药动学与TDMppt课件.ppt

药动学和治疗药物监测,1,PartI药动学和生物利用度,2,定义：研究药物在体内变化的规律，包括药物的吸收、分布、代谢和排泄的规律及其影响因素和药物浓度在体内随时间变化的过程和规律。,3,时间-药物浓度曲线图,4,药物的跨膜转运,一.生物膜,5,二.类型,（一）*被动转运（passivetransport）（二）主动转运（activetransport）,6,（一）被动转运,1.定义：又叫顺流转运，药物从浓度高的一侧向浓度低的一侧的跨膜转运。包括：（1）脂溶扩散*（简单扩散）（2）水溶扩散（膜孔扩散）,7,2.特点*,不耗能无饱和限速无竞争抑制现象膜两侧药物浓度达到平衡时转运停止,8,3.影响脂溶扩散的因素*,膜面积和膜两侧浓度差：差越大，越易扩散脂溶性：脂溶性越大，越易扩散解离度离子型：脂溶性小，难扩散非离子型：脂溶性大，易扩散,9,环境pH值,弱酸药酸性环境：非离子型多（脂溶性大），易扩散碱性环境：反之弱碱性药酸性环境：离子型多（脂溶性小），难扩散碱性环境：反之,10,药物的解离度（Ka）和体液的pH对简单扩散的影响：,解离型,非解离型,解离型/非解离型越小or大,越容易扩散?,11,ThepKaofAspirin=3.5Morphine=8.0Stomach:pH=2.0弱酸性药物易吸收.Intestines:pH=4.8-8.2绝大多数药物在小肠吸收.Plasma:pH=7.4Urine:pH=8.4,12,膜两侧pH值,弱酸药易由酸性一侧进入碱性一侧弱碱性药反之意义决定吸收、排泄的部位改变pH，解救中毒,13,14,（二）载体转运(carriertransport),一、主动转运1.定义：逆浓度差的载体转运。2.特点*：耗能需要载体，有选择性有饱和性有竞争抑制,15,二、易化扩散1.定义：顺浓度差的载体转运。2.特点：不耗能有饱和限速有竞争抑制,16,吸收（absorption）,一.定义：药物从给药部位经跨膜转运进入全身血液循环的过程,17,二.吸收途径,1.口服给药2.直肠给药3.舌下给药4.注射给药,18,1.口服给药（po）,胃：弱酸药小肠：最主要场所（弱酸或弱碱药均能吸收）首关消除（first-passelimination）*：部分药物（尤指口服给药后）在通过胃肠道、肠黏膜和肝脏时，被代谢灭活，使进入体循环的药量减少。,19,代谢,代谢,粪,作用部位检测部位,肠壁,门静脉,首关消除(Firstpasseliminaiton),20,影响因素*,（1）药物：理化性质（脂溶性、解离度）、制剂、生物利用度、药物稳定性、剂型（2）机体：胃肠道功能：蠕动v、血流量、胃肠内pH值、内容物（3）首关消除,21,2.直肠给药（perrectum）避免胃肠道刺激，部分避免首关效应，3.舌下给药（sublingual）：避免首关消除,22,4.注射给药,皮下注射（subcutaneousinjection）肌内注射（intramuscularinjection）,23,5.吸入给药气体挥发性药物6.经皮给药脂溶性药物吸收速度：吸入肌内注射皮下注射口服直肠皮肤（经皮）,24,第三节分布（distribution）,一.定义：药物吸收后随血液循环到各组织间液和细胞内液的过程。二.特点：非均一性，动态性,25,三.影响因素*,1.血浆蛋白结合率结合型非结合型特点：结合率差异暂时性可逆性饱和性及竞争性,26,2.细胞膜屏障,生理屏障血脑屏障（BBB）颅内感染时，BBB通透性增强胎盘屏障病理屏障：结核灶，血胸水、腹水,27,3.体液pH调节血浆及尿液pH，促进药物排泄抢救苯巴比妥药物中毒的措施4.器官血流量血流量，肝中最多，肾、脑、心次之脂肪组织血流少，但面积非常大，是脂溶性药物的储库,28,5.药物与组织的亲和力,碘甲状腺钙骨骼四环素牙、骨骼,29,转化（transformation）,一.定义：药物在体内发生化学结构的改变称转化或生物转化，又称代谢。二.方式第一步：氧化、还原、水解第二步：结合,30,三.结果*,1.灭活2.活化3.利于排泄脂溶性水溶性4.