肝胆肿瘤(1)PPT课件.ppt

1,肝胆肿瘤,2015年ASCO研究进展,2,PlenarySessionOralAbstractSessionsClinicalScienceSymposia（CSS）PosterSessions（PosterDiscussionSessions）EducationSessions（ED）HighlightsoftheDaySessionsClinicalProblemsinOncologySessionsSpecialSessionsMeettheProfessorSessions,2015ASCOsessiontypes,3,肝脏恶性肿瘤的MDT实施是时候改变临床实践？TACE为基础的治疗在肝癌治疗中的疗效局部治疗的地位？肝癌免疫治疗的突破肝癌治疗的新方向吗？,三方面问题,4,关于肝癌MDT的问题,肝癌的综合治疗,5,美国斯坦福大学医学中心的RobertG.Gish教授美国维尔康奈尔医学院、纪念斯隆-凯特琳癌症中心GhassanK.Abou-Alfa教授美国芝加哥大学医学院JohnRenz教授意大利比萨大学医学院RiccardoLencioni教授,MakingSenseoftheTechnology,6,对HCC的预防、检出、监测和管理需要MDT，该团队需要护士导医/患者协调员、外科医生、肝病科医生/胃肠病科医生、放射肿瘤科医生、介入放射科医生以及肿瘤科医生的积极参与,多学科团队（MDT）管理延长患者生存,美国斯坦福大学医学中心RobertG.Gish教授,7,GoalsofHCCMDTImproveTreatmentOutcomes,PresentedByRobertGishat2015ASCOAnnualMeeting,8,GoalsofHCCMDTImproveSurvivalTime:Yoppetal,PresentedByRobertGishat2015ASCOAnnualMeeting,9,GoalsofHCCMDTImproveSurvivalTime:Yoppetal(cont),PresentedByRobertGishat2015ASCOAnnualMeeting,10,GoalsofHCCMDTImproveSurvivalTime:Changetal,PresentedByRobertGishat2015ASCOAnnualMeeting,11,Slide2,PresentedByRiccardoLencioniat2015ASCOAnnualMeeting,12,Slide4,PresentedByRiccardoLencioniat2015ASCOAnnualMeeting,13,HCC生物学标志物包括甲胎蛋白（AFP）、甲胎蛋白异质体（AFP-L3）与总AFP的比值（AFPL3%）和异常凝血酶原（DCP）发生HCC的早期，即可有AFP-L3升高，晚于AFP-L3%升高，才逐步发生DCP和AFP的升高鹿儿岛大学对74例慢性肝炎或肝硬化患者的血清进行监测，对肝硬化患者每隔3-6个月进行CT、MRI或超声检查，对肝炎患者每隔6-12个月进行超声检查，随访时间32.812.3（5-46）个月，AFP-L35%较AFP-L35%患者的HCC风险显著增加（P=0.0012）DCP用于诊断早期HCC的灵敏度和特异性均优于AFP，并且可作为微血管浸润的生物学指标。此外，参加强制性筛查规划检出HCC患者的5年生存率高达42.7%，而常规检出HCC患者的5年生存率仅为11%,14,HCCBiomarkers,PresentedByRobertGishat2015ASCOAnnualMeeting,15,Slide7,PresentedByRobertGishat2015ASCOAnnualMeeting,16,Slide8,PresentedByRobertGishat2015ASCOAnnualMeeting,17,接受MDT管理之前，HCC患者的1年生存率为34%，接受MDT管理后，1年生存率显著提高至55%，中位数OS由4.8个月延长至13.2个月（P=0.005）对巴塞罗那临床肝癌（BCLC）较早分期（A或B）以及接受治愈性治疗措施进行校正后，MDT仍然与OS延长独立相关（HR：2.5，95%CI为2-3）,MDT的HCC管理目标为延长患者的生存期,18,慢性HCV感染患者应用干扰素+利巴韦林治疗获得持续病毒学应答（SVR）和持续生化应答后，发生HCC的风险显著降低对HBV相关HCC手术切除后的患者进行随访表明，口服抗病毒治疗可显著降低HCC复发率和整体死亡率,19,Slide30,PresentedByRobertGishat2015ASCOAnnualMeeting,20,InitiatinganHCCMDTObtainBuy-In,PresentedByRobertGishat2015ASCOAnnualMeeting,21,TeamStructureofanMDT1-4,PresentedByRobertGishat2015ASCOAnnualMeeting,22,索拉非尼仍然是仅有的HCC标准