中国药科大学药物化学ppt课件

第八章镇痛药,Analgesics,1,镇痛药,麻醉性镇痛药呕吐,便秘成瘾性产生欣快幻觉耐受性,呼吸抑制麻醉药管理条例,2,镇痛药,镇痛作用强大,临床用于锐痛-严重的创伤、或烧伤及内脏痉挛和肿瘤引起的剧烈疼痛作用于CNS,选择性抑制或消除痛觉。减轻由疼痛引起的紧张、焦虑等情绪,不影响意识,3,镇痛药的作用机理,激动中枢阿片受体,阿片受体,药物,4,镇痛药的作用机理,:烦躁不安，瞳孔散大，幻觉、兴奋，呼吸频率增快，血压增高；：介导镇痛、呼吸抑制、欣快感1：镇痛2：呼吸抑制作用，心率减慢，欣快感、依耐性：镇痛,5,镇痛药的起源,公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁（阿片）来治疗疾病,6,镇痛药的起源,1803，药剂师Surturner从鸦片中分离到吗啡(Morpheus-Morphine,吗啡)1833工业化生产1968,确证吗啡的结构,7,镇痛药物分类,一.吗啡及其衍生物二.合成镇痛药三.内源性阿片样物质,8,第一节吗啡及其衍生物MorphineanditsDerivatives,9,一）吗啡的结构和性质,6,10,一）吗啡的结构和性质,左旋吗啡,1.五个环，五个手性中心2.I,II,IV共平面3.V，椅式，前方4.III，船式，后方,I,II,IV,V,III,11,理化性质,针状无色结晶，难溶于水、苯、醚、氯仿；易溶于热乙醇；D=-130.9,12,吗啡的酸碱两性,碱性,酸性,经60多次试验，用酸水提取，经氨水沉淀得到；阿片中含量约9-15%,13,吗啡的不稳定性,光、金属离子、中性和碱性条件下促进氧化,3-酚羟基(双吗啡),氧化N,3,14,双吗啡，毒性较大,O/hv,15,吗啡的不稳定性,呋喃环开环PH3阿扑吗啡,H+,16,阿朴吗啡,兴奋呕吐中枢，起到催吐的作用治疗吞服毒物而不能施行洗胃术的病人。,17,制剂要求,PH3-5避光中性玻璃充氮和焦亚硫酸钠EDTA-Na,18,吗啡的代谢,很强的首过效应，硫酸和葡萄糖醛酸6:1，IA,葡萄糖醛酸,A,去甲吗啡，DA,19,适应症,治疗严重、急性和慢性疼痛最普遍的镇痛药10mg(im),T1/2=3h,HCI/H2SO4,20,副作用,Mu()受体激动剂,一次5-10mg,一天少于15mg;呕吐便秘产生欣快幻觉耐受性,依赖性呼吸抑制麻醉药管理条例,21,理想的镇痛药,治疗严重疼痛，但是没有便秘、产生欣快幻觉、耐受性、依赖性和呼吸抑制的副作用；,22,选择性激动剂,Mu()：1：疼痛2：呼吸抑制、欣快感Kappa()：疼痛Delta():疼痛、呼吸抑制、欣快感,23,吗啡的结构改造,Molecularstriptease,24,二)吗啡的衍生物-结构的限制关键药效基团必须保留,25,受体结合模式,必须是左旋体,26,二)吗啡的衍生物-结构的扩展,3,6,7,8,17,结构的修饰,27,3-羟基的修饰,烷基化活性和成瘾性均下降,H=CH3可待因20%H=CH2CH3狄奥宁,3,28,可待因,CH3O,10%,O-脱甲基CYP2D6,N-脱甲基,弱的mu受体激动剂镇痛活性只有吗啡的20%用于治疗中等程度的疼痛止咳药口服,29,3-羟基的修饰,欣快感上升，HIV,1898,Bayer,30,C环的修饰,双键还原，活性增强,H6=-C=O氢吗啡酮(8fold,)14-OH羟吗啡酮,(10fold,),6,14,C,31,蒂巴音,32,E环的修饰,33,3-5carbons,34,Receptorbindingmodel,35,受体结合模式,36,17-N取代基,N的取代基的改变可从激动剂变为拮抗剂,37,盐酸纳洛酮NaloxoneHydrochloride,HCI,Mu受体拮抗剂,38,盐酸纳洛酮,理化性质：白色粉末，左旋体D-170-181;临床用途：麻醉药过量解毒剂，吗啡类药物中毒的解毒剂。,39,结构简化,3,6,7,8,17,40,第二节合成镇痛药SyntheticAnalgesics,41,合成镇痛药的分类,1),吗啡喃类Morphinan2),苯并吗喃类Benzomorphane3),4-苯基哌啶类4-phenylpiperidine4),4-苯胺哌啶类anilidopiperdines5),二苯基庚酮Diphenylheptanone,42,1),吗啡喃类Morphinan,43,布托啡诺(Butorphanol),强的受体激动剂受体拮抗剂,D,双重激动剂-拮抗剂,44,布托啡诺,活性比吗啡强6倍呼吸抑制和成瘾性小于完全的mu受体激动剂副作用:镇静,呕吐,45,布托啡诺,