医药卫生许恒忠正常微生物群与微生态失调.ppt

聊城二院药事部许恒忠,正常微生物群与微生态失调,宿主内环境外环境（正常微生物群）（土壤、空气、水等）,由于对人体微生态平衡的重要性认识不足，临床上滥用、泛用抗菌药物而诱发的微生态失调现象屡见不鲜，如假膜性肠炎、败血症、医院获得性肺炎等，对病人、医院和社会均造成不同程度的损害或负担。,为了维护人类的健康，不仅要保护宏观生态的平衡，而且要保护人体微生态平衡。,一、正常微生物群的组成与生理作用二、微生态平衡三、微生态失调的分类四、微生态失调的诱因五、微生态失调的防治,一、正常微生物群的组成及生理作用,1.正常微生物群定义,在人体体表以及与外界相通的腔道中，经常寄居而对人体无损害作用的微生物，通称为正常微生物群（normalmicrobiotia）或正常菌群（normalflora）。,一、正常微生物群的组成及生理作用,正常菌群在宿主出生后，即在体内建立并持续存在，有规律地定居于特定部位，成为宿主不可缺少的组成部分。,一、正常微生物群的组成及生理作用,一个健康成年人大约由1013个体细胞组成，而全身定植的正常微生物总数高达1014个。主要分布于皮肤、口腔、消化道、呼吸道和泌尿生殖道。这些微生物关系到人体的健康，所以又被称为是人的“第二遗传基因”。,二、正常菌群在人体中的分布,1、皮肤,皮肤上的细菌以汗液、皮脂、角质(皮屑)为营养来源，容易在潮湿的部位滋生。另外皮肤面积大，暴露在外，正常菌群数量多。科学（2009年5月29日）一项研究表明：采集了l0名研究对象全身20处不同部位皮肤上的细菌样本，对细菌种类和数量进行调查。细菌种类最多的部位是手腕(44种)，最少的部位是耳后(15种)。,皮肤，表面正常栖居的微生物对外来微生物具有排斥作用，可以防止外来微生物和病原微生物的侵染，有保护作用痤疮丙酸杆菌、粉刺棒状杆菌、白色葡萄球菌暂居在皮脂腺分泌较活跃的皮肤上，给步入青春期的男女面部和胸背部留下痤疮。,内分泌失调皮脂腺分泌旺盛油脂过多毛孔粗大/堵塞角质层增厚细菌在毛孔里和油脂搅和在一起痤疮丙酸杆菌在缺氧情况下大量繁殖导致炎症细菌侵入，整个毛囊变红、发炎细菌扩散到附近的皮肤组织，变得更大，进而形成痤疮。,痤疮丙酸杆菌：专性厌氧菌,2、口腔,口腔是一个有利于微生物生长的生境:(1)温度稳定;(2)水分充足;(3)口腔内高低不平的表面为微生物提供多样的微生境;(4)营养丰富。,龋齿与微生物（变异链球菌）有关,龋齿为一种牙质的进行性崩溃，开始于牙齿表面釉质脱矿质，然后向内部扩展。这是由于细菌分解糖类产酸的缘故。,3、胃肠道微生物,胃内酸度高，含消化酶，细菌数量少。人体中共生菌最多的部位是大肠。以厌氧菌为主(人的粪便中，约有60%的干重是细菌。）2010年3月4日自然一项研究：抽取l24名丹麦人和西班牙人的肠道细菌进行了宏基因组测序。结果表明，肠内细菌群中共有330万个基因，而人类的基因只有2.2万个左右，是肠内细菌群的1/150倍。,大肠杆菌,人和许多动物肠道中最主要且数量最多的细菌。主要寄生在大肠内。除某些菌型能引起婴儿腹泻外，一般不致病。但当它侵入人体其他部位时，可引起感染，如腹膜炎、膀胱炎等。,人类认识最早的益生菌：双歧杆菌,双歧杆菌,1899年法国学者Tissier从母乳营养儿的粪便中分离出的专性厌氧菌。其数量随年龄增长而减少。新生儿肠道中双歧杆菌占细菌总数的92%，其随年龄增长而减少。