林可霉素类与糖肽类抗生素.ppt

林可霉素类与多肽类抗菌药物简介,周慧琴2014年7月,林可霉素类简介,林可霉素是1962年由美国人Mason等从林肯链霉素的代谢产物中分离出来的。林可霉素与已知的大多抗生素类药物不会表现交叉耐药性，并且毒副作用较低，抗菌活性强，因此林可霉素和它的衍生物盐酸克林霉素很快发展成为临床应用上的主要抗生素。,林可霉素类,主要品种：林可霉素：链霉菌产生的林可胺类抗生素。克林霉素（氯洁霉素）：林可霉素的半合成抗生素，比林可霉素口服吸收好，毒性小，抗菌作用强，取代林可霉素。,林可霉素类,抗菌机制：作用机制与大环内酯类相同，能不可逆性结合到细菌核糖体50S亚基上，抑制细菌蛋白质合成。属速效抑菌剂。易与革兰阳性菌的核糖体形成复合物，而难与革兰阴性菌的核糖体结合，故对革兰阴性菌几乎无作用。,林可霉素类,抗菌谱及抗菌活性：抗菌谱与红霉素类似。对各类厌氧菌有强大抗菌作用。对革兰阳性需氧菌有明显活性。对部分需氧革兰阴性球菌、人型支原体和沙眼衣原体也有抑制作用。肠球菌、革兰阴性杆菌、MRSA、肺炎支原体对本类药物不敏感。克林霉素的抗菌活性比林可霉素强48倍。,林可霉素类,耐药性：大多数细菌对林可霉素和克林霉素存在完全交叉耐药性。本类与大环内酯类存在部分交叉耐药性。,林可霉素类,体内过程：,林可霉素类,临床应用1、主要用于厌氧菌、包括脆弱类杆菌、产气荚膜梭菌、放线杆菌等引起的口腔、腹腔和妇科感染。2、治疗需氧革兰阳性球菌引起的呼吸道、骨及软组织、胆道感染及败血症、心内膜炎等。3、对金黄色葡萄球菌引起的骨髓炎为首选药。,林可霉素类,不良反应1胃肠道反应：表现为恶心、呕吐、腹泻，口服给药比注射给药多见。林可霉素的腹泻发生率为1015，克林霉素为4。长期用药也可引起二重感染、伪膜性肠炎。2过敏反应轻度皮疹、瘙痒或药热，也可出现一过性中性粒细胞减少和血小板减少。3其他偶见黄疸及肝损伤。,林可霉素类,药物相互作用：1、具有神经肌肉阻滞作用，与抗肌无力药合用时将导致后者对骨骼肌的效果减弱。2、与红霉素、氯霉素之间具有拮抗作用，两种药物不应同时使用。3、与阿片类镇痛药合用，可能使呼吸中枢抑制现象加重。4、与吸入性麻醉药同用，神经肌肉阻断现象可有加强，导致骨骼肌软弱和呼吸抑制或麻痹(呼吸暂停)，在手术中或术后同用也应注意。以抗胆碱酯酶药物或钙盐治疗可望有效。5、与新生霉素、卡那霉素、氨苄青霉素、苯妥英钠、巴比妥盐酸盐、氨茶碱、葡萄糖酸钙及硫酸镁可产生配伍禁忌。,林可霉素类,合理应用1.禁用于对林可霉素或克林霉素过敏的患者。2.使用本类药物时，应注意伪膜性肠炎的发生，如有可疑应及时停药。3.本类药物有神经肌肉阻滞作用，应避免与其他神经肌肉阻滞剂合用。4.有前列腺增生的老年男性患者使用剂量较大时，偶可出现尿潴留。5.本类药物不推荐用于新生儿。6.妊娠期患者确有指征时方可慎用。哺乳期患者用药期间应暂停哺乳。7.肝功能损害的患者确有应用指征时宜减量应用。8.静脉制剂应缓慢滴注，不可静脉推注。,多肽类抗生素,概述,多肽抗生素是生物体内经诱导产生的一种具有生物活性的小分子多肽，分子量在20007000左右，由2060个氨基酸残基组成。目前（2013年）世界上已知的多肽抗生素共有1200多种。此类抗生素与传统抗生素相比，具有不同的作用靶位点，故不易使病原菌产生抗药性，故可作为消灭“超级病菌”的药物。