（应用化学专业论文）结肠靶向高分子药物的合成与体外释放研究.pdf

结肠靶向高分子药物的合成与体外释放研究 摘要 5 - 氨基水杨酸( 5 一a s a ) 是治疗炎症性肠病( i b d ) 的酋选药物之一，鉴于传统 给药方式的缺陷，对其给药系统的研究已成为药学领域的一个热点。本文目的 是制备具有结肠靶向功能的高分子药物，以期为临床应用提供一种有效的给药 途径。 本文首先研究了5 a s a 的合成工艺。以水杨酸和苯胺为原料，通过重氮化、 偶合、还原等步骤制得5 - a s a ，对水杨酸的总收率达到8 0 8 1 。对影响各步 反应的因素进行研究，优化了工艺条件。比较了酸溶法和碱溶法两种5 。a s a 精 制方法对产品质量的影响。d s c 、i r 测试表明，酸溶法产品纯度较高，宜于在 生产中采用。初步研究了对氨基苯磺酸代替苯胺合成5 一a s a 的工艺，讨论了其 用于制备5 a s a 的可行性。 其次以自制的5 a s a 为原料。合成了5 - 丙烯酰胺基水杨酸单体( 5 a a s a ) ， 收率达5 l ，比文献收率( 4 0 ) 有较大提高。以二甲基甲酰胺为溶剂，5 一a a s a 在偶氮二异丁腈引发下均聚或与n 乙烯基吡咯烷酮( n v p ) 共聚，分别得到 p o l y ( 5 a a s a ) 和p o l y ( 5 a a s a c o n v p ) 两种高分子药物。用d s c 、i r 、。h n m r 等方法对产物结构进行了表征，证明所得产物即为目标物。 最后，用所制备的高分子药物进行体外药物释放实验，考察了不同p h 值 对药物释放速度的影响。释放结果表明，在酸性条件下，经历二十四小时以后， 药物只有少量( 9 0 ) 。同时，共聚物中亲水组分一n v p 的引入，对酸性条件下的释放 影响不大，但明显加快了药物在碱性条件下释放。这一结果表明可以通过调整 共聚物中n v p 的比例对释药速度进行控制。根据人体胃肠道的生理特点，高分 子药物释药的这种p h 依赖性可被用于缩肠靶向给药，成为一种有效的给药方 式。 关键词：炎症性肠病高分子药物控制释放结肠靶向给药 s t u d i e so nt h es y n t h e s i sa n di nv i t m 仲l e a s e o f c o l o n - s p e c i l i cp o l y m e rd r u g s a b s t r a c t 5 a m i n o s a l i c y l i ca c i d ( 5 - a s a ) i so n eo ft h ep r e f e r r e dd r u g st l l a ta r eu s e dt on a t i n n a m m a t o r yb o w e ld i s e a s e ( i b d ) i nc l i n i c a l n o w ，t h er e s e a r c ho fi t sd e l i v e r ys y s t e m sh a s b e c o m eah o tp r o b l e mf o r t h ed i s a d v a n _ 【a g e so fc o n v e n t i o n a lo n e s t h ep u r p o s eo ft h j s p a p e ri st op r e p a r es o m ec o l o n s p e c i f i cp o l y m e rd n l g s ，i no r d e rt op r o v i d ea 1 1e 丘 c c t i v e m e t h o df o rm ec l i n i c a l 印p l i c a t i o no f5 一a s a f i f s t l y ，t h cs ”m e c i cp r o c e s so f5 - a s aw a si n v e s t i g a t e d w i t hs a l i c y l i ca c i da i l da 工l i l i n e a ss i n gm a t e r i a l s ，5 一a s aw a ss y m h e s i z e db yd i a z o t i z a t i o n ，c o i n c i d e n c e ，r e d u c t i o n ，a n d t h ey i e l dr e a c h e d8 0 8 1 o ns a l i c y l i ca c i d i ta l s oi n v e s t i g a t e dt h ei n n u e n c i n gf k t o i so f t h e s y n t l l e s i s a 1 1 df o m l do u tt h eo p t i m a lr e a c t i o nc o n d i t i