,双歧杆菌,双歧杆菌对促进人体的发育、维持和提高免疫力、延缓机体衰老。母乳喂养的婴儿较比牛奶喂养的婴儿健康，因为前者体内的双歧杆菌比后者高出10倍。健康人体内的双歧杆菌数量比病人高出50倍；百岁健康老人体内的双歧杆菌数量要比普通老人约高出100倍。,为什么母乳喂养的婴儿不易得病？,母乳含（双歧因子-多种低聚糖及核苷酸）能促进双歧杆菌的增长，是增强婴儿抗病能力的真正的“幕后英雄”。母乳喂养的婴儿大便呈酸甜味、金黄色，pH值在5.0左右，这是双歧杆菌将乳糖分解成短链脂肪酸所致，酸性环境可抑制病原菌的生长。,人体肠道正常菌群的建立，最初来自母乳喂养。,妈妈的乳头和乳头周围皮肤上和乳腺管内积存一些人体有益的正常细菌。经过母乳喂养的过程，把人体正常菌群的种子输送给孩子的。给孩子的一生带来的好处不可估量。,乳酸菌,凡可使糖类发酵产生乳酸的细菌，都称乳酸菌，包括乳杆菌、嗜乳链球菌等。人体肠道内乳酸菌拥有的数量，随着人的年龄增长会逐渐减少。和双歧杆菌一起控制着人体生态菌群的平衡，不断清除有毒物质，抵御外来致病菌的入侵。对常见致病菌有拮抗作用。,一、正常微生物群的组成及生理作用,80正常菌群寄居在肠道中，大约有400500种微生物。每克干粪便有10111012个细菌。,正常菌群中不同种类之间、正常菌群与宿主之间、正常菌群和宿主与环境之间，始终处于动态平衡状态中，形成一个相互依存、相互制约的系统。,一、正常微生物群的组成及生理作用,在正常状态下，正常菌群对宿主不表现致病作用，对其宿主有益无害，而且是必需的。,一、正常微生物群的组成及生理作用,2.正常微生物群的生理作用,正常菌群组成“统一战线”，对保持人体生态平衡和内环境的稳定有重要作用，主要生理作用有：,（1）生物拮抗作用,酵母菌,细菌,正常菌群在皮肤黏膜上皮细胞粘附、定植和繁殖，形成一层菌膜屏障，通过拮抗作用（空间争夺、营养争夺、产生代谢性产物），抑制并排斥外籍菌的入侵和群集，保持微生态平衡。,一、正常微生物群的组成及生理作用,（4）排毒作用,（5）抗肿瘤作用,（3）营养作用：肠内正常微生物如双歧杆菌、乳杆菌等能合成多种人体生长发育必需的维生素。,（2）免疫作用：正常菌群能刺激宿主产生免疫及清除功能。,（6）抗衰老作用,一、正常微生物群的组成及生理作用,一、正常微生物群的组成及生理作用,一、正常微生物群的组成与生理作用二、微生态平衡三、微生态失调的分类四、微生态失调的诱因六、微生态失调的防治,正常微生物群与微生态失调,二、微生态平衡,正常微生物群具有较强的自身稳定性，能阻止外籍菌的定植。在正常情况下，微生物与微生物之间、微生物与宿主之间保持动态的微生态平衡。,二、微生态平衡,微生态平衡（microeubiois）在长期进化过程中形成的在不同发育阶段的动态的生理性组合,二、微生态平衡,二、微生态平衡,一、正常微生物群的组成与生理作用二、微生态平衡三、微生态失调的分类四、微生态失调的诱因五、微生态失调的防治,正常微生物群与微生态失调,正常微生物群之间、正常微生物群与其宿主之间的微生态平衡，在外环境影响下，由生理性组合转变为病理性组合的状态，称为微生态失调（microdysbiosis）。,微生态失调可分为：菌群失调（比例失调）定位转移宿主转换,三、微生态失调的分类,1、菌群失调（dysbacteriosis）,在某一微生境内正常菌群中细菌的种类和数量发生较大幅度变化而超出正常范围的状态，主要是量的变化，故又称为比例失调。