增毒,31,四.酶,专一性（肝外）胆碱酯酶单胺氧化酶非专一性（肝内）肝药酶：细胞色素P-450酶系统特点：选择性低变异性大，个体差异活性易受外界因素影响,32,1.肝药酶诱导剂*定义：增强药酶活性的药物作用：自身，合用药物例：巴比妥、利福平、苯妥英钠2.药酶抑制剂*例：氯霉素、异烟肼、香豆素类,33,排泄（excretion）,一.定义药物及代谢物被排出体外的最终过程,34,二.途径及影响因素*,1.肾脏2.胆汁排泄3.其它：乳汁、腺体皮肤、毛发,35,1.肾脏,影响因素肾脏功能滤过重吸收：脂溶性高易吸收受pH影响分泌：两类载体转运系统，分泌机制相同的药物经同一载体转运时，有竞争性,36,2.胆汁排泄,（2）肝肠循环*:有些药物从肝脏排入胆汁，由胆汁流入肠道，在肠腔被重吸收进入体循环的过程，使药物排泄减慢（3）肠道内容物,37,胆汁排泄(biliaryexcretion)和肝肠循环,(Hepatoenteralcirculation),Portalvein,Fecesexcretion,Liver,Bileduct,Gut,38,利福平：成人，口服，一日0.45g0.60g，空腹顿服。该品在肝脏中可而迅速去乙酰化，成为具有抗菌活性的代谢物去乙酰利福平，水解后形成无活性的代谢物由尿排出。该品主要经胆和肠道排泄，但其去乙酰活性代谢物则无肠肝循环。,利福喷汀：600mg，每周1次。本药半衰期为18h。主要在肝内代谢为25-去乙酰利福平。本药存在明显的肝肠循环，由胆汁排入肠道的原药部分可被再吸收。,39,3.其它,乳汁排泄：弱碱药排泄吗啡、阿托品乳汁的变化毛发、皮肤、唾液、泪腺、汗腺,40,影响排泄的因素（总结）,肾脏肝肠循环肠道内容物乳汁的变化,41,药动学的基本概念,一.药物浓度时间曲线,药峰浓度(Cmax)药峰时间(Tpeak)曲线下面积(AUC),42,二.吸收参数,生物利用度(F)*（bioavailability）指药物制剂被机体吸收的速率和程度。AUC：C-T曲线下的面积绝对生物利用度相对生物利用度,43,AUC：C-T曲线下的面积,44,生物利用度,45,意义*,四种由不同药厂生产的相同剂量地高辛片剂口服的生物利用度,46,三.分布参数,(一).表观分布容积Vd=F*D/C意义：可以大概了解药物的分布情况(二).房室模型一室模型二室模型,47,表观分布容积(apparentvolumeofdistribution,Vd)：指药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值（Vd或V）定义式：Vd=A/C0意义:表示药物在组织中的分布范围，组织中分布越少，血药浓度越高，Vd越小；反之，Vd越大。从期望的血药浓度计算给药剂量估计药物的分布范围,48,以70kg体重正常男性计算：血浆容量约有3L,血容量5.5L,细胞外液12L,总体液容量42L。Vd数值的大小和药物的理化性质有关:主要分布在血液的药物：Vd约7L；高亲脂性药物：Vd在280-1050L，远大于体液总量。亲水性药物：Vd值小，多为主要集中在血液,难以透过血管壁或有较高的血浆蛋白结合率。,49,房室模型,50,四.消除参数,(1)消除类型*一级消除动力学：恒比消除零级消除动力学：恒量消除米氏消除动力学：零级一级,51,清除率（clearance,CL）：指单位时间内，从体内清除表观分布容积的部分，即每分钟有多少毫升血中药量被清除意义：反映机体对药物的总清除能力（肝代谢，肾排泄）,52,消除类型*,53,(2)消除半衰期（t1/2）*,*定义:血药浓度下降一半所需要的时间*特点：t反映药物消除快慢的程度一级消除t固定，t0.693/Ke药物消除时间为5-7个t按t确定给药间隔肝肾功能不良者t延长,54,五.坪值（plateau）,稳态血药浓度（Css），也称坪值定义*:等量等间隔给药，连续给药5-7个t后体内药物可达稳态水平1.坪值的特点坪值的高低每日总剂量坪值波动大小给药间隔趋坪时间与t有关，恒为5-7t,55,坪值,Css-maxMEC,与给药间隔时间和剂量相关与生物利用度和清除率相关,稳态浓度,56,2.