位论文 h 警t 萍 良 r 7 s c h e m e2 1 9 k 掣：( a ) b 2 ；( b ) s n c l 2 ；( c ) a c o h ，p y ，z n ，8 3 ；( d ) h m 队，6 0 ；( e ) 1 l i a l h 4 ，e t 2 0 ；2 f e c l 3 ； ( f ) 1 5 n i ( c o ) 4 ( c 6 h 6 ) ，5 0 1 9 7 8 年起，y n a n l 诅和k m a m y 锄a 等 3 7 j 在l e w i s 酸，如三氟化硼乙醚存在 下，将烯丙基有机锡试剂与醌环直按偶联，再经氧化合成出辅酶q l 2 3 。9 ，1 0 。反应 具有良好的区域和立体选择性，且无烯丙基重排等副反应发生，但反应收率不高， 通常在5 0 r 7 0 左右。合成路线如s c h e m e 2 2 0 所示： + m e 3 s ”斗a 外一二旦三 h s c h e m e2 2 0 k c y ：( a ) b f 3 0 e t 2 ，c h 2 c 1 2 ，- 7 8 ；( b ) h 3 + 0 ；( c ) a 臣o 1 9 8 2 年，t y o s h i z a w a 等 3 研在酚羟基选择保护的母环1 上，首先将不饱和侧 链与酚羟基成醚2 ，在l e 谢s 酸存在下，发生重排反应，将侧链引入母环得3 ， 经温和氧化得辅酶q 2 3 9 1 0 。重排反应立体选择性较好，能基本保持原料的立体 构型，但反应收率不高，通常在3 5 8 5 之间，合成路线如s c h e m e 2 2 1 所示： m e o m e o o h 1 c m e o m e o a m e o 6 m e o 4 d m e 0 h m e o s c h e m e2 。2 1 5 h h 火 浙江大学硕士学位论文 其中6 具有如下分子式： h 0 人八e r i l = 2 ，3 ，9 ，1 。 k e y ：( a ) 1 n a h ，d m s o ，r t ；2 6 ，t h f ；k o h m e o h ，0 ；( c ) b f 3 0 e t 2 ，c c l 4 ，- 1 5 ； ( d ) m n 0 2 1 9 8 4 年，s h u k ia i a 虹掣3 9 1 通过芳香烃格氏试剂与烯丙基磷酸酯的偶联反应， 合成出辅酶q l ，2 ，3 前体。该路线具有较好的区域和立体选择性，无y 偶联产物和 顺式异构体的产生，收率7 0 8 5 。但烯丙基磷酸酯的制备难度大，限制了该 路线的应用，合成路线如s c h e m 酡2 2 所示： 0 m e m e 0 am e o m g b ，+ h 夫y 却一牲1 ) 2 一m e o s c h e m e2 。2 2 n = 1 ，2 ，3 k e y ：( a ) t h f ，o ，7 0 8 5 小结：直接引入法具有反应路线短的优点，但以往文献报导的方法往往存在 收率低下或者立体选择性差等缺点，如何寻找到一条能兼顾反应收率和立体选择 性好的侧链与母环的连接方法是直接引入法的关键所在。 2 2 2 侧链延长法 该方法首先向母环上引入一个或多个异戊二烯单元，引入前或引入后末端官 能团化，再引入数个异戊二烯单元，得到所需长度的侧链，合成出辅酶q l o 。 1 9 7 8 年起，st e r a o 等【4 0 以辅酶o o 为原料，经催化氢化、f r i e d e l c r a f t s 烷基 化、苄基保护、环氧化、重排以及砜官能团化等一系列反应合成出末端连有砜基 的化合物8 ：8 和溴化茄尼醇在叔丁醇钾存在下发生偶联反应，得到碳骨架构建 的产物9 ；9 经脱砜、脱保护及氧化反应，得目标产物辅酶q 1 0 。该路线各步反 应收率较高，反应条件温和，避免使用昂贵和危险的试剂，且原料的构型可以得 到良好的保持，但反应步骤繁多，造成了总收率的下降。