,三、微生态失调的分类,三、微生态失调的分类,度失调：为可逆性失调,菌群失调可分为：,度失调：是不可逆的，菌群内生理波动转为病理波动。,度失调：亦称二重感染(superinfection)，即在抗菌药物治疗原感染性疾病过程中，造成体内菌群失调而产生的一种新感染。,三、微生态失调的分类,三、微生态失调的分类,引起二重感染主要以金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌（如绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌等）和白假丝酵母菌为多见。,二重感染多发生在用药后23周，发生率为2%3%，主要表现为消化道感染、医院内肺炎、尿路感染、败血症等。,三、微生态失调的分类,三、微生态失调的分类,W，GG，21岁，因咳痰、发热而入院，静脉滴注第三代头孢菌素，每天6g，连用4d无效。第4d换用林可霉素治疗，患者出现寒战，烦躁不安，意识障碍，腹痛，大量水样腹泻，逐渐频繁，并见大量白色膜状物，镜检发现有大量革兰阳性粗大杆菌。问题：1、所出现的新的疾病最可能是什么？2、如何治疗该疾病？,病例分析,假膜性肠炎是一种较为严重的抗生素相关性肠炎，临床表现为腹泻、腹痛、发热。常出现在抗生素治疗过程中或停药后12周。,三、微生态失调的分类,三、微生态失调的分类,假膜性肠炎主要由艰难梭菌（难辨梭状厌氧芽胞杆菌）引起。艰难梭菌毒素A为肠毒素，引起肠液分泌，黏膜损伤等；毒素B为细胞毒素，引起黏膜损伤和假膜的形成。,三、微生态失调的分类,三、微生态失调的分类,除了甲硝唑和万古霉素外，几乎所有抗菌药物和多种抗肿瘤化学制剂可诱发艰难梭菌性假膜性肠炎，但以广谱青霉素、头孢菌素和林可霉素最为常见。,三、微生态失调的分类,三、微生态失调的分类,若发生二重感染，除立即停用正在服用的抗菌药物外，对检材培养中的优势菌类进行药敏试验，以选用敏感药物治疗。,三、微生态失调的分类,三、微生态失调的分类,假膜性肠炎的治疗关键措施立即停用日前服用的抗生素加强支持疗法，保持水电解质平衡禁用止泻药重症患者或持续不愈者，可首选口服甲硝唑，如无效，换用万古霉素。可联合使用微生态制剂，协助调整菌群的类型和数量，加快恢复原有的微生态平衡。,三、微生态失调的分类,三、微生态失调的分类,二重感染的病原菌常对多数抗菌药物耐药，而病人抵抗力因原发病和（或）原发感染而显著降低，因此，二重感染常难以控制，呈急性状态，病情凶恶，病死率较高。,三、微生态失调的分类,三、微生态失调的分类,，MM，20岁，患红斑性狼疮，使用强的松及环磷酰胺治疗。一个月后，狼疮活动情况大为改善。不久，因不慎受凉感冒，出现较严重的咳嗽、咯痰和中度发热。线胸部透视发现，右下肺有一小块炎症性病变。用了几天第二代头孢菌素，病人好转但不够满意，医生改用第三代头孢菌素，病人发热愈来愈高。线检查，肺炎病变已好转。医生改用碳青霉烯类亚胺培南（泰能），天后病人死去。1、最可能的死因是什么？2、如何证实你的推测？白色念珠菌,病例分析,正常菌群由原籍生境转移到外籍生境或本来无菌生存部位的现象。,2、定位转移（translocation）,正常菌群在原籍生境通常是不致病的，如果转移到外籍生境或无菌部位则可能致病。,三、微生态失调的分类,三、微生态失调的分类,1、老区转移：是指正常菌群由原籍生境向本来有正常微生物群定植的地方转移。