o n s s a l i 母i n gm e m o d sb y a c i d i f i c a t i o no rb a s i 矗c a t i o n ，t w op r o c e s s e st op u r i 毋5 - a s a ，w e r cc o m p a r e d 、v i 也e a c h o t h e ld s ca n di rs p e c t r at e s ti n d i c a t e dt h ep r o d u c tr e 丘n e db ya c i d i n c a t i o n - s a l i f y i n g m e t h o dh a d “曲e rp u r i 奄 s oi tw a sm o r es u i t a b l ef o ri n d u s t r y i nt h i sp a p e r ，ap r e l i m i n a r y s t l l d yo nt 1 1 ep r e p a r a t i o np m c e s so f5 一a s aw a sm a d eb ys u b s t i t u t i n gs u l f h l l i l i ca c i df o r a 1 1 i l i n e ，a 1 1 dm ef e 硒i b i l i 可w a sd i s c u s s e d s e c o n d ly ，5 一a c r y l a m i d e s a l i c y l i ca c i dw a ss y r 曲e s i z e dw i mt h eh o m e m a d e5 a s aa s s t a n i n gm a t e r i a l ，a i l dt l l ey i e l dw a s5 l ，w m c hw 踞i i n p r o v e d 铲e a t l yb yc o m p a r i s o nt ot l l e i i t e r a t u r e ( 4 0 ) n e x t ，w h e n i i l i t i a t e d b ya z o d i i s o b u t y r o n j t r i i e ，p o i y ( 5 一a a s a ) a r l d p o l y ( 5 - a a s a c o n v p ) w e r eo b t a i n e db yh o m o p o l y m e r i z a t i o no rc o p 0 1 y m e r i z a t i o nw i t h n v pi nn ，n - d i m e 崎l f o m 啦i d e t h ep r o d u c t sw e f ec h a f a c t e r i z e d 廿聃u 曲d s c ，i r ， 1h n m r ，a n dt h er e s u l t si n d i c a t e dt h e yw e r et h eo b j e c t i v es u b s t a n c e s f i n a l l y d r u gr e l e a s ei nv i t r ow a sm a d e ，a n dt h ee f f e c t so fp hw e r ei n v e s t i g a t e d t h er e s u l t ss h o w e d ，l i t t l ed r u gw a sr e l e a s e df r o mt h o s ep o l y m e rd r u g sa n e r2 4 hi n a c i dc o n d i t i o n ，h o w e v e rt h em a j o r i t yw a sr e l e a s e da f t e r6 hi i lm i l db a s ec o n d i t i o n w h i l en v pw a si n c o r p o r a t e di n t op o l y m e rd r u g ，i th a dl i t t l ee f f 色c to nr e l e a s ei n a c i dc o n d i t i o n ，b u td r u gr e l e a s er a t ei nb a s ec o n d i t i o ni n c r e a s e dm a r k e d l y a sa r e s u l t ，t h er e l e a s er a t eo f5 一a s ac a nb ec o n t r o l l e db yc h a n g i n gt h ep r o p o r t i o no f n v pi nc o p o l y m e r g r o u n