该类抗生素主要包括多粘菌素类（多粘菌素B、多粘菌素E）、杆菌肽类（杆菌肽、短杆菌肽）和糖肽类（万古霉素与去甲万古霉素、替考拉宁等）。,多粘菌素类（Polymyxins）,从多粘杆菌属不同的细菌中分离出的一组抗生素，根据其化学结构的不同可分为多粘菌素A、B、C、D、E、K、M和P8种，其中仅多粘菌素B和多粘菌素E两种毒性较低，用于临床，其余数种均因毒性过大而不能在临床应用。多粘菌素B及多粘菌素E在1960年代曾被用于治疗重症铜绿假单胞菌或其他革兰阴性杆菌感染，由于新的、低毒、效好的抗生素陆续开发，此两药已被其代替，不过当上述细菌对其他抗生素耐药而对此两药敏感时，仍可作为次选的药物。,多粘菌素类,作用机理：此类抗生素首先影响敏感细菌的外膜。药物的环形多肽部分的氨基与细菌外膜脂多糖的2价阳离子结合点产生静电相互作用,使外膜的完整性破坏,药物的脂肪酸部分得以穿透外膜，进而使胞浆膜的渗透性增加，导致胞浆内的磷酸、核苷等小分子外逸，引起细胞功能障碍直至死亡。由于革兰氏阳性菌的细胞壁是一层厚而致密的肽聚糖和磷壁酸组成可以阻止药物进入细菌体内，故此类抗生素对革兰氏阳性菌无作用。,多粘菌素类,抗菌谱：多粘菌素B及多粘菌素E具有相同的抗菌谱。大多数革兰氏阴性杆菌如绿脓杆菌、大肠杆菌、克莱布斯氏杆菌属、肠杆菌属对其非常敏感；对嗜血流感杆菌、百日咳杆菌、沙门氏菌属、志贺氏菌属有较好抗菌作用；对变形杆菌属、粘质塞拉蒂（原译沙雷）氏杆菌则相对耐药；对奈瑟尔氏菌属、布鲁斯氏杆菌属不敏感。对革兰氏阳性菌无效。厌氧菌中除脆弱拟杆菌外，其他拟杆菌和梭形杆菌等均敏感。细菌对此类抗生素的耐药性产生较慢，偶可见到耐药的铜绿假单胞菌菌株。多粘菌素B与多粘菌素E存在完全的交叉耐药。,多粘菌素类,体内代谢：两药主要从肾脏排泄。多粘菌素B硫酸盐排泄较慢，进入体内后有一延滞时间。注射后开始的12小时仅有0.1药量从尿中排出,但继续用药后则尿中排泄量增加,尿中可回收总量的60；多粘菌素E甲烷磺酸钠排泄较快,注射给药8小时后的40从尿中排出。多粘菌素B硫酸盐的消除半衰期为6小时，多粘菌素E甲烷磺酸钠的消除半衰期为1.62.7小时。在肾功能不良时，两药的消除半衰期明显延长，必须减少药量。两药在体内均不能进入胸水、腹水、房水或脑脊液，用于治疗革兰氏阴性杆菌性脑膜炎时需用鞘内给药的方法。,多粘菌素类,毒副作用：神经系统毒性。当剂量偏大或因肾功能不良，药物在体内积蓄时，可出现感觉异常、头痛、嗜睡、兴奋、共济失调、视力与言语障碍等，这些症状均为可逆性。肾脏毒性。全身给药剂量过大或时间过长可出现肾脏毒性，尤其是原已有肾脏疾患者则更易产生。表现为蛋白尿、管型尿、血尿及尿素氮上升，若及时停药一般可恢复神经肌肉接头处阻滞。肾功能损害或用过肌肉松弛剂的病人，进行腹腔内或肌肉注射多粘菌素类抗生素时，可能出现呼吸肌麻痹，停药后可逐渐恢复。,多粘菌素类应用,目前多粘菌素主要作为革兰阴性杆菌严重感染的最后选择，仅限用于应用其他抗菌药无效或菌株呈多重耐药时。口服用作肠道术前准备，或预防白血病、粒细胞缺乏者的细菌感染。局部使用于创面、五官的革兰阴性杆菌（主要为铜绿假单胞菌）感染，中枢神经系统感染可采用鞘内给药。,多粘菌素类,注意事项：全身用药的剂量应限定，疗程一般不超过两周。不宜与其他肾毒性药物合用。也不宜与肌肉松弛剂及麻醉剂合用。肾功能不全者、老人、新生儿不宜注射给药，必需使用时应按肾功能不全程度严格减低剂量。