,医院获得性肺炎：为内源性感染，病原菌主要是肠道正常菌群（阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌等），原因是消化道细菌的逆向定植。,三、微生态失调的分类,三、微生态失调的分类,2、新区感染：是指正常菌群由原籍生境向本来无微生物定植的解剖部位或组织转移。如败血症、亚急性细菌性心內膜炎。肠道细菌：易向腹腔转移。呼吸道细菌：易向脑部转移。,三、微生态失调的分类,三、微生态失调的分类,动物或昆虫体内的正常菌群转移到人类的现象。虫媒方式经口方式,3、宿主转换（hosttransversion）,三、微生态失调的分类,三、微生态失调的分类,正常菌群之间、正常菌群与人体之间的微生态平衡关系一旦被打破，正常菌群就可能转化为条件致病菌，引起内源性感染。近年来，内源性感染呈不断上升趋势。,三、微生态失调的分类,三、微生态失调的分类,一、正常微生物群的组成与生理作用二、微生态平衡三、微生态失调的分类四、微生态失调的诱因五、微生态失调的防治,正常微生物群与微生态失调,影响微生态失调的因素：宿主：主要是屏障结构和免疫功能异常的影响正常微生物群：抗生素的干扰作用是巨大的,四、微生态失调的诱因,（1）免疫力降低：患慢性消耗性疾病（结核病、肿瘤、糖尿病等）、烧（烫）伤、化疗、放疗、使用激素和免疫抑制剂等。,1、宿主方面,四、微生态失调的诱因,四、微生态失调的诱因,（2）物理因素：一切破坏正常生理结构的措施都可引起微生境的破坏，正常菌有可能发生定位转移，引起微生态失调。,四、微生态失调的诱因,四、微生态失调的诱因,腹部外科手术：可使大肠杆菌从结肠进入腹腔，引起腹膜炎；进入泌尿生殖系统，引起膀胱炎、肾盂肾炎；进入血液，引起败血症。颅脑手术：绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、不动杆菌等容易入侵引起感染。,四、微生态失调的诱因,四、微生态失调的诱因,介（插）入性诊治手段内镜：胃镜、腹腔镜、支气管镜、膀胱镜插管导管：动静脉插管、气管插管、心导管、导尿管等呼吸机心脏起博器在一定程度上损伤人体的正常防御屏障，为正常菌群侵入非正常寄居部位提供机会，引起定位转移。,四、微生态失调的诱因,四、微生态失调的诱因,（3）化学因素：如肝病患者胆汁分泌异常，可引起下消化道正常菌群上行至上消化道定植、繁殖，引起细菌过生长综合征，主要临床症状是脂肪泻、维生素缺乏症和营养吸收不良。,四、微生态失调的诱因,四、微生态失调的诱因,（4）生理因素：健康妇女的阴道具有“自净”作用，即主要的正常菌群嗜酸乳杆菌产生乳酸，使阴道酸碱度保持酸性（pH44.5），抑制其他细菌的生长。,四、微生态失调的诱因,四、微生态失调的诱因,由于内分泌（月经）、上环、性生活等生理因素的影响，“自净”功能一旦被破坏，条件致病菌可乘机过度繁殖，导致阴道内微生物总量迅速增加，可出现细菌性、霉菌性阴道炎等。,四、微生态失调的诱因,四、微生态失调的诱因,2、正常菌群方面,抗生素是一把“双刃剑”，如果应用得当，可抑制致病菌繁殖，有效控制细菌感染性疾病。但是，如果过度使用或滥用，则可能“滥杀无辜”，破坏微生态平衡，引起微生态失调。