d e do np h y s i o l o g i c a lc h a r a c t e r i s t i co fg s t r o i n t e s t i n a lt r a c t o fm a n ，t h ep h b a s e dr e i e a s eo fp 0 1 y m e rd r u g sc c l l l db eu s e dt od e h v e rd r u gt o c o l o n a n db e c o m ea ne f 如c t i v ec l i n i c a lm e t h o d k e yw o r d s ：i n n a m m a t o r yb o w e ld i s e a s e ，p o l y m e rd n l g ，c o n t r o l l e dr e l e a s e ，c o l o n s p e c i f i c d e l i v e r y v 插图清单 图1 - 1 硝基还原法制备5 a s a 的合成路线7 图1 2k o l b e 法制各5 a s a 的合成路线8 图1 3 水杨酸偶氮物中间体还原法制备5 a s a 的合成路线8 图2 1 5 a s a 的合成路线1 2 图2 25 a s a 的d s c 曲线1 5 图2 3 实验室制备5 a s a 与标准品的i r 谱图对照1 5 图2 4 重氮化中用酸量对5 a s a 收率的影响1 7 图2 5亚硝酸钠滴加时间对5 a s a 收率的影响1 7 图2 6 偶合温度对5 a s a 收率的影响1 8 图2 7 偶合反应中用碱量对5 a s a 收率的影响1 9 图2 8 还原反应温度对5 a s a 收率的影响1 9 图2 9 保险粉加入速度对保险粉用量的影响2 0 图2 1 0 酸溶法和碱溶法精制5 a s a 的d s c 热分析比较2 1 图2 1 l 碱溶法精制5 a s a 与标准品的i r 谱图对照2 2 图3 15 a a s a 的合成路线2 5 图3 2 高分子药物的合成路线2 5 图3 35 a a s a 的d s c 曲线2 7 图3 45 a a s a 的红外光谱图2 8 图3 55 一a a s a ，p 0 1 y ( 5 a a s a ) ，p o l y ( 5 一a a s a c o - n v p ) 的红外谱图对照2 8 图3 65 a a s a 的1 h n m r 谱图2 9 图3 7p 0 1 y ( 5 a a s a l 的h n m r 谱图3 0 图3 8p o l y ( 5 a a s a c o n v p ) 的1 h n m r 谱图3 l 图4 1 百h = 2 o 的磷酸盐缓冲液中的5 a s a 释放曲线3 5 图4 2 口h = 5 o 的磷酸盐缓冲液中的5 a s a 释放曲线3 5 图4 3d h = 7 4 的磷酸盐缓冲液中的5 - a s a 释放曲线3 6 图4 4 高分子药物的碱性水解机理 图4 5 高分子药物的酸性水解机理 x 3 7 3 7 表格清单 表2 1 实验试剂及来源 表2 2 实验及测试仪器 表3 1 实验试剂及来源 表3 2 实验及测试仪器 表3 3 乌氏粘度计仪器常数的测定 表3 4 均聚物的特性粘度测定 表3 5 共聚物的特性粘度测定 表4 1 实验试剂及来源 表4 2 实验及测试仪器 11 1 l ：! z l ：1 4 3 1 3 ：! 3 2 ： d i ，3 z i x i 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所 知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果， 也不包含为获得 金目b 王些太堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同 工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 学位论文作者签名：彳酋、虿蕊霞签字日期：矿日年，占月扩日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解盒目墨王、业盍堂有关保留、使用学位论文的规定，有权保留并向国 家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权金自曼王、业态堂可 以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手 段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位做作者撼膀豫喈 签字日期：埘月日 学位论文作者毕业后去向 1 作单位： 通讯地址： l l i 电话 邮编 竺 致谢 论文完成之际，首先要感谢我的导师史铁钧教授给我提供了这样一个难得 的学习机会，使我有幸接触到科学的前沿。