合成路线如s c h e m e 2 2 3 所示： 呲伞 0 0 浙江大学硕士学位论文 m e o m e o o 1 m ea 5 0 h 2 s 0 2 p h h 67 1 0 s c h e m e2 2 3 k e y ：( a ) h 2 ，5 p d c ，h e x 鲫e ，i s o p m p y le t l l e r ，6 5 ；( b ) 2 一h y d r o x y 一2 一m e t h y l b u t - 3 一e n e b o r o n 砸n u o r i d ee t h e r a t e ，h e x 趾e ，i s o p r o p y le m e r ，4 5 ；( c ) b e n z y lb r o i i l i d e ，s o d i u r n h y d r i d e ，s o d i 啪b o r o h y d r i d e ，d m f ；( d ) m 劬y l e n ec l l l o r i d e ，4 0 p e r a c e t i ca c i d s o d i ma c e 协t e ，o ；( e ) a l u n l i n u i ni s o p r o p o x i d e ，t o l u e n e ，r e f l u ) 【；( d h e t h y l 啪i n e ， m e t l l y l e n ec h j o r i d e ，p h e n y l s u l f b n y lc h l 耐d e ，一10 ；( g ) m e t h y l e n ec h l o r i d e ，4 0 p e r a c e t i c a c i d ， s o d i u mb i c a r b o n a t e ，2 5 ；( h ) s o l a n e s y lb r = l i d e ，p o 协s s i u m t e n b u t o x i d e ，t h f ，d m f ，- 2 0 ；l i “u m ，m e t h y l a m i n e ，d i m e t h y l 聊i n c ，t h f ，一7 5 ；a i r ，r t 1 9 7 8 年，s h 岫it e r a o 等【4 1 】以辅酶q 7 为起始原料，通过末端双键的环氧化、 开环和重排反应得到7 ，7 再与烯丙基砜类化合物发生偶联反应得到碳骨架构建 的化合物8 ，8 在锂乙胺体系中还原性脱除砜基和苄基，在空气中温和氧化得到 辅酶q 8 、9 ，1 0 0 合成路线如s c h e m e 2 2 4 所示： 1 6 浙江大学硕士学位论文 h a h m e 0 m e o s c h e m e2 2 4 k e y ：( a ) s o d i 啪b o r o h y d e ，e t l l a n 0 1 ；b e n z y lb r o m i d e ，s o d i 啪h 如d e ，d m f ； ( c ) n b s ，1 ，2 - d i m e 也o x y e t h 姐c ，- 5 ；( d ) p o t a s s i mc 龇b o n a t e ，m e m a n o l ；( e ) l i t h i 呦 “i s o p r o p ) 妇商d e ，t h f ，5 ；t 1 i o n y lc i l l o r i d e ，n h e x a n e ，；( g ) l y l i cs u l f o n e ( m = o ，1 ，2 ) ，n b u 毋l l i l i u m ，t h f ， ) a ，- 7 0 ；( h ) l i t l l i 啪，e 廿1 y l a i i l i n e ，t h f ，一2 0 1 9 8 1 年起，y f u j 池等h 2 1 将一m e m 保护的氢醌的溴代物制成格氏试剂，在亚 铜盐存在的情况下，与( 2 e ) 1 苯砜基一2 甲基_ 4 氯- 2 一丁烯发生偶联反应，向母环 引入一个末端连有砜基的异戊烯单元，合成出关键中间体6 ，6 与茄尼基溴发生 偶联反应得碳骨架构建的化合物7 ，7 经脱砜、脱保护及氧化得辅酶q 1 0 ，总收 率为5 0 8 。路线中各步反应收率均较高，反应条件温和，立体选择性也比较理 想，但脱砜时存在较高比例的双键迁移产物。