,四、微生态失调的诱因,四、微生态失调的诱因,在抗生素强大的选择压力之下，已选育出一批危害性更大的条件致病菌（如MRSA、MRSE、MRCoNS、VRE、产ESBL革兰阴性杆菌、PRSP等），对许多抗生素具有抗性，在住院病人或医护人员中流行，严重污染医院环境。,四、微生态失调的诱因,四、微生态失调的诱因,当患者接受抗生素，尤其是长期服用广谱抗生素时，必然使微生态系中的敏感菌株（益生菌）受到抑制而惨遭“淘汰”，引起微生态失调，削弱了正常菌群抵御外籍菌入侵的能力。,四、微生态失调的诱因,四、微生态失调的诱因,这时，耐药的条件致病菌或过路的非致病菌乘虚而入，占据被抗生素杀灭的益生菌的定植点，迅速繁殖为新的优势菌，引起菌群失调和定位转移，诱发血行、深部组织及内脏的感染。,四、微生态失调的诱因,四、微生态失调的诱因,由于抗生素的泛用和滥用，使人和动物肠道中大肠菌群变成了耐药菌产生、传播和扩散的疫源地。含有耐药菌的粪便排入，在水和土壤的微生态系中继续传播耐药性，导致更多的耐药菌产生和扩散，从而破坏自然界微生态平衡。,四、微生态失调的诱因,四、微生态失调的诱因,一些老传染病因其病原菌获得耐药性而死灰复燃；一些条件致病菌因产生耐药性或毒力增强，导致新现传染病暴发流行。滥用抗生素的恶果是破坏人类整个生存环境。,四、微生态失调的诱因,四、微生态失调的诱因,野蜂（传花授粉）多,传染源外源性内源性（多）病原体典型的致病菌条件致病菌或“非致病菌”、耐药菌宿主无免疫力的健康宿主抵抗力低下的患者结局传染病机会性感染趋向逐渐减少或很少呈不断上升趋势原因卫生条件改善，生活滥用抗生素，现代水平提高，疫苗接种，诊治手段的副作用抗生素应用,传统感染类型现代感染类型,四、微生态失调的诱因,四、微生态失调的诱因,一、正常微生物群的组成与生理作用二、微生态平衡三、微生态失调的分类四、微生态失调的诱因五、微生态失调的防治,正常微生物群与微生态失调,1、保护微生态环境,顺应生态系自然规律，因势利导，保护自然生态环境。,五、微生态失调的防治,去除宿主的病理状态：小肠细菌过度生长综合征常与胃无酸或肝脏疾病有关。治愈这些疾病后，即可恢复微生态平衡。否则，即使矫正了菌群失调，也只能暂时缓解疾病，容易再次复发。,六、微生态失调的防治,五、微生态失调的防治,去除异常的解剖结构：巨结肠常伴有顽固性便秘（肠道菌群严重失调）。若仅仅调整菌群，只能暂时缓解便秘。调整措施一停止，便秘又会出现。只有手术切除巨结肠，维护正常的肠蠕动，才能恢复正常菌群，消除便秘。,六、微生态失调的防治,五、微生态失调的防治,2、增强宿主免疫力,增加营养，加强锻炼，保持一个良好的心态。,六、微生态失调的防治,五、微生态失调的防治,3、扶植正常菌群,合理使用抗菌药物：减少伤害正常菌群应用微生态疗法：补充正常菌群,六、微生态失调的防治,五、微生态失调的防治,感染大多是微生态失调的结果，使用抗菌药物，抑制过度增殖的“病原菌”是必要的。,（1）合理使用抗菌药物,六、微生态失调的防治,五、微生态失调的防治,但是，如果抗生素使用不当（如更换频繁；盲目追求新型抗生素；多种抗生素联用），可能加剧微生态失调，削弱原籍菌抵御外籍菌的能力，耐药的外籍菌或来自周围环境的非致病菌趁机定植，成为优势菌群，导致更为严重的感染。,六、微生态失调的防治,无、微生态失调的防治,在选用抗菌药物时，应本着“扶正祛邪”原则，充分考虑微生态系统的结构和功能，以微生态平衡的观点，进行合理科学的使用，尽量保护人体正常菌群，将药物的抗菌作用（“杀菌”）与微生态系统固有的自净作用（“促菌”）完美地统一起来。