相信这三年的学习生活必将对我以 后的工作和学习产生重要而有益的影响。在本文的完成中，史老烯始终给我以 精心的指导和热情洋溢的鼓励。先生渊博的学识、严谨的治学态度、一丝不苟 的工作作风、豁达坦荡的胸怀不仅使我在学业上受益匪浅，而且也领悟到许多 做人的道理，谨在此表示我深深的谢意和最诚挚的祝福! 感谢课题组的王华林、王继植、翟林峰等老师所给予的亲切关心和帮助， 也感谢同学盛敏刚、廖若谷、周玉波、李延红、王新力、以及各位师弟、师妹 们在学业和生活上的支持和鼓励，在这里一并对他们说声谢谢! 在论文完成过程中，杭国培、胡克良、朱清仁等老师在测试上给予了很大 帮助，在此对他们致以最真诚的谢意! 最后，感谢我的父母和家人，他们的支持和鼓励永远是我在学业上不断前 进的动力! v i 徐勇智 2 0 0 5 0 6 15 1 引言 第一章绪论 炎症性肠病( i n f l a m m a t o r yb o w e ld i s e a s e ，i b d ) 包括溃疡性结肠炎f u l c e r a t i v e c o l l t i s ，u c ) 和节段性回肠炎( c r o h n sd i s e a s e ，c d ) ，是常见的慢性肠道疾病。病 程长、易反复发作，并可能有致癌变的危险。i b d 的发病原因尚不明确，一般 认为与环境、免疫、遗传等因素有关t l 4 ) 。目前的药物治疗以抗炎和调节免疫反 应为主”7 l 。有统计数字表明辟l ，在西方国家每l o 万人中i j c 的发病率为：英 因7 9 9 、德国1 0 9 、法国1 1 0 、瑞士1 7 6 、新西兰4 1 3 、美国4 2 。c d 的发病率 略低，约为2 6 1 0 6 l o 万。和西方国家相比我国的发病率较低。但由于爱国 人口基数大，i b d 患者较多，并且发病率有上升的趋势，用于治疗i b d 的药物 却很少，因此加强对i b d 药物的研究具有重要意义。 5 一氨基水杨酸( 5 - a s a ) 英文名m a s a i a z i n e ，中文音译为马沙拉嗪、荧沙拉嚷 等。早期作为化工中间体广泛用于电子照相术、颜料等许多方面【”】。后经研 究发现，5 一a s a 是治疗溃疡性结肠炎的有效药物柳氮磺胺毗啶( s a s p ) 的活 性代谢物。s a s p 是5 - a s a 与磺胺吡啶以偶氮键相结合的产物，口服后大部分 在结髓内被细菌的偶氮还原酶裂解，释放出磺胺吡啶和5 一a s a ，5 一a s a 与炎症 部位接触后发挥疗效。其作用机制是通过抑制前列腺索e 的合成和增强细胞渗 透性的白三烯的形成，消除中性粒细胞和巨噬细胞释放的反应性氧代谢物，起 到消肿抗炎作用【】”。进一步研究证明，s a s p 中的磺胺吡啶仅起载体作用，并 且会引起头痛、胃肠道反应等副作用。约三分之的病人不能耐受i i 。尽管 5 a s a 是抗炎的活性成分但它却不能直接用于临床治疗。因为5 一a s a 只有与 炎症部位接触后才能发挥治疗作用，而直接口服5 a s a ，易被胃和小肠吸收而 不能到达大肠，使其疗效降低甚至不能发挥疗效。另一方面，吸入体内的药物 还会产生头痛、胃肠道症状等不良反应 1 ”。解决这一问题的途径之一是改变 s a s p 中的载体部分，用其它毒副作用较小的载体分子代替磺胺吡啶。于是出 现了如奥沙拉嗪( o l s a l a z i n ) 、巴柳氮( b a l s a l a z i d e ) 等氨基水杨酸类替代品。和 s a s p 相比这些药物在副作用和耐受性方面都有一定改善，其中一些已用于 临床i “】。尽管传统的前药给药方式在一定程度上避免了5 - a s a 在上消化道内的 吸收，取得了较好的临床疗效。随着现代药剂学的发展和社会的进步，人们对 药物的要求越来越高，这些前体药物存在的靶向性差、副作用大的缺点远不能 满足治疗上的需要。近年来，药物控释系统研究取得了很大进展，有望使这些 问题得到解决。 1 2 控制释放绐药系统 12 1 控制释放给药系统的定义 药物释放系统( d n j gd e l i 、r ys y s t e m ，d d s ) 是指通过药物与其它辅料或载体结合 药物释放系统( d r u gd e l i 、m 了s y s t e n l ，d d s ) 是指通过药物与其它辅料或载体结合 第一章绪论 炎症性肠病( i n n a m m a t o r yb o w e ld i s e 8 s e ，i b d ) 包括溃疡性结肠炎( u l c e r a t i v e c o l i t i s ，u c ) 和节段性回肠炎( c r o h n sd i s e a s e ，c d ) ，是常见的慢性肠道疾病。病 程长、易反复发作，并可能有致癌变的危险。l b d 的发病原因尚不明确，一般 认为与环境、免疫、遗传等因素有关1 1 4 1 。目前的药物治疗以抗炎和调节免疫反 应为主【5 。l 。