慢性肾脏病减少蛋白尿的策略PPT课件.ppt

慢性肾脏病减少蛋白尿策略,1,蛋白尿是影响CKD预后的重要因素CKD时蛋白尿的治疗策略CKD时抗蛋白尿治疗的指征,2,3,白蛋白尿最新定义,LeveyAS,etal.AmJKidDis2009;54:205,NKFandFDAworkshop2009,4,肾小球疾病GFR降低与基线蛋白尿的关系,AmnInternMed1995;123:754,5,多危险因素干预研究(MultipleRiskFactorInterventionStudy,MRFIT)，这一回顾性研究中最初入选的中年男性患者，其上述指标与ESRD的25年发病率的相关性显示出下述结果,尿蛋白对于肾脏预后有独立于GFR之外的预测价值；eGFR合并蛋白尿，与两个指标单独出现相比，前者的进行性肾病的风险显著增加。,6,微量白蛋白尿也是肾脏疾病进展更有效的预测指标,AmJKidneyDis，201l；57：2128,7,蛋白尿是CKD患者CVD的危险因素,8,LIFE亚组研究蛋白尿水平与CVD患病率成正相关,Wachtelletal.JHypertens2002;20:40512,LIFE试验,8,029名高血压受试者伴左心室肥大,平均年龄66岁,CVD患病率(%),403020100,糖尿病脑血管疾病外周血管疾病冠状血管疾病,正常尿蛋白微量蛋白尿(白蛋白/肌酐3.5mg/mmol)大量蛋白尿(白蛋白/肌酐35mg/mmol),9,蛋白尿与CKD患者不良预后密切相关,KDIGO.KidneyInternationalSupplements.2013;3:1-163,10,CKD减少蛋白尿的策略,蛋白尿是影响CKD预后的重要因素CKD时蛋白尿的治疗策略CKD时抗蛋白尿治疗的指征,11,抗蛋白尿治疗的目标值,尽可能减少蛋白尿的程度理想目标是使尿蛋白减至0.5g/dACR300mg/g,AnnInternMed2001；135：73Lancet2001；357：1601,12,抗蛋白尿治疗的推荐等级,LevelA有1个以上大型高质量对照临床研究的证据LevelB有对高质量临床研究二次分析结果或随机对照研究证据LevelC有观察性或实验性肾脏病研究证据,13,减少蛋白尿的策略（A）,控制血压ACEIARB联合使用ACEI/ARB联合CCB使用阻滞剂控制蛋白质摄入,14,JNC7,KDOQI高血压及降压药指南,ESC欧洲高血压指南,2009ESC指南再评价,中国高血压指南2010,KDIGOCKD血压管理指南,CKD患者降压治疗主要指南一览,血压控制目标,15,16,血压控制,2012KDIGO指南：无论有无糖尿病，CKD合并微量或大量白蛋白尿患者推荐使用RASI,KDIGO.KidneyIntSuppl2012;2:337-414.,17,降压药,18,CompanyLogo,JNC8vsKDIGO2012-Bp,区别之一：KDIGO2012-Bp:根据尿蛋白:BP1gBp125/75区别之二：JNC8:所有CKD首选RASIKDIGO2012-Bp:有尿蛋白首选RASI,19,肾脏病降压药物的选择：推荐将ACEI或ARB作为起始用药大剂量ACEI的抗蛋白尿和肾保护作用优于常规剂量KI2002，NEJM2002，AJKD，2002推荐用病人可以耐受的最大剂量JAMA2003，NEJM2002，AJKD，2002,20,ACEI和ARB是治疗蛋白尿最重要的药物,RASI以加速蛋白尿的缓解，减轻肾损伤RASI对炎症性CKD（IgA肾病）具有减少蛋白尿和肾保护作用BianchiS，AJKD2003狼疮性肾炎伍用RASI加速蛋白尿缓解HebertLA，Nephron2003根据大型RCT研究结果，,RAS阻断剂显著减轻肾损害,21,不同剂量ARB减少蛋白尿的