合成路线如s c h e m e 2 2 5 所示： 浙江大学硕士学位论文 o 1 ：母：车k 年： 薯兰逾= ：b g m e o m e o 5 2 h 4 h 7 h 8 9 s c h e m e2 2 5 k e y ：( a ) h 2 ，p d ；( b ) b r 2 ，c h c l 3 ，9 8 ；( c ) s o d i 眦h y d r i d e ，2 m e t l l o x y e l o x ) l e t l l y l c h l o i i d e ，d m f ，2 0 ，9 l ；( d ) m g ，n f ；( e ) c u b r ( 2 e ) - 1 - p h e n y l s u l f o n y l ) 一2 m e t h y l 4 c h l o r o - 2 b u t e n e ，t h f ，o ，8 2 ；( f ) s o l a n e s y l b r o m i d e ，p o 诅s s i u i nt - b u t o x t 盯 d m f ，一2 0 ，9 2 ；( g ) n a ，e t o h ，t hf ，r t ；( 1 1 ) h y 出o b r o m i ca c i d ，i s o p m p y la i c o h 0 1 ， 5 0 ；a ir ，2 5 2 0 0 3 年，黎其万等h 3 1 将保护基一m e m 换为一m e ，以s c h e m e 2 2 6 所示路线 合成出类似的关键中间体6 。该合成路线中没有以辅酶q o 为原料，而是从对甲 酚出发，在铁粉催化下进行三溴代，再经甲氧基化反应合成出四甲氧基甲苯，作 为辅酶q o 的甲醚保护形式使用，减少了反应步骤。 e 三璋x # ， 占m e 占m e 2 3 4 5 6 s c h e m e2 2 6 k e y ：( a ) b r 2 ，f e ，c h c l 3 ；( b ) 1 m e o n a ，c u i ，d h 伍；2 m e 2 s 0 4 ，n a o h ；( c ) b r 2 ，c h 2 c 1 2 ； 。 土舢 入y 浙江大学硕士学位论文 ( d ) m g ，t h f ；( c ) c u i ，( 2 e ) - 1 一( p h e n y l s u l f 0 y 1 ) - 2 一m c 血y l 一4 一c h l o r o 一2 - b u t e n e ，t 盯，0 1 9 8 2 年，鼬k 哪a s as a t o 等4 4 1 以乙基保护氢醌中的酚羟基，通过将芳香卤代 烃制成格氏试剂，在氯化亚铜催化下，与异戊二烯环氧化物反应，得到e ，z 9 7 ：3 的烯丙醇结构化合物6 ，6 经溴化、与茄尼基砜偶联、脱砜、脱保护及氧 化反应得辅酶q l o 。合成路线如s c h e m e 2 2 7 所示： m e o m e o g 1 1 o 1 m e a 0 c h 2 c h 3 5 m e ：冷三：审三：职； 9 h 9 c h 2 c h 39 c h 2 c h 3 o h o c h 2 c h 3 o c h 2 c h 3 234 8 h s c h e m e2 2 7 其中1 1 为茄尼基砜，结构式如下 h 9 卟七s 。：c “m e 1 1 k e y ：( a ) h 2 ，p d c ( b ) n oa v a i l a b l e ( c ) n oa v a i l a b l e ( d ) m g ，珊；( e ) i s 叩r e n e 印o x i d e ， c u c l ，t h f ，5 0 ，7 7 ；( 啪u 乙l ，p - m d m s 0 2 c l ，l m r ，8 9 ；( 曲n oa v a i l a b l e n a ， e t o h ，t h f ，r l ( i ) n oa v a i l a b l e 1 9 8 5 年，m i t s 啪o b um o 埘等m 1 以甲氧甲氧基保护氢醌中的酚羟基，用类似 的方法得到e z 9 7 ：3 的的烯丙醇结构化合物3 ，3 经甲磺酰化、与茄尼基砜偶 浙江大学硕士学位论文 联、脱砜、脱保护及氧化反应得辅酶q i o 。