有统计数字表明【9 1 ，在西方国家每l o 万人中u c 的发病率为：英 圈7 9 9 、德国1 0 9 、法国1 1 0 、瑞士1 7 6 、新西兰4 1 3 、美国4 2 。c d 的发病率 略低，约为2 6 1 0 6 l o 万。和西方国家相比，我国的发病率较低。但由于我国 人口基数大，i b d 患者较多，并且发病率有上升的趋势，用于治疗i b d 的药物 却很少，因此加强对i b d 药物的研究具有重要意义。 5 - 氨基水杨酸( 5 ，a s a ) 英文名m a s a l a z i n e ，中文音译为马沙拉嗪、美沙拉嗪 等。早期作为化工中间体广泛用于电子照相术、颜料等许多方面【9 - 1 2 】。后经研 究发现，5 - a s a 是治疗溃疡性结肠炎的有效药物柳氮磺胺吡啶( s a s p ) 的活 性代谢物。s a s p 是5 a s a 与磺胺毗啶以偶氮键相结合的产物，口服后大部分 在结肠内被细菌的偶氮还原酶裂解，释放出磺胺吡啶和5 a s a ，5 a s a 与炎症 部位接触后发挥疗效。其作用机制是通过抑制前列腺素e 的合成和增强细胞渗 透性的白三烯的形成，消除中性粒细胞和巨噬细胞释放的反应性氧代谢物，起 到消肿抗炎作用f 1 3 】。进一步研究证明，s a s p 中的磺胺吡啶仅起载体作用，并 且会引起头痛、胃肠道反应等副作用。约三分之的病人不能耐受i i ”。尽管 5 一a s a 是抗炎的活性成分，但它却不能直接用于临床治疗。因为5 a s a 只有与 炎症部位接触后才能发挥治疗作用，而直接口服5 一a s a ，易被胃和小肠吸收而 不能到达大肠，使其疗效降低甚至不能发挥疗效。另一方面，吸入体内的药物 还会产生头痛、胃肠道症状等不良反应【l ”。解决这问题的途径之一是改变 s a s p 中的载体部分，用其它毒副作用较小的载体分子代替磺胺吡啶。于是出 现了如奥沙拉嗪( o l s a l a z i n ) 、巴柳氮( b a l s a l a z i d e ) 等氨基水杨酸类替代品。和 s a s p 相比，这些药物在副作用和耐受性方面都有一定改善，其中一些已用于 临床【1 6 】。尽管传统的前药给药方式在定程度上避免了5 一a s a 在上消化道内的 吸收，取得了较好的临床疗效。随着现代药剂学的发展和社会的进步，人们对 药物的要求越来越高，这些前体药物存在的靶向性差、副作用大的缺点远不能 满足治疗上的需要。近年来，药物控释系统研究取得了很大进展，有望使这些 问题得到解决。 1 2 控制释放给药系统 1 2 1 控制释放给药系统的定义 药物释放系统( d m gd e l i v e r ys y s t e m ，d d s ) 是指通过药物与其它辅料或载体结合， 从而达到预定药物释放效果的给药系统。早在几千年前，人们就开始了对释药系统的 研究例如长期以来应用至今的各种药丸、药膏等药物剂型。早期的释药系统属于第 一代给药系统，称为常规释药系统。接着发展了第二代缓释给药系统，第三代一 控释给药系统，直到最近的第四代靶向给药系统。广义上说，靶向给药系统也可 归为控释给药系统，但由于前者代表了具有自身特征的给药系统的发展阶段，所以常 将其单独划为一代。 药物控释技术的研究始于二十世纪5 0 年代束，7 0 年代获得医药界的认可。19 7 8 年r 0 b i n s o n 【”1 首次明确提出了控制释放给药系统( c o n t r o l l e dr e l c a s ed r u gd e l i v e r y s y s t e m ，c r d d s ，简称控释给药系统) 的概念。即通过物理、化学方法改变制剂 的结构，使药物的释放时间、速度、作用靶点等具有可控制性。与传统给药系 统相比，控释给药系统药物释放平稳，克服了由于初期“爆释”致使瓶药浓度 过高而产生毒性的缺陷，长效控释制剂减少了多次服药的麻烦。另外，控释给 药系统在选择性等方面较传统给药系统也有很大改善。正是由于这些优点使其 得到了快速发展与应用， 1 2 2 控释给药系统的分类 1 2 2 1 按控释系统的载体材料分类 1 1 非生物降解控释给药系统 常见的非生物降解系统所采用的控释材料主要有硅橡胶、聚氨酯、高聚物 水凝胶等。如第一个用于计划生育的皮下埋植剂n o r p l a n t 【”j ，即将孕激素左旋 一18 一甲基炔诺酮( l n g ) 置于硅橡胶囊内，然后埋植于皮下，药物通过硅橡胶囊壁 以低剂量恒速释放，使血药浓度保持恒定水平，从而发挥长效( 约5 年) 避孕作 用。 2 ) 生物可降解控释给药系统 非降解材料用于控释系统取得了一定成果，但也存在一些缺陷。如用作埋 植剂材料，药物释放完后载体需经手术取出，这在实际应用上带来一定不便。 生物可降解材料则避免了这一点，生物可降解系统在完成药物释放后，控释材 料自身降解为无毒小分子后排出体外，避免了手术取出的麻烦。 可降解材料分为天然材料和人工合成材料两大类。天然高分子材料具有良 好的生物相容性、完全可生物降解等优点，从很早就被用作药物辅料。近年来 发展了一批用作药物载体的天然高分子或改性天然高分子材料。