作用比较,50mg100mg200mg,尿蛋白（g/d）,73例CRI患者，服用氯沙坦,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,22,不同剂量ARB减少蛋白尿的作用比较,氯沙坦剂量尿蛋白降至靶目标（0.5g/d）50mg/天6.76100mg/天68.92200mg/天83.78,73例CRI患者，平均尿蛋白1.410.22,23,应用不同剂量ARB时副作用的比较,73例CRI患者，服用氯沙坦2年,24,25,在中国患者中，缬沙坦160mg改善蛋白尿的作用优于80mg剂量,应之和,等.心脑血管病防治.2001;1(2):13-15,纳入46例高血压合并尿微量蛋白异常患者随机分为二组:缬沙坦80mg组与160mg组，疗程4周,尿白蛋白变化(mg/g.Cr),*P0.05vs缬沙坦80mg,缬沙坦80mg(n=23),缬沙坦160mg(n=23),26,2012KDIGO指南推荐增加RASI剂量可使CKD患者蛋白尿达标,为了使蛋白尿达到治疗目标，通常需要增加RAAS的阻滞程度，方法包括严格控制钠盐摄入，增加ACEI/ARB剂量，联合用药，增加利尿剂、醛固酮受体抑制剂或直接肾素抑制剂,KDIGO.KidneyIntSuppl2012;2:337-414.,27,大剂量RASI较常规剂量RASI显著降低蛋白尿，带来肾脏获益,ROAD研究：360例非糖尿病、伴蛋白尿（1.0g/d）和肾功能不全（Scr1.55.0mg/dl）的病人，随机分4组：贝那普利常规剂量组(10mg/d)；贝那普利增加剂量组(中位20mg/d)；氯沙坦常规剂量组(50mg/d)；氯沙坦增加剂量组(中位100mg/d)。主要复合终点：血肌酐倍增、ESRD或死亡。中位随访3.7年。,HouFF,etal.JAmSocNephrol.2007;18:1889-1898,治疗4、12、24、36个月，P0.05vs基线,28,.,“最佳”RAS阻断可定义为最大程度阻断RAS，且未引起低血压、高血钾或肾功能不全,2013年4月Naturereview综述：优化剂量RASI使患者从最佳RAS阻断中更多获益,NussbergerJ,etal.NatRevCardiol.2013Apr;10(4):183-4.,对于高血压或心衰患者，仍应采用优化剂量RAS抑制剂作为方便的单药RAS阻断治疗在充分控制血压和血钾/肌酐时，即便糖尿病或肾功能不全患者仍有可能继续从最佳RAS阻断中获益,29,高血压伴微量白蛋白尿糖尿病肾病早期代谢综合征伴微量白蛋白尿血压正常的慢性肾小球肾炎（肾病）IgANMNFSGSHSPNLN注意低盐饮食（CKD患者的高血压主要同肾脏排除盐负荷能力下降有关）,RASI单药治疗,可能影响RASI肾保护作用的因素,血压控制不理想RASI阻断不完全,31,ACEI和ARB联合用药（A）,ACEI/ARB的抗蛋白尿作用优于两药单用KI2003，Lancet2003，BMJ2000ACEI/ARB时高血钾发生率与单用ACEI相似Lancet2003，KI2003,32,RAS的双重阻断是防治糖尿病及肾脏病患者ESRD发生的最有效手段。如果通过细致的剂量调整和实现个体化治疗，双重阻断是肾脏保护的最有效工具。