静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗PPT课件.ppt

.,1,静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗,2,.,静脉血栓栓塞性疾病（VTE）包括深静脉血栓形成（DVT）和肺动脉栓塞（PE）。VTE是常见疾病，美国每年有超过900000例病人发生症状性VTE，其中300000例死于PE，其余的600000例非致死性VTE，大约60%为DVT，40%为PE。抗凝和溶栓药物治疗作为主要的治疗方法可以有效地抑制血栓的扩展、减少VTE的复发和血栓后综合征（PTS）的发生。,3,.,1抗凝药物,1.1分类1.1.1肝素类抗凝药一旦确诊为VTE，就应该开始抗凝，早期为快速达到抗凝效果，可供选择的药物有普通肝素、低分子质量肝素和磺达肝素。1.1.1.1普通肝素常用的抗凝剂（UFH），是一种高度硫酸化的多聚糖。药用肝素主要来源于猪肠黏膜和牛肺。其主要的作用机制是通过其戊多糖序列与抗凝血酶结合，介导AT活性部分构象改变，加速AT对a因子的中和。肝素必须同时结合AT和凝血酶才能发挥抑制凝血酶的作用，只有当肝素的化学链上至少含有18个糖基时，才能发挥这一桥接作用。,4,.,作为预防性治疗，通常皮下注射5000U每日23次，这种小剂量使用情况下不需要监测。用于治疗目的时，通常一次性静脉注射5000U，继而静脉滴注每小时1215U/kg，此时监测至关重要。抗凝效果可以通过活化部分凝血酶原时间(APTT)、血清肝素和抗a因子水平监测，以APTT最为常用。APTT延长至正常对照组的1.52.5倍时，抗凝效果最佳而出血风险最小。,5,.,肝素的主要缺点是低剂量时生物利用度低，药效存在个体差异，半衰期与剂量相关，静脉注射25100U/kg时，其半衰期为3060min。主要不良反应是出血、肝素诱导的血小板减少（HIT）、骨质疏松和转氨酶升高。HIT多发生在用药后的第514天，血小板计数100109/L或较原来下降50%。一旦发现应立即停药，改用a因子抑制剂（达比加群、诺保思泰）。由于肝素几乎不通过肾脏代谢，而低分子质量肝素和磺达肝素主要通过肾脏代谢，因此对于严重肾功能衰竭病人，建议使用肝素，慎用低分子质量肝素和磺达肝素。,6,.,1.1.1.2低分子质量肝素（LMWH）国内上市的依诺肝素、那屈肝素、达肝素等属于这一类药物。低分子质量肝素由普通肝素直接分离而得或由普通肝素降解后再分离而得，其平均分子质量为5000u，相当于普通肝素的1/3。和普通肝素一样，LMWH也是通过AT的激活发挥作用，但其分子链较短，不能与AT和凝血酶同时结合成复合物。因此，低分子质量肝素主要与AT、a因子结合形成LMWH-AT-a复合物发挥抗凝作用。,7,.,低分子质量肝素半衰期较长（约4h），不需频繁监测凝血指标，生物利用度高（90%），HIT的发生率是普通肝素的1/5，已逐步取代普通肝素。由于低分子质量肝素品种较多，剂量不统一，因此使用时应根据药物说明和临床经验。,8,.,1.1.1.3磺达肝素（Fondaparinux）是完全人工合成的戊糖，其设计的基础是普通肝素和低分子质量肝素中均包含的天然戊糖结构。通过结构改良，磺达肝素对抗凝血酶的亲和力显著增加，加速Xa因子复合物形成，导致Xa因子的快速抑制，进而减少凝血酶产生和纤维蛋白形成。与LMWH相比，磺达肝素半衰期更长（约17h），生物利用度100%。ACCP2008静脉血栓栓塞症防治指南，欧洲心脏病协会2008年急性肺栓塞诊断治疗指南均将磺达肝癸钠作为静脉血栓抗凝治疗的A类推荐药物。预防用药剂量为2.5mg/d，治疗剂量为7.5mg/d。由于其通过肾脏代谢，当肌酐清除率50mL/min时慎用，30mL/min时禁用。,9,.,1.1.2维生素K拮抗剂（VKAs）包括双香豆素、华法林，醋硝香豆素，目前临床应用最广泛的仍是华法林。其抗凝机制是抑制肝细胞内依赖维生素K的凝血因子（、因子）的合成。VTE确诊后，大多数病人开始口服VKA抗凝治疗，由于VKA起效慢，而且对内源性抗凝因子如蛋白C有抑制作用，因此在疾病的急性期不能单独使用。VKA可在肝素或低分子质量肝素或磺达肝素使用的第35天内联合使用，也可以在治疗开始的第1天即与肝素或低分子质量肝素或磺达肝素联合使用，当INR2.0后停用肝素/低分子质量肝素/磺达肝素，继续使用VKA至少36个月，维持INR在1.82.5。VKA主要的不良反应是出血。,10,.,1.1.3直接凝血酶抑制剂（DTIs）由于肝素类抗凝药和VKA需监测，不便于用药管理，血酶(a)和a因子直接抑制剂成为近年来研究焦点。