例如淀粉、壳 聚糖、纤维素、明胶及其改性物等【1 9 之3 1 。但天然高分子用于药物控释存在 些缺陷，例如机械性能较差，稳定性不好等，加之生产成本较贵，限制了其广 泛应用。 随着现代高分子材料科学的发展。出现了大量人工合成的可生物降解高分子 材料。目前用于控释系统的可生物降解高分子材料有聚酯、聚假聚氨基酸、聚 酸酐、聚氰基丙烯酸酯、聚原酸酯、聚磷酸酯等。聚酯( p o l y e s t e r s ) 包括聚乳酸 【p l a ) 、聚羟乙酸( p g a ) 、聚己内酯( p c l ) 及其共聚物等。聚酯类材料因具有良 好的生物相容性和生物降解性，在体内最终可降解为无毒的c 0 2 和h 2 0 排出体 外，是目前研究应用最广泛的药物控释材料之一。单纯的均聚物聚酯用于药物 控释往往存在初期“爆释”等缺陷【2 4 1 ，现在对聚酯的研究多集中在共聚物及其 改性方面。如通过改变共聚物的组分比例、分子量和分子量分布等可使药物释 放周期从数周到数月间变化，已被用作治疗癌症、吸毒、感染和避孕等药物的 载体，其中部分已商品化，如d e c a p e t y l 、a d r i a m y c i n 等。 聚氨基酸( p o l y a m i n oa c i d ) 是另一类较具应用前景的可生物降解材料。作为 控释材料，其最突出的优点是结构与生物大分子相似，降解产物为人体所需的 氨基酸，因此具有完全的生物相容性。另外聚氨基酸主链两侧基团提供了反应 的活性点，可用于调节材料性能。由于这些优点，聚氨基酸受到了国内外研究 者的广泛关注。已合成的均聚氨基酸有聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚赖氨酸等， 并在治疗癌症、肝病等方面得到应用【2 ，2 7 】。 为了改善聚氨基酸的溶解性能、降解速度的可控性等性能，通过对聚氨酸 的改造，用酯键代替聚氨基酸中的酰胺键可得到一类新材料，即假聚氨基酸 ( p s e u d o p o l y a m i n oa c i d s ) 。假聚氨基酸克服了聚氨基酸存在的这些缺陷，又保 留了良好生物相容性的优点【28 1 ，显示了良好的应用前景。 1 2 2 2 按控释材料与药物的作用方式分类 1 ) 药物与控释材料之间以物理作用结合 在这类给药系统中，药物溶解、分散或包埋在控释材料中，控释材料对其 释放起阻碍作用。按药物在控释剂中的分散方式的不同，可将这类控释系统进 一步分为以下两种类型： a 基质型 在基质型控释体系中，药物均匀分散或溶解在高分子基质中。药物从基质型 体系中的释放分为两种情况。在释放过程中，如果药物的扩散速度远大于聚合 物基质的降解速度，则扩散为释放的控制因索，即系统为物理作用控释体系。 表面的药物先释放，内部的药物需先扩散到表面后再进行释放。反之，则聚合 物基质的降解为释放的控制因素，此时系统为化学反应控释体系。基质型系统 的释放主要受药物在基质中的溶解度、扩散系统及基质孔的孔隙率等因素的影 响。d “k h u i z e n 【2 9 】等以醚酯共聚物为基质进行控制释放研究，结果表明通过调 整共聚物的组成，可以使模型药物的释放为一级和零级释放。 b 贮库型 贮库型药物控释系统是将药物包埋于聚合物膜内，药物通过聚合物中的扩 散释放到环境中，其扩散符合f i c k 定律。释放速度取决于膜的组成、厚度、环 境条件等。当条件固定时，释放速度也随之固定，呈零级释放。常见的贮库型 控释系统有平面、圆筒、球形等形式。用于贮库型控释系统的材料既可是非降 解的也可是降解型的。如上面提到的皮下埋植剂n o r p l a n t 即是一种非降解贮库 型控释给药系统。a l z a 公司生产的毛果芸香碱周效眼膜插荆( o c u s e n ) 也属此类 制剂。将药物毛果芸香碱夹在两层乙烯与醋酸乙烯酯共聚物( e v a ) 微孔膜之间， 当把药膜置于眼球底部时，泪液透过微孔进入夹层，溶解其中的毛果芸香碱， 使之缓慢释放出来，有效期可达1 周。r a m c h a n d a n i 【3 0 1 等用可降解的丙交酯和 乙醇酸共聚物作为控释材料，首先制备了含盐酸卷曲霉素的微胶囊，然后压制 成植入剂，对其进行了体外释放和动物实验。实验表明，盐酸卷曲霉素的缓释 达六周以上，显示出在治疗骨髓炎方面的潜在应用价值。 2 ) 药物与控释材料以化学键结合 这类控释给药系统主要是一些高分子药物体系，按药物与载体部分的结合 方式不同，可将其划分为两类： a 侧链系统 将具有反应基团的药物分子直接或通过悬臂分子接到聚合物载体的侧链 上，即构成侧链给药体系。其结构如下图所示： f v 一叩一m v m a aa 这类系统的制备方法有直接法和间接法，直接法是通过化学反应直接将药 物分子连接到聚合物主链上。这要求两者的反应活性都较高才能进行。间接法 是先制备含药物分子的单体，然后通过单体的聚合获得。有时为了提高药物分 子的反应活性，首先制各其活性衍生物，然后再将活性衍生物和聚合物连接。 