治疗，索拉非尼联合阿霉素治疗并未使患者的总体生存期（OS）显著延长，对各种二线治疗的研究结果不一，免疫治疗和局部治疗可能具有一定前景,抗肿瘤药物研究方兴未艾，PD-1拮抗剂有望治疗肝癌,美国斯隆-凯特琳癌症中心GhassanK.Abou-Alfa教授,23,PD1-PDL-1AxisinHCC,PresentedByGhassanAbou-Alfaat2015ASCOAnnualMeeting,24,StatusofCTLA4BlockadeinHCC,PresentedByGhassanAbou-Alfaat2015ASCOAnnualMeeting,25,StatusofPD1andPDL-1BlockadeinHCC,PresentedByGhassanAbou-Alfaat2015ASCOAnnualMeeting,26,MEDI4736(Anti-PDL-1)inHCC,PresentedByGhassanAbou-Alfaat2015ASCOAnnualMeeting,27,RegionaltherapyinHCCasamethodtoaugmenttheimmuneresponse,PresentedByGhassanAbou-Alfaat2015ASCOAnnualMeeting,28,HCC临床试验研究的二线全身治疗包括布立尼布（Brivanib）、依维莫司（Everolimus）、Ramicurumab、聚乙二醇化精氨酸脱亚胺酶（ADI-PEG20）、卡博替尼（Cabozantinib）、Tivantinib,29,ADI-PEG20的作用机制为可将精氨酸降解为瓜氨酸，而HCC等肿瘤不能合成精氨酸。期试验纳入633例索拉非尼治疗失败、ChildA-B级、ECOGPS0-2、具有足够器官功能的进展期HCC患者，分别给予ADI-PEG20或安慰剂（18mg/m2，肌注，每周一次）治疗，主要终点为OS，期待试验结果的公布,30,41例应用卡博替尼治疗患者的中位数OS为15.1个月（95%CI为8.9-19.3），发生26例次不良事件。期试验纳入760例索拉非尼治疗失败、ChildA级、ECOGPS01、具有足够器官功能的进展期HCC患者，按照2:1的比例随机分组，分别接受卡博替尼（60mgQD）或安慰剂治疗，主要终点为OS，等待试验结果,卡博替尼治疗HCC的期临床试验,31,结果表明，MET是一项显著性预后因素，MET低的患者的中位数OS为9.0个月，而MET高（50%肿瘤组织染色为2+或3+）患者的中位数OS仅为3.8个月（时序检验，P=0.02）。MET高的HCC患者应用Tivantinib治疗的中位数OS为7.2个月（95%CI为3.9-14.6），显著优于安慰剂组的3.8个月（95%CI为2.1-6.8）（HR：0.38，95%CI为0.18-0.81，P=0.01期试验纳入346例索拉非尼治疗失败、ChildA级、ECOGPS0-1、具有足够的器官功能、MET高（50%肿瘤组织染色为3+或4+）的进展期HCC患者，按照2:1的比例随机分组，分别接受Tivantinib或安慰剂治疗，120mg，BID，主要终点为OS，期待试验结果的公布。,Tivantinib对比安慰剂的期试验,32,SPACE研究结合应用肝动脉化疗栓塞（TACE）和索拉非尼治疗，结果，与TACE和安慰剂结合治疗相比较，OS无显著性差异,33,已经完成初步试验或者正在进行临床试验，对应用PD-1和PD-L1阻滞剂、细胞毒T淋巴细胞相关抗原（CTLA4）阻滞剂等免疫治疗用于HCC的效果和安全性进行研究对HCC的局部治疗可作为增强免疫应答的措施，具有应用前景,34,HCC的手术治疗主要包括肝切除术和肝移植术。尽管受到供体短缺及对患者要进行适当选择的限制，肝移植仍然是无法切除HCC的最好治疗方法。选择合适的适应证是提高HCC肝移植疗效，保证极为宝贵的供供体资源得到公平有效利用的关键,HCC外科手术治疗的争论与进展,美国芝加哥大学医学院JohnRenz教授,35,1996年，意大利学者Mazzaferro等对48例肝硬化后HCC患者实施肝移植，中位随访时间26个月后发现，其4年精确生存率为85%，无复发生存率为92%由此Mazzaferro等发表了具有重要意义的米兰标准，提出对于单个肿瘤5cm或3个肿瘤，每个3cm的肝脏小肿瘤患者来说，肝移植后生存率与良性肝脏疾病患者相差无几有一部分HCC患者会因等待肝移植的过程中发生肿瘤进展或死亡被米兰标准排除在外。