合成路线如s c h e m e 2 2 8 所示 甲“甲”舻h 3 ：伞三：磋 c e 1 2 4 d 8 o m s 3 5 h h 6 7 s c h e m e2 2 8 其中8 为茄尼基砜。 k e y ：( a ) 1 c h 3 0 c h 2 c 1 ；2 b r 2 ；3 m g ；( b ) i s o p r e n ee p o x i d e ，c u c l ，t h f ，一5 0 ； ( c ) m s c l ，e t 3 n ，e t 2 0 ；( d ) 8 ，n - b 砌，t h f ，一7 8 ，8 9 ；( e ) 5 m 0 1 p d c l 2 ( d p p p ) ，l i h b e t 3 ， o ，8 6 ；1 - h c l ，m e o h ，c h c l 3 ；2 a o ，b e x a n e ，9 4 2 0 0 3 年，j a e h o n g m i n 等p 6 1 以甲醚基保护氢醌环，在l e w i s 酸催化下，利 用蹦e d e l c r a f t s 烷基化反应直接向氢醌环上引入一个末端连有砜基的异戊二烯 单元，合成出关键中间体2 。2 经与茄尼基溴偶联、脱砜及氧化反应，得到辅酶 q 1 0 ，反应总收率为3 7 0 。合成路线如s c h e m e 2 2 9 所示： 浙江大学硕士学位论文 o m e m 。、t 乒丫。 m e 。 j 磊青 o m e 1 c h e o m e o 4 2 b m e o s 。2 p h m e o m e o m e o s c h e m e2 2 9 其中6 ，7 可通过如下方法制得： 儿竺 c u c l l p “s 0 2 太c i 6 5 h 3 m 。：人a c | 一眦呸七。一吣。：v 太。h 6 7 k e y ：( a ) ( e ) 一4 也y d r o x y - 2 - m 蒯晦l - 1 一p h e n y l s “f o n y l 一2 b u t e n e ，z 珏b r 2 ，1 ，2 一d i c h l o r o e 出a n e ， 8 0 ，8 9 ：( b ) s o l a n e s y lb r o m i d e ，n b u “，1 ：一7 8 ，9 0 ；( c ) p d ( d p p e ) c 1 2 ， l i e t 3 b h ，t h f ，0 ，7 7 ；( d ) c a n ，c h 2 c 1 2 ，m e c n ，h 2 0 ，0 ，6 l 小结：侧链延长法的共同特点在于首先向保护的氢醌环上引入一个异戊二烯 单元在引入前或引入后在链的末端产生出砜基或卤素。然后利用砜基的偶联反 应完成辅酶q l o 碳骨架的构建，后经脱砜、脱保护及氧化反应得到辅酶q 1 0 0 侧 链延长法在辅酶q 1 0 合成中，关键原料茄尼醇仅涉及溴代、偶合和脱砜三步反应， 利用率较高，具有一定的经济优势。引入一个异戊二烯单元通常利用格氏反应或 f r i e d e l c m 缸反应。格氏反应引入法具有收率较高，立体选择性好的优点，但同 时反应步骤较长，而且反应条件较为苛刻；f r i e d e l 一c r 埴s 反应引入法路线简短， 反应步数少，但收率往往不高，而且立体选择性不好。从这一点来说，侧链延长 法又具有一定的缺陷。 2 l 浙江大学硕士学位论文 2 2 3 苄卤化物与有机铝试剂的偶联 1 9 9 6 年起，b h l i p s h u t z 等【4 7 】在n i ( o ) 催化下，通过苄基氯与乙烯基铝烷发 生的偶联反应，合成出辅酶q 3 - 8 0 反应具有较高的收率和优秀的立体选择性。偶 联反应的收率在8 2 8 9 之间，产物中反式异构体的比例大于9 5 。合成路线如 s c h e m e 2 3 0 所示： o m 8 m e o 、夕、丫m e 8 m 。o j o m e 1 n a l 八 3 h 4 s c h e m e2 3 0 5 其中r r l 2 7 ，n = 3 8 k e y ：( a ) ( c h 2 0 ) 。