给药方案的确立,首剂加倍-负荷量与维持量方案：首剂加倍立即达坪值，能迅速起作用，以后改用维持量。,57,首次剂量加倍时的时量曲线,58,迅速达到稳态的方法：1.增加首次给药剂量2.如果为静脉给药，增加首次给药剂量并不能迅速达到稳态，只能减少血药浓度的波动。,59,PartII,治疗药物监测,60,治疗药物监测（TherapeuticDrugMonitoring,简称TDM）应用药动学原理，应用一定的分析技术，测定血液或其它体液中的药物，研究药物浓度与疗效和毒性的关系，设计或调整给药方案。,61,一、常规进行血药浓度监测的药物,临床实践中常规进行TDM的药物的特点治疗指数低，安全范围窄，治疗浓度范围与中毒浓度很接近，如地高辛。药物无一明显的、可观察的治疗终点或指标，无及时的、易观察的、可预知疗效的临床指标去调整剂量，如抗癫痫药物。剂量、药物作用之间的关系不可知，同一剂量，不同患者可出现有效、无效、中毒等不同反应，如苯妥英。药物中毒与无效时均危险，如抗排异药物。药物血药浓度与临床作用、中毒之间有一个较好的关系。TDM实验室可较快的提供血药浓度结果且费用低。,62,二、常规TDM药物的血药浓度有效范围和TDM取样时间,（一）一些常规进行TDM的药物的有效血药浓度范围和取样时间,63,64,（二）其它药物的参考有效血药浓度范围,65,66,三、TDM的一般要求,（一）严格把握TDM适应症，避免不必要的血药浓度测定检查并熟悉患者接受的药物治疗。了解监测药物治疗效果、中毒表现与血清浓度之间的关系思考患者有无监测血药浓度的适应征或原因熟悉患者用药后哪些具体因素将影响监测药物的药动学、药效学熟悉监测药物的药动学知识确定患者的具体给药剂量和给药途径确定患者的给药时间，向医师提供初步用药建议，并作出相关解释,67,（一）严格把握TDM适应症，避免不必要的血药浓度测定,确定取样时间，及时送检样本估计可能干扰血药浓度测定结果准确性的因素获得血药浓度测定结果后，运用药动学、药效学等知识，结合药物实际作用、患者临床表现分析、解释血药浓度利用血药浓度结果，向医师提供给药方案的进一步建议列出观察、评估治疗效果的指标，告诉医师再次测定血药浓度的时机,68,（二）快速提供准确的血药浓度测定结果测定结果除应准确外，结果报告速度应该尽可能快药师在发送报告的同时，应该利用血药浓度结果，为临床提供专业服务。,69,（三）直接面对临床开展TDM工作1面对临床开展TDM工作的基本内容TDM药师深入临床开展工作时，应完成核查取样时间，向医师报告血药浓度测定结果，完成其他必要的处理（如收集解释血药浓度结果相关的信息）等基本工作。若不能保证正确的取得分析样本和可靠的取样时间，血药浓度值的解释是不可能的。TDM申请表是收集用药方法、末次给药时间、取样时间、监测目的等情况的良好载体形式，其他影响血药浓度解释的因素，如患者重要脏器功能、合并用药等情况也应在申请表上填写。,70,2向临床提供TDM咨询服务TDM咨询服务可以从血药浓度解释开始。基本的咨询工作包括监测药物正确的取样时间、治疗浓度范围、潜在中毒浓度范围、药动学参数、影响药动学、药效学的病理生理因素和测定结果的准确性等。为了保证TDM工作质量，药师需要对患者情况全面了解，然后协助医师制订一个治疗计划，工作内容见下。,71,1）了解患者病情和用药情况了解患者疾病过程和详细用药情况，这是血药浓度解释、利用的前提和基础，着重了解患者的病理生理状态、准确的用药方法和用药时间、可能发生药物相互作用的其他药物，最好建立患者药历。,72,2）解释血药浓度数据根据患者当前血药浓度提供的信息，解释血药浓度与药物作用、毒性之间的关系，解释患者肝、肾等脏器功能对药动学的影响，利用血药浓度和药动学参数，设计个体化给药方案。,73,3）向医师提供用药建议用药建议内容包括:给药剂量和剂型；给药间隔；预期达到的血药浓度；调整给药方法后患者可能出现的临床变化；提出建议的理论基础及推理过程；需要对患者进行其他方面检查的项目，如肝、肾功能等；药物过量中毒的