其结构如下图所示： f 叩一m v v m 1 f 丈文文 ll aa a s i n t o v 【3 1 等以普鲁卡因胺为模型药物，首先合成了甲基丙烯酰基双甘氨肽， 然后经两步反应制备得甲基丙烯酰双甘氨肽酰基普鲁卡因胺单体，最后与甲基 丙烯酸共聚得到了侧链接枝普鲁卡因胺的高分子药物。研究表明所得高分子药 物不溶于水。在无模型酶一糜蛋白酶存在的生理环境下，药物相当稳定。经过 3 0 天后所释放的药物少于5 。如有糜蛋白酶的存在，药物缓慢释放出来，释 药时间约为2 0 天。聚合物的共聚比和交联度对酶解速度有决定性影响。 b 聚合物主链整合药物分子的控释系统 当药物分子中包含2 个以上可直接或进一步转变为揠化分子后进行均聚或 共聚。其示意图如下： + m + m x _ _ 或 4 如除草荆4 - 氨基- 3 ，5 ，6 一三氯吡啶甲酸分子中含有氨基和羧基，在一定条件 下可发生缩聚【3 孙。如下图所示： 屿n c i c i h 一斗删 c l c 阿司匹林是一个有百年历史的解热镇痛药。近年来，又发现其具有预防脑 m 管疾病、心肌梗死，降低血小板聚集率等新的用途【”3 引。这些新用途的发现 使这一百年老药焕发出新的光彩。但是长期服用阿司匹林会损伤胃粘膜，甚至 引起胃出血，这使其应用受到限制。现在，随着高分子药物的出现，这种情况 有望得到改善。e r d m a n n l ”等通过化学反应合成出一种主链含有水杨酸的高分 子药物，可称之为聚阿司匹林。其结构如下图所示： 侈j 。 降解实验表明，该聚合物在酸性条件下相当稳定，基本不释放水杨酸。在 中性条件下，则迅速释放水杨酸。这一点正好可被用于口服给药，因为聚阿司 匹林在酸性的介质( 胃液) 中不释放水杨酸，也就不会损伤胃粘膜，从而避免了 阿司匹林的副作用。当其经胃转运至大肠时，随p h 的升高又会释放出药物， 发挥治疗作用。 主链系统要求药物分子内必需有多个活性基团，这使其在应用上受到一定 限制。 1 2 3 控制释放绐药系统的释药机理【3 6 】 1 2 3 1 物理控释机理 n 扩散控释机理 某些贮库型系统如胶囊、微胶囊，或基质体系，药物通过聚合物和聚合物 中的微孔向外释放。当控释材科为非降解性材料或降解速度远小于药物的释放 速度时，物理扩散为主要的释药方式，其释放速率符合f i c k 定律。即： j = d d c ，d t 2 1 压力控释机理 对于大多数水溶性药物，先将药物与渗透活性物质制成片芯，然后再用醋 酸纤维素等不溶性高分子材料包衣( 加入致孔剂或包衣后用激光等方式制孔) ， 形成具有小孔的刚性半透膜。在使用条件下，体液中的水分通过包衣膜进入片 芯，使其中的药物和渗透活性物质溶解，在片芯内形成具有高渗透压的饱和溶 液。于是，药物在压力作用下通过小孔向环境释放。现在，一些难溶性的药物 也被制成了压力控释片，取得了良好的效果。 3 ) 磁控释机理 将具有磁性物质与药物包入聚合物中可制成具有可磁化性的载药微球， 用于靶向控制释放。在体外磁场的作用，载药微球能够滞留于病灶部位释放药 物，发挥治疗作用。这类系统用于抗癌药物可大大减轻化疗的副作用，因而得 以被广泛应用。 1 2 3 2 化学控释机理 对于另一些生物可降解聚合物包埋的贮库型系统或高分子药物系统，药物 的释放是聚合物的降解或药物与聚合物间断键的方式完成的。这些系统的释放 为水解或酶促进的化学反应所控制。 在通常情况下，一个系统的释放总是由几种机理共同作用的结果，但以其 中一种机理为主。如上述的可降解基质型系统，它的释药可能主要是受扩散控 制，但是基质的降解也可对药物的释放产生促进作用。 1 3 结肠靶向给药系统 控释给药系统的出现改变了人们对给药系统的理解，从而也对现代制剂在安全 性、有效性等方面提出了更高的要求。在这种情况下，靶向给药系统( t a r g e o e dd n l g d e l i v e r ys y s t e m ，t d d s ) 应运而生。前面提到，从广义上说，可以将靶向给药系统归为 控释给药系统中的一类。它以将药物传递至特定的器官或靶点为主要特征，由于选择 性更高，使得用药量和副作用更低【3 ”。通常把基于靶向给药技术的药物称为第四代药 物制剂。目前，有关靶向给药技术的研究已成为药学上的一个热门领域。 结肠靶向给药系统( c o l o n - s p e c i f i cd r u gd e l i v e r ys y s t e m ，) 即向结肠部位定向进行药 物传递的系统，属于靶向给药系统中的一类，专指靶向于结肠部位的口服给药系统。 c d d s 在临床上应用上具有很多优点，近年来获得了迅速发展，成为药学研究的热点 之一。 结肠靶向给药对于需经大肠给药治疗的疾病具有特殊的意义。对于有些药 物，其普通制剂经口服后，在到达结肠或直肠前就会被吸收或降解而不能发挥 有效的治疗作用。尽管直肠给药( 栓剂或灌肠剂) 可以解决这一问题，但直肠给 药存在很多缺陷。如灌肠法给药的缺陷是药物在结肠分布不均匀，个体差异大， 药物作用仅限于直肠和乙状结肠，到达不了横结肠和升结肠，并且增加了病人 的痛苦和医务人员的负担。而栓剂的缺陷是只能用于直肠的治疗和全身治疗， 无法达到结肠靶向给药的目的。