,六、微生态失调的防治,五、微生态失调的防治,选择合适的剂量和疗程,采用大剂量、足疗量，试图“斩草除根”，避免反复，这是很难办得到的！,六、微生态失调的防治,五、微生态失调的防治,因为目前大多数感染是内源性的条件致病菌感染。人体内有几个大的贮菌库，如果其微生物群落失去控制，就会源源不断地向菌群失调的领域供应条件致病菌。,六、微生态失调的防治,五、微生态失调的防治,在微生态平衡时，储菌库中的种群规模是一定的，受严密的生态因素控制，不仅库内菌不外流，而且库外菌也很难入侵和定植。若为了抗感染，抗菌药物用量过大，疗程过长，很可能破坏微生态平衡，助长感染的发生与蔓延。,六、微生态失调的防治,五、微生态失调的防治,在医院，抗菌药物的应用有利于医院内流行的耐药菌株顺利地在病人体内定植，大量繁殖后取代敏感菌株，引起医院感染。,因此，应合理使用抗菌药物，提高宿主的抵抗力，保护微生态平衡，防止条件致病菌由贮菌库向外流窜，造成二重感染。,六、微生态失调的防治,五、微生态失调的防治,尽量使用窄谱抗菌药物,应用抗菌药物前，除危重病人外，原则上应先作病原菌诊断和细菌药物敏感试验，然后选择敏感药物治疗。,应尽量使用窄谱抗菌药物，有的放矢，以免伤害正常菌群。,六、微生态失调的防治,五、微生态失调的防治,避免联合使用多种抗菌药物,联合用药适应证混合感染病原菌未明的严重感染单一抗菌药物难以控制的感染需要长期用药，病菌较易产生耐药者深部感染或抗生素难渗透部位的感染,六、微生态失调的防治,五、微生态失调的防治,减少口服广谱抗菌药物,对全身感染或肠道以外的局部感染，尽量非经口用药。,六、微生态失调的防治,五、微生态失调的防治,（2）应用微生态疗法,六、微生态失调的防治,五、微生态失调的防治,控制致病菌和条件致病菌的感染应有所区别。致病菌一般只是一个原因，只要去掉致病菌，即抗菌治疗，即可治愈。正常菌群不能去掉，只能应用微生态疗法进行调整，使其恢复生态平衡，才可能使疾病治愈。,六、微生态失调的防治,六、微生态失调的防治,微生态疗法：应用微生态调节剂，促进正常微生物群与宿主构成的微生态系由病理性组合转变成生理性组合的医疗措施。,六、微生态失调的防治,五、微生态失调的防治,微生态调节剂，又称微生态制剂，包括益生菌（probiotic）及其代谢产物和生长促进因子。微生物制剂有两类，一类是使用需氧菌消耗了肠道内氧，使之成为厌氧环境，促进厌氧菌生长，恢复菌群的平衡，如促菌生、益菌生（地衣芽胞杆菌）、米雅（梭菌）。另一类直接用厌氧菌；如乳酸杆菌、双歧杆菌、消化链球菌。有活菌、死菌或死菌及其代谢产物制剂，前者是利用对宿主无害甚至有益的活菌来拮抗外袭菌，克服菌群失调，部分取代抗生素的治疗作用。一般不与抗生素并用。死菌及其代谢产物，亦可用调整肠道菌群失调，可与抗生素并用。,六、微生态失调的防治,五、微生态失调的防治,肠道微生态制剂分类,益生菌（probiotics）：能改善宿主肠道微生态平衡且含生理性活菌的微生物制剂，以及死菌菌体及其组分和代谢产物。益生元（prebiotics）：能选择性刺激或促进一种或几种生理性细菌在宿主结肠黏膜定植、生长的物质。合生元（synbiotics）：是益生菌与益生元的组合制剂，可发挥两者的协同作用，大大提高调节微生态的功效。,应用于人体的益生菌主要有双歧杆菌、乳杆菌、枯草杆菌、蜡样芽孢杆菌、丁酸梭菌等。