,RuggenentiP,RemuzziG.RASblockade:NephroprotectionbydualRASblockade-awelcomeback.NatRevNephrol.2015.11(9):507-8.,33,CCB在CKD中的应用,34,35,DH-CCB降压作用强，GISEN（非随机研究）提示如BP控制良好可减少蛋白尿JASN1998RCT研究示DH-CCB不能减少蛋白尿，并可能促进CKD发展-引起肾小球内高压ABCD：与依那普利相比，nisoldipine使蛋白尿增加3倍IDNT：伊贝沙坦降蛋白尿33%，amlodipine无变化AASK：amlodipine使蛋白尿增加2倍，加快肾衰进程,36,CCB对跨膜压无不良影响,在全身有效降压前提下肾小球内灌注压明显下降CKD时入球动脉已代偿性扩张CCB以扩张入球小动脉为主，但也不同程度扩张出球小动脉,JournalofHypertension2009,27:11211122,出球小动脉,入球小动脉,37,CCB可减少蛋白尿,除跨膜压以外，蛋白尿还和多种机制有关CCB的良好抗氧化作用有利于减少蛋白尿生成并减轻损害临床研究显示CCB对蛋白尿影响与ACEI相似,38,血管内皮、足突细胞异常是蛋白尿形成的基础,PhysiologyReview2008，88：451,肾小球屏障示意图,足突细胞,肾小球基底膜,内皮细胞,内皮细胞表层,血浆经肾小球屏障滤过形成原尿,39,CCB可通过抑制氧化应激而减少蛋白尿生成,CCB,活性氧,TGFb：转化生长因子VEGF-2：血管内皮生长因子2Angiopoietin2:血管生成素2ROS：活性氧簇,40,长效硝苯地平减少蛋白尿与ACEI相当,250200150100500,尿蛋白(mg/24h),治疗前治疗后,37%*,治疗前治疗后,37%*,长效硝苯地平,ACEI,Cardiology.1997;88Suppl13:38-42,J-MIND试验,41,L型钙通道参与血管紧张素II的血管收缩作用,血管收缩,42,硝苯地平可降低血管紧张素所致的细胞内钙离子浓度升高,HypertensionJanuary2003：56,在原代培养的大鼠星形胶质细胞，观察血管紧张素II对细胞内Ca2+浓度的影响和硝苯地平的作用硝苯地平可逆转血管紧张素II引起的细胞内钙离子浓度升高,细胞浆Ca2+(nM),基线,血管紧张素II,硝苯地平,*,*P0.05,43,钙通道参与血管紧张素II的作用钙拮抗剂可部分阻断血管紧张素II的作用CCB是与ACEI和ARB联用最多的降压药,44,受体阻滞剂治疗（A）,倍他乐克有降蛋白尿作用，其效果与雷米普利相近AASK,JAMA2003交感抑制作用可能是其机制之一JASN2001,45,安全低蛋白饮食（A）,KI2001安全的LPD的三大要点：保证充足的热量供给；蛋白质摄入量0.60.75g/kg/d；优质蛋白质比例不少于50%，通常是50%60%.,46,减少蛋白尿的策略（B）,47,减少蛋白尿的策略（C）,48,CKD减少蛋白尿策略,蛋白尿是影响CKD预后的重要因素CKD时蛋白尿的治疗策略CKD时抗蛋白尿治疗的指征,49,RASI在CKD的应用指征,伴有蛋白尿（包括轻度蛋白尿和微量白蛋白尿）的CKD患者，尤其是蛋白尿呈非选择性者推荐应用RASI,50,抗蛋白尿治疗的指征,既使只有轻度蛋白尿（0.5g/d）的CKD也应降蛋白尿治疗通常会发展成大量蛋白尿KI2002，JAMA2003目前检测方法低估近端肾小管负荷约2.0g/dAJKD2002，AmJPathol2001,51,RASI在CKD的应用指征,2.可针对原发病治疗的CKD应伍用RASI以加速蛋白尿的缓解，减轻肾损伤RASI对炎症性CKD（IgA肾病）具有减少蛋白尿和肾保护作用BianchiS，AJKD2003狼疮性肾炎伍用RASI加速蛋白尿缓解HebertLA，Nephron2003,52,抗蛋白尿治疗的指征,3.伴微量蛋白尿的ADPKD微量蛋白尿是PKD进展的危险因素，但尚未证实减少微量蛋白尿能延缓PKD进展JASN2002由于微量蛋白尿是CVD危险因素，故建议对PKD用LevelA抗蛋白尿治疗JASN2003,53,RASI在CKD的应用指征,4.先天性孤立肾或儿童期获得性孤立肾应考虑RASI抗蛋白