和直肠给药相比，结肠靶向给药使用方便，药 物以较高浓度分布于整个结肠，有利于肠道疾病的治疗1 3 9 1 。 通常，多肽类药物、疫苗是经过注射给药的，因为它们在胃肠道易被酶破 坏，故不宜口服。但在结肠内段降解蛋白的酶大大减少，可被吸收利用【4 。如 将其制成口服结肠靶向给药系统，则可成为多肽类药物，甚至疫苗的有效的给 药途径。 结肠靶向给药系统发展至今，已形成四类具有不同释药机理的给药设计方 法，即p h 控制给药系统、酶控给药系统、时控给药系统和压力控制给药系统。 1 45 一氨基水杨酸的合成方法 5 氨基水杨酸的合成方法主要有三种，1 ) 硝基还原法；2 ) k o l b e 合成法：3 ) 水杨酸偶氮物中间体还原法。 1 4 1 硝基还原法 o h 叮明罴矿h 告铲o h l ! i 。： 女h o h l 1 + l 护c 咖骂 a l n 0 2 b 图1 1 硝基还原法制备5 a s a 的合成路线 本法较早用于5 a s a 的制备，在二十世纪二十年代就已有报导 4 ”。早期的 硝基还原法直接采用3 硝基苯甲酸为原料，如图1 一l a 所示，先将硝基不完全还 原为羟胺，然后在酸性条件下重排即得到5 a s a 。这条路线存在严重的缺陷， 由于反应中大量邻位异构体的产生，既降低了产率，也给产物的分离提纯带来 困难，难以制备出符合药用标准的产品，因此不具备实用价值。 此后曾偿试对该法进行改进。从而发展了以水杨酸为起始原料的硝基还原 泫。改进后的合成路线如图1 1 b 所示。以水杨酸为原料，经硝化、还原两步制 备出5 一a s a 。国内也对该法进行了研究，有专利【42 】报导了改进硝基还原法制备 5 a s a 的工艺。用水杨酸与浓硝酸反应，得到5 硝基水杨酸，然后在酸性条件 下用金属还原剂还原硝基为氨基( 优选条件为盐酸和铁粉) ，经处理后在弱酸性 条件下析出5 一a s a ，总收率约为3 0 。 用混酸( 硫酸、醋酸等与硝酸的混合液) 代替硝酸进行硝化，可珏提高硝化的 产率，使总收率达到约4 0 【4 。 改进后的硝基还原法原料易得，生产成本低，具有一定的实用价值，这是 其优点。所存在的不足是硝化段仍有相当量的异构体产生，一方面导致产物纯 化的困难，造成收率的降低。另一方面由于反应中大量酸和铁粉的使用会带来 环境污染。 4 2k o i b e 合成法 幽l 一2k o l b e 法制备5 a s a 的合成路线 5 一a s a 的制备也可以通过k o l b e s c h m i t t 反应来完成( 简称k 0 1 b e 合成法1 ， 合成路线如图1 2 所示。以对氨基苯酚为原料，在高压和催化剂存在下，与二 氧化碳反应制得5 一a s a 。莫芬珠等1 4 4 】将该法用于5 一a s a 的制备，得到的产物 纯度达到9 9 以上，总收率超过9 0 ，三废污染较少，显示出良好的工业应用 前景。该法产率高，污染小，可称之为绿色合成路线，对大规模生产尤其适用。 但该法也有其局限性，由于反应需要高压操作，存在一定的危险性，因此对生 产设备的要求较高，不适用于中小型企业生产。并且原料对氨基苯酚有毒，所 以对产物的分离提纯有严格要求。这些都限制了该工艺在现阶段的广泛应用。 1 4 - 3 水杨酸偶氮物中间体还原法 a n o ，h c l r b 。 n = nc 1 2 甲h甲p 8 扩o h 坚护o n 巳扩鼍号， 由= n 誓p r r = 一h ，一s 0 3 h ，一o c h 3 图1 3 水杨酸偶氮物中间体还原法制各5 a s a 的合成路线 水杨酸偶氮物中间体还原法是目前研究最多的一种方法，国内外都有大量 报导，其合成路线如图1 3 所示。该法也是以水杨酸为起始原料，与改进硝基 还原法的不同之处在于，它不进行硝化，而是通过制备偶氮物中间体，再还原 裂解偶氮键得到5 a s a 。在重氮盐制各过程中，由于盐酸重氮盐的溶解性能优 于硫酸重氮盐，所以在制备中多采用盐酸。专利【4 5 1 以水杨酸和苯胺为原料，首 先制各了水杨酸偶氮苯，然后用二硫或多硫化物进行还原，经四个连续的步骤 得到了药用级5 a s a 。本法的特点是产率较高，通常可达到8 0 以上，操作也 燕 吨 c 萃眦 n 一 ： r 人y m 较为方便，尤其适合中小企业生产，因此被广泛采用。 但上述工艺存在缺陷，由于苯胺毒性较大，有一定环境危害性，且易通过 原料带入成品中，导致产品精制的成本提高，从而促使人们转向研究其它苯胺 替代物。s j o s t r a n d 等【4 6 1 用对氨基苯磺酸代替苯胺，采用类似工艺制备出药用级 5 一a s a ，降低了原工艺的环境危害性，具有较高的工业实用价值。其它苯胺替 代物如对氨基苯乙醚等也有用于生产的报导f 4 ”。 对于水杨酸偶氮物的还原，曾进行了大量研究，并提出多种裂解偶氮键的 方法。常用的有化学还原剂还原法、氢气还原法和电化学还原法等。 1 ) 化学还原剂还原法：对化学还原剂还原法，文献报导较多的是以连二亚硫酸 钠( 保险粉) 为还原剂的工艺。保险粉使用方便，没