，h c l ；( b ) m e 3 a j ，c a 士c p 2 z r c l 2 ，r t ；( c ) c a tn i ( p p h 3 ) 4 ，t h f ，r t ；( d ) c a n ， m e c n h 2 0 ，c h 2 c 1 2 2 0 0 2 年，e i i c h in e g i s l l i 等p 8 1 以香叶醇为起始原料，通过p d ( 0 ) 催化下的烷 基偶联反应和z r 催化下的炔烃乙烯基铝烷化反应，逐步延长侧链，合成出茄尼 醇的乙烯基铝烷衍生物，在n i ( o ) 催化下，与醌环上的氯代甲基发生偶联反应， 以2 6 的总收率合成出辅酶q l o ，反式异构体纯度大于9 8 。反应便捷、高效、 并具有高度的区域和立体选择性。侧链的合成路线如s c l e m e 2 3 0 所示： h 浙江大学硕士学位论文 t m s5 八l 二t m s _ 三一，z n b r 旦t m s _ _ 八l t m s e 八l + t m s e 八z 哺畜s 乒v v 1 12 3 二t m s _ 兰三 k 久、* l t m s 兰三一一r vj l 1 3 4 生t m s 毛 叶，t m s 三兰卜 vj 1 3 5 三m 。彤姒二、 人八人 1 4 6 三m 。三外人八人 一t m s 三卜少飞 1 5 8 删人外人“人 7 兰外人从 9 1 0 s c h e m e2 3 0 乙烯基铝烷1 0 和辅酶q o 的氯甲基化衍生物1 1 的偶联反应，如s c h e m e 2 3 l 所示： c l 八人外人“人c l + m e 一入外入“入 o 1 11 0 s c h e m e2 3 1 其中1 3 ，1 4 ，1 5 分别具有如下所示的结构： j m e o m e o 1 2 、乒。、乒，、乒 。十人八砧 h 1 3 1 4 1 5 k e y ：( a ) 1 - n b u l i ，e t 2 0 ，7 8 ；2 z n b r 2 ，t h f ，一7 8 ；( b ) 1 3 ，2 c 1 2 p d ( d p p f ) ，t h f ，2 3 ； ( c ) 1 n b u l i ，e t 2 0 ，- 7 8 ；2 z n b r 2 ，t h f ，一7 8 ；3 1 3 ，2 c 1 2 p d ( d p p f ) ，t h f 2 3 ； ( d ) 1 n - b 山，e t 2 0 ，一7 8 ；2 z i l b r 2 ，1 h f ，7 8 ；3 1 3 ，2 c 1 2 p d ( d p p f ) ，t h f ，2 3 ； ( e ) 1 n - b 山，e t 2 0 ，一7 8 ；2 z n b r 2 ，t h f ，7 8 ；3 1 4 ，2 c 1 2 p d ( d p p f ) ，t h f ，2 3 ； ( d 1 k o h m e 0 h ；2 m e 3 a j ，c a tc 1 2 z r c p 2 ，c l c h 2 c h 2 c l ，2 3 ；3 1 2 ，t h f ，一7 8 ； ( g ) 1 5 ，2 c 1 2 p d ( d p p f ) ，t h f ，2 3 ；( h ) k o h m e o h ；( i ) m e 3 舢，c a tc 1 2 z 疋p 2 ， 浙江大学硕士学位论文 c l c h 2 c h 2 c l ，2 3 ；a ) 4 c 1 2 n i ( p p h 3 ) 4 ，8 n b u l i ，8 p p h 3 ，t h f ，2 3 2 0 0 2 年，b h l i p s h u t z 等 4 9 】对母环的合成作出改进，提出了一条辅酶q l o 的 新合成路线，经8 步反应合成出辅酶q l o ，总收率6 4 ，是目前报导的效率最高 的合成路线；各步反应具有较高的收率和优秀的立体选择性。 该路线首先以价廉易得的可结晶的苯甲醛衍生物l 为原料，经脱甲基和甲苯 磺酰化反应得到晶体2 ；2 高效的转化为3 ，以3 作为母环，如s c h e m e 2 3 2 所示： m e o m e o s c h e m e2 3 2 然后由茄尼醇出发，制备出有机铝化合物8 ，如s c h e m e 2 3 3 所示： h 。