-OH,IA,T1/2=34hr,46,2)苯并吗喃类喷他佐辛Pentazocine,镇痛新,Talwin,IV,III,47,喷他佐辛Pentazocine,有旋光性，左旋体活性为右旋体的20倍易溶于氯仿,甲醇和乙醚,48,喷他佐辛,mu受体弱拮抗剂(1/30naloxone)kappa受体激动剂(1/6Morphine)镇痛效力为吗啡的1/3副作用小第一个用于临床的非麻醉镇痛药,49,喷他佐辛,烦躁不安,血压升高和心跳加快与吡苄明合用产生欣快感但减弱烦躁不安,50,喷他佐辛的代谢,T1/2=34hr口服剂量：注射剂量=2：1,结和反应,IA,-OH,-COOH,IA,51,3),4-苯基哌啶类盐酸哌替啶,Pethidine,IV,III,II,度冷丁,52,盐酸哌替啶HydrochloridePethidine,1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐,53,哌替啶理化性质,白色结晶，mp.186-190溶于水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚；,54,哌替啶稳定性,常温下稳定但易吸潮PH=4.5-5.5PH4,酯键水解;加Na2CO3,游离碱,mp.30-31C，,55,哌替啶代谢,水解结合反应,去甲基和结合反应,由于首过效应，生物利用度低，50%，注射使用,56,哌替啶临床用途,典型的mu受体激动剂:活性只有吗啡的10%；产科的无痛分娩(childbirth,25mg)麻醉药，麻醉诱导中枢兴奋欣快症,57,哌替啶的合成,58,哌替啶的结构修饰,1.N-引入大基团氟哌啶醇2.esteramide苯胺基哌啶类：镇痛活性最强,59,4),4-苯胺哌啶类枸橼酸芬太尼,4-苯胺哌啶,N-苯基-N1-（2-苯乙基）-4-哌啶基丙酰胺枸橼酸盐,60,枸橼酸芬太尼,白色的结晶，溶解于水和甲醇mp.149-151C,61,枸橼酸芬太尼适应症,mu激动剂，80吗啡，用于严重的疼痛麻醉药眩晕，恶心,62,舒芬太尼治疗指数最高，安全性好；阿芬太尼和舒芬太尼，作用迅速，维持时间短，临床通常用于手术中辅助麻醉。,63,瑞芬太尼Remifentanil,96,Glaxo-WellcomeAagonistRapidonsetPotency10002000*PethidineApain-killer,AnestheticinducerShorterdurationofaction10-45min,64,5),二苯基庚酮Diphenylheptanone盐酸美沙酮Methadone,65,盐酸美沙酮Methadone,4,4-二苯基-6-二甲胺基-3-庚酮盐酸盐,66,盐酸美沙酮Methadone,美散痛，非那酮，阿米酮，芬那酮含有一个手性碳，左旋体活性是右旋体的20倍,67,美沙酮的代谢,脱甲基/CYP450/IA,醇dehydrogenase/A,T1/2=19hrOnceadaydosingisexpensive,68,美沙酮的代谢,69,美沙酮的代谢,LAAM口服一次抑制戒断状态3天,70,左旋乙酰美沙醇Levo-alpha-acetylmethadol,口服起效慢75-100mgLAAM口服一次抑制戒断状态3天,71,美沙酮临床用途,mu受体激动剂口服和注射同样有效适用于创伤、手术和晚期癌症等所致的剧痛治疗吸毒成瘾者,72,第三节阿片受体和阿片样物质OpiateReceptorsandOpiate-LikeSubstances,73,阿片受体和内源性镇痛物,1974亮氨酸脑啡肽H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH甲硫氨酸脑啡肽H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH内啡肽：共有20多种,74,甲硫胺酸脑啡肽,75,镇痛药与阿片受体,平坦的芳环,碱性中心,烃基突出,76,镇痛药与阿片受体,77,镇痛药与阿片受体,1平坦的芳环；2碱性中心，在生理条件下，形成阳离子；碱性中心和平坦的芳环在同一平面；3连接两部分的烃基突出与平面的前方；,78,本章重点,1、了解镇痛药物的发展；了解阿片受体和内源性的阿片样物质；熟悉镇痛药物的构效关系；2、熟悉可待因、海洛因、纳诺酮、布托啡诺、曲马朵的结构及临床用途；3、掌握镇痛药物的类型；掌握盐酸吗啡、盐酸哌替啶、枸橼酸芬太尼、盐酸美沙酮和喷他佐辛的结构、理化性质、体内代谢及临床用途；4、掌握哌替啶的合成方法。,79,案例分析,作为社区医院的