1.1.3.1a因子直接抑制剂：达比加群（dabigatran）由德国勃林格殷格翰公司研发。它通过与凝血酶活性部分特异性结合，抑制纤维蛋白-凝血酶复合物的形成，发挥抗凝作用。口服后约2h血清浓度达到峰值，抗凝起效快，半衰期1217h，不需要进行INR监测，药物相互作用发生率低，适用于HIT病人。,11,.,2008年，达比加群被欧盟批准用于VTE的预防与治疗。同年被加拿大批准用于膝、髋关节置换术后病人的血栓预防。由于达比加群80%以原形经肾脏排泄，所以对于严重肾功能不全的病人禁用。,12,.,1.1.3.2a因子直接抑制剂：利伐沙班（rivaroxaban）是第一个口服直接因子抑制剂。通过与a因子直接、可逆的结合阻断凝血连锁反应，对a因子的作用具有高度选择性，是其他凝血因子的10000倍。可抑制游离、结合的a因子和促凝血酶原活性而不需要辅助因子。口服后34h血浆浓度达到峰值，半衰期在年轻病人中为59h，老年病人为1113h，主要经肾脏代谢。任何病人都可以口服。固定剂量的利伐沙班而不需要监测。欧盟和加拿大已批准用于膝、髋关节置换后VTE的预防，推荐剂量10mg/d。同类产品有阿哌沙班（apixaban）和依杜沙班（edoxaban）等也处于研发中。,13,.,1.2抗凝药物的应用时间关于VTE抗凝治疗的期限，国内外目前至今尚无统一的规范。传统观念认为至少要持续36个月，而国际上有多种观点，如2、3、8年等。但无论如何，从辩证唯物观点来看，所有泛指的硬性规定都是不够科学的。因为短期的抗凝有可能导致VTE的高复发率，而长期的抗凝不但会带来相关并发症发生，同时也给病人造成一定的医疗负担与麻烦。一组227例病人的随机研究表明：VKA应用6个月的病人与长期VKA应用相比，4年随访VTE再发率为20.7%vs.2.6%，出血发生率为2.7%vs.8.6%。,14,.,现代观点认为，在急性VTE治疗的同时，确定其发生原因尤为重要。而在那些可以明确VTE发生原因中，能分为可消除因素和不可消除因素。1.可消除因素中有外伤、手术、制动、长途旅游、口服避孕药物等。2.不可消除因素中有先天性高凝、抗凝血酶障碍、C与S反应蛋白缺陷、抗磷脂综合征、恶性肿瘤等。当VTE渡过急性期后，出现复发的可能主要与下列有关：（1）造成VTE发生的主要原因是否消失；（2）急性期VTE的治疗是否及时和有效。由此认为VTE的抗凝治疗要视病人的具体情况来确定，而不应该一概而论，这种新的抗凝策略被称为个体化抗凝。,15,.,按照这种策略，对于那些由可消除因素所导致VTE的病人，抗凝治疗可以持续到致病的可消除因素彻底消失，如外伤的愈合、渡过外科的围手术期、制动的解除等。这个时间段可能是2周、1个月、1年等，对于那些因不可消除因素所导致的VTE病人，如先天性高凝、抗凝血酶等，抗凝治疗可以长期进行，甚至持续到终生。而对于那些没有查明原因的VTE病人，抗凝治疗可以持续6个月，而后通过重新评估病人再做选择。,16,.,2溶栓药物,2.1分类理想的溶栓药物应具备以下特征：（1）纤维蛋白特异性：溶栓药物的作用范围局限于血栓，全身性出血并发症少；（2）便于给药：如经静脉全身给药创伤小但效果欠佳，导管溶栓效果虽好但需在X线或超声引导下进行，且创伤相对较大；（3）溶栓迅速、剂量-效应关系明确：由于病人对溶栓药物的反应存在个体差异，临床医生在决定溶栓治疗前很难确定药物剂量；,17,.,（4）易于检测：通过目前的实验室检查如D二聚体、纤维蛋白原降解产物、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶原时间（APTT）、国际标准化比值（INR）能评估溶栓程度和有效性，并能预测出血并发症；（5）费用低廉：目前的溶栓药物费用差异较大。遗憾的是目前临床上使用的溶栓药物都不能同时具备以上特征。,18,.,2.1.1纤溶酶原激活剂（plasminogenactivators）2.1.1.1链激酶（streptokinase-SK）是含有414个氨基酸的单链蛋白，分子质量47ku，由溶血性链球菌产生的蛋白激酶中提纯分离而来。SK不直接激活纤溶酶原，而以11的比例与纤溶酶原形成复合物，再催化纤溶酶原转变为纤溶酶。SK曾被FDA批准用于急性心肌梗死（AMI）、VTE和动脉血栓栓塞性疾病。由于其具有抗原性，易引发变态反应，且容易引发全身纤溶亢进，加之更好的溶栓药物的出现，SK已很少在美国使用，但在发展中国家，由于其价格低廉，仍广泛应用于临床。近几年来新型的组织型SK（思凯通）又回到临床。