州h 如h 旦硼叩h 4 56 三h 二咐i q 外q 小h 7 8 s c h e m e2 3 3 3 和8 在n i ( p p h 3 ) 4 催化下发生偶联反应，后经氧化得辅酶q l o ，如s c h e m e 2 3 4 所示： m e o 、 r m e o j 电v 火刖 o t s 3 剁一三：硌斗h 1 0 h 8 s c h e m e2 3 4 h 9 k e y ：( a ) 1 a l c l 3 ，9 4 ；2 1 b c l ，9 8 ；( b ) 1 d m a l ；2 h c l ，9 5 ；( c ) p c i 3 ，d m en ，9 6 ； 弘：| ； b - 取| | ； 三 取 和 o o 墨| 浙江大学硕士学位论文 ( d ) l i t l l i a t e dr n 订s - p r o n e ，t h f ，- 7 8 ，8 7 ；( e ) e t o n a ，e t o h ，9 9 ；( 0 m c 3 a l ，c a t c p 2 z r c l 2 ；幢) c a tn i ( p p h 3 ) 4 ，n ，8 8 ；( h ) n b u l i ，e t 2 0 ，o ，9 2 ；( i ) c a tc o ( s a l e n ) ，d m f ， p h m e ，0 2 ，r c ，9 4 小结：该类合成路线各步反应的收率和立体选择性均相当理想，但所使用的 昂贵和危险的过渡金属催化剂限制了该合成路线的应用。 2 2 4 逐步延长法 逐步延长法用于合成辅酶q 类化合物时，每次引入两个或四个异戊二烯单 元，直至合成得到所需碳链长度的辅酶碳骨架。 1 9 8 7 年起，e h u dk e i r l a l l 和d o r o ne r c n 【5 0 ，5 1 1 提出了一种具有高度区域选择性 和立体选择性的合成方法，关键反应是在p d ( 0 ) 催化下的双官能团烯丙基单体的 偶联反应。其中的一个宫能团是潜在的烯丙基亲电试剂，能被p d ( o ) 活化：另一 个是潜在的亲核试剂，能被合适的碱活化。当完成所需的碳骨架构建后，活化官 能团可便捷高效的脱去：甲酯基可在碳酸铈催化下，与4 一氨基一间三酚发生脱甲 酯化反应被脱去；砜基可在p d ( o ) 催化下还原性脱去。最后，经温和氧化得到目 标产物辅酶q 4 和辅酶q l o 。 该合成路线基于两个主要原则：所有的单体都由一种价廉易得的原料香叶醇 制得；所有的单体连接都是在p d ( o ) 催化下的烯丙基烷基化反应。 首先，向辅酶q o 的保护形式四甲氧基甲苯上引入香叶基单元，通过末 端的官能团化，得到关键中间体5 ，如s c h e m e 2 3 5 所示： c o m e 1 m e a o m e 2 4 b m e o m e o 3 s c h e m e2 3 5 5 浙江大学硕士学位论文 k e y ：( a ) n - b u 哆ll i 廿l i u m ，n 伍d a ，c u c n ，t h f ；( b ) g e r a n y lb r o m i d e ，n 讧；( c ) m c p b a ， c h 2 c 1 2 ，6 7 ；( d ) l _ a l ( o i p r ) 3 ，t o l u e n e ，1 1 0 ，9 1 ；2 m e o c o c l ，d i e t h y l a n i i i n e ， p 舛d i n e ，b e n z e n e ，9 8 5 与官能团化的单体进行一步或多步的偶联反应，可合成出所需的碳骨架， 再将活化基团脱去，即可完成侧链的合成。辅酶q 1 0 的合成路线如s c h c m e 2 3 6 所示： a e o 1 6m e o 5 1 6 bcm e o m e o 1 3 4 s c h e m e2 3 6 k e y ：( a ) 1 p d ( p p h 3 ) 4 ，t h f ；2 - m e o c o c l ，d i e m y l a i l i l l e ，p 蜘d i n e ，b e n z e n e ；( b ) 1 p a t p ， c s 2 c 0 3 ，d m f ，8 5 ；( c ) s u p e