因此对米兰标准进行扩展的提议也越来越多,米兰标准,36,放开肿瘤大小限制并不会对肝移植治疗HCC的生存率产生不利影响在2001年提出的UCSF标准（单个肿瘤直径6.5cm，或肿瘤数目3个、最大直径4.5cm且肿瘤直径之和8cm）中对米兰标准的肿瘤体积限制进行了适度的扩展,UCSF标准,37,即肿瘤数目及最大肿瘤直径（cm）之和不超过7，符合这一标准的HCC患者5年生存率为71.2%，与符合米兰标准的HCC肝移植患者5年生存率（73.3%）基本接近,新米兰标准（up-to-seven标准）,38,匹兹堡（Pittsburgh）标准巴塞罗那（Barcelona）标准杭州标准复旦标准,39,意向性治疗分析也表明，应该在米兰标准的基础上对肿瘤的一些生物指标（如小血管侵犯、卫星结节、分化水平等）进行限制，以提高补救性肝移植的术后生存率具有年龄小于60岁、DNA指数1.5、肿瘤生长缓慢等特征的患者行肝移植后也可具有较长的存活时间肝移植术后可以进行适当的药物治疗（包括抗病毒治疗以及分子靶向药物等），有可能会减少和推迟HCC复发并改善生存,40,尽管外科手术是HCC的首选治疗方法，但是在确诊时大部分患者往往已经失去了手术机会，积极采用非手术治疗可能使相当一部分患者的症状减轻、生活质量改善和生存期延长。TACE治疗是HCC非手术治疗的基础，相比一般性支持治疗可提高生存率，将中期HCC患者的自然生存时间由16个月延长至20个月，使HCC患者获益,TACE蓬勃发展，联合治疗前景广阔,意大利比萨大学医学院RiccardoLencioni教授,41,Slide6,PresentedByRiccardoLencioniat2015ASCOAnnualMeeting,42,Slide7,PresentedByRiccardoLencioniat2015ASCOAnnualMeeting,43,Slide8,PresentedByRiccardoLencioniat2015ASCOAnnualMeeting,44,Slide9,PresentedByRiccardoLencioniat2015ASCOAnnualMeeting,45,Slide10,PresentedByRiccardoLencioniat2015ASCOAnnualMeeting,46,Slide11,PresentedByRiccardoLencioniat2015ASCOAnnualMeeting,47,Slide12,PresentedByRiccardoLencioniat2015ASCOAnnualMeeting,48,Slide21,PresentedByRiccardoLencioniat2015ASCOAnnualMeeting,49,Slide23,PresentedByRiccardoLencioniat2015ASCOAnnualMeeting,50,钇-90放射性栓塞治疗尤其适用于合并门静脉血栓的HCC患者，因为钇-90放射性栓塞的是引起肝动脉微小闭塞的一个过程。目前，正在进行的多项有关钇-90放射性栓塞的临床研究，相信随着这些临床研究的完成，我们将对入如何合理应用放射性栓塞治疗有更深的认识,钇-90放射性栓塞,51,Slide24,PresentedByRiccardoLencioniat2015ASCOAnnualMeeting,52,通过肝病科医生、外科医生、放射肿瘤科医生、介入放射科医生以及肿瘤科医生组成的MDT，有助于从预防、检出，到治疗、管理和监测等全方位地攻克HCC。全面认识外科手术及TACE治疗在HCC中的作用还有待更多的临床数据支持。与此同时，随着新一代抗肿瘤药物的崛起，对于晚期HCC患者免疫治疗和局部治疗的联合非常具有前景。,小结,53,ThelandscapeofalteredgenesandpathwaysinHCC,PresentedByGhassanAbou-Alfaat2015ASCOAnnualMeeting,54,Slide7,PresentedByGhassanAbou-Alfaat2015ASCOAnnualMeeting,55,基线AFP水平400ng/mL或1.5ULN的患者接受RAM治疗有明显的OS获益。基线AFP水平的升高在很大范围内都有OS获益。基线AFP水平是RAMOS获益的预测因子。在250例（RAM119例，PBO131例）基线AFP水平400ng/mL的患者中，总生存期HR0.67(95%CI0.510.90;p=0.0059)。RAM组mOS是7.8个月，而PBO组为4.2个月。在417例（RAM205例，PBO212例）基线AFP水平1.5倍正常上限（upperlimitofnormal,ULN）的患者中，RAM组mOS是8.6个月，而PBO组是5.7个月，HR0.749(95%CI:0.603,0.930；p=0.0088)。基线AFP水平和RAM疗效（OS获益）之间的相关性检验显示，400ng/mL(p=0.0272)和1.5ULN(p=0.0372)这两个截点均有显著统计学意义。基线AFP高水平患者的RAM用药安全性与REACH整个患者群体相似。,Ramucirumab二线治疗肝细胞癌：REACH研究中高水平甲胎蛋白患者的分析AndrewX.Zhu,etal.JClinOncol33,2015(suppl3;abstr232).,56,SouthernCaliforniaNorris大学综合癌症中心的AnthonyB.El-Khoueiry75%的患者接受过全身治疗，包括68%的患者接受过索拉非尼的既往治疗。患者接受每两周一次的nivolumab静脉注射治疗在42名可评价患者中，8名(19%)患者在接受nivolumab治疗后获得缓解（肿瘤缩小30%以上）。其中4名患