,19,.,2.1.1.2尿激酶（urokinase-UK）：是从人尿或肾细胞组织培养液中提出的一种丝蛋白酶，在我国较常用。UK通过直接激活纤溶酶原变成纤溶酶而溶解血栓。其特点是无抗原性，缺点是选择性差，治疗的同时会降解纤维蛋白原，诱发全身性纤溶状态。1999年，美国FDA因担心可能传染感染性疾病而停止其使用。这促使了其他溶栓药物如葡激酶、rt-PA的研发。2002年，UK重返美国市场，唯一的应用指征是PE，而在1999年之前，它被批准用于PE和AMI。,20,.,UK的剂量尚无统一标准，一般首剂4000U/kg，10min注射完毕，以后每小时4000U/kg静脉滴注。临床上常用剂型是25万单位/支。我们的临床经验表明：75100万单位/d，4h内通过静脉内植入溶栓导管滴注后疗效较好且相对安全，用药时间视病人的具体情况确定，一般23d。,21,.,2.1.2重组纤溶酶原激活剂（recombinantplasminogenactivators）2.1.2.1阿替普酶（alteplase）：又称重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA），商品名艾通立。直接激活纤溶酶原转变为纤溶酶。生理条件下内皮细胞产生t-PA，rt-PA与t-PA有相同的分子结构和特性，故少有过敏反应报道。FDA批准rt-PA用于AMI、PE和脑梗死。rt-PA主要在肝脏代谢，半衰期45min，用药20min后血浆中的含量可以减少到低于最初值的10%。目前临床上常用剂量有20mg和50mg两种，我们的经验为20mg/d，4h内通过静脉内植入溶栓导管滴注，应用时间一般为23d。,22,.,2.1.2.2瑞替普酶（reteplase）：作用机制与阿替普酶相同，半衰期较长，AMI是FDA接受的唯一适应证。2.1.2.3替奈普酶（tenecteplase）：半衰期更长，被FDA批准用于AMI。,23,.,2.1.3新的纤溶酶原激活剂（novelplasminogenactivators）有很多种，如葡激酶、溶栓药物的突变体和嵌合体，目前此类药物仍处于研究和临床试验阶段。,24,.,2.2溶栓药物的给药方式2.2.1急性DVT溶栓药物可经溶栓导管或周围静脉给药。对于急性髂股静脉血栓，病人生理储备良好，预期存活率1年，无明显出血风险时，ACCP2008推荐行导管直接溶栓（CDT），以减轻症状，降低PTS的发生，若无法行CDT时，可经静脉溶栓。2.2.2PE有症状性PE且无溶栓禁忌证时，在有医疗条件下可以选择肺动脉置管溶栓碎栓、抽吸栓子和溶栓。如没有可以择经外周静脉给药溶栓。,25,.,3抗血小板药物,静脉血栓和动脉血栓的形成机制不同，静脉血栓的主要成分是纤维蛋白和红细胞，即红色栓；动脉血栓的主要成分是血小板，即白色血栓，但在临床上有时不能把这两种病理过程截然分开。有证据显示血小板活化和堆积参与了静脉血栓形成，阿司匹林可以降低手术后VTE的发生，但目前抗血小板药物在VTE中的应用尚缺乏充分证据。在抗凝治疗的同时特别是对有髂股静脉进行血管成形支架植入的病人，酌情给予阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物是合理的。但具体的循证医学证据还需进一步的临床工作来完成。,26,.,4改善微循环药物七叶素、丹参、低分子右旋糖苷等可改善病人肿胀、疼痛症状，在抗凝同时可酌情给予改善微循环药物。,27,.,5抗凝、溶栓治疗的监测抗凝溶栓治疗应该在规范、科学的监测下进行，既不能因剂量不足而达不到应有的效果，也不能因剂量过大而发生出血。临床上常用的监测有如下几种。5.1活化的部分凝血活酶时间（APTT）要求较正常对照组延长1.52.5倍（国人可以控制在1.52.0倍）后可以达到最佳的抗凝效果而出血风险最小。APTT达到1.5倍时被称是肝素起效阈值，APTT应该6h检测1次。,28,.,5.2活化凝血时间（ACT）正常参考值为74125s，在体外循环下维持360450s。当500s或出现出血现象时，可以用鱼精蛋白中和，使之达到80120s内。5.3凝血酶原时间（PT）正常参考值为1113s，在治疗期间应该维持在25s内。,29,.,5.4国际正常化比值（INR）1992年世界卫生组织制定了口服抗凝治疗监测的统一标准，既INR。INR=病人PT/平均正常PT，ISI是国际敏感度指数。对于国人来讲，INR控制在2.02.5为宜，当INR为4.0时，出血的危险性明显增加，当INR达5.0时，病人处于出血的危险状态。降低INR有3种方法：（1）停用抗凝药停药后INR从2.03