,多粘菌素类特点总结,（1）除变形杆菌外，对各种革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌具极强的抗菌作用，厌氧菌中除脆弱拟杆菌外，其他拟杆菌和梭形杆菌等均敏感。对革兰阳性菌无效。（2）细菌不易产生耐药性。（3）口服不吸收，药物的组织渗透性差，难以渗入组织、空腔和脑脊液等体液中。（4）主要经肾排泄，不良反应发生率高，其肾毒性、神经毒性、神经肌肉接头阻滞明显，此外还有局部刺激、过敏反应、肝毒性等不良反应。（5）多粘菌素B与多粘菌素E存在完全的交叉耐药。,杆菌肽及短杆菌肽,特点：（1）分别由苔藓样杆菌及短芽孢杆菌分离得到，均是由肽链连结的氨基酸组成。（2）属慢性杀菌菌剂。两种抗生素对大部分革兰氏阳性细菌有高度抗菌活性。金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌对其很敏感，对B族链球菌常耐药。杆菌肽对致病性奈瑟尔氏球菌敏感，短杆菌肽则稍弱。此外，对某些革兰阴性球菌、放线菌、螺旋体和阿米巴原虫也有一定作用，而对革兰阴性杆菌均无效。（3）细菌不易产生耐药性。（4）全身用药时肾毒性明显，而局部用药吸收少，局部刺激小，变态反应少见。,杆菌肽及短杆菌肽,作用机理：杆菌肽的作用机理主要是抑制细菌细胞壁的合成；短杆菌肽则主要是改变细菌胞浆膜的渗透性。临床应用：因为这两种抗生素均有严重肾脏毒性，故仅用于局部治疗。可制成霜剂、油膏、喷雾剂等外用，或配成溶液，滴眼、滴耳、清洗创面、冲洗膀胱等,常与新霉素或多粘菌素B合用以扩大其抗菌谱。,糖肽类,万古霉素是由Micormick等于1956年从一株东方拟无枝酸菌的发酵液中分离得到的一种糖肽类抗生素。万古霉素问世后的前20年，由于青霉素和头孢菌素类抗生素的上市使用，万古霉素仅作为保留药物，治疗由少数金黄色葡萄球菌引起的严重感染性疾病，临床使用很少。,糖肽类,后来随着-内酰胺类抗生素的大量使用，由甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）所引起的感染逐渐流行，你甲氧西林金黄色葡萄球菌目前被认为是最顽固的耐药菌，它对几乎所有的-内酰胺类抗生素包括第三代头孢菌素具有耐药性；对大部分四环素类抗生素和氨基糖苷类等其他抗生素也产生耐药性。,糖肽类,至1982年，有报道称在美国大医院中，MRSA引起的感染已由原来的2%上升至20%。国内研究表明，1998-2000年耐甲氧西林金葡菌和敏感金葡菌的比例高达30%以上。,糖肽类,在这种情况下，万古霉素愈来愈引起人们的重视，是目前临床上用于治疗由MRSA引起的严重感染疾病的首选药物，并被国际抗生素专家誉为“人类对付顽固性耐药菌株的最后一道防线”和“王牌抗生素”。,糖肽类,万古霉素（国内生产的为N-去甲基万古霉素）是一个极为重要的糖肽类抗生素，其抗菌谱很窄，基本上局限于很小一部分革兰氏阳性菌和一些螺旋体。在万古霉素发现的前20年，并未引起人们的重视，因为当时新出现的-内酰胺类抗生素基本上能够控制临床出现的各种感染。,糖肽类,随着近年来多重耐药肠球菌如粪肠球菌的出现，恢复了人们对万古霉素的强烈兴趣，并愈发体现出了它的作用。万古霉素是一个非常有价值的抗生素。不过在临床上通常被用作经-内酰胺类抗生素或其它抗菌药物治疗失败后才使用的最后手段，故也常被认为是抗菌药物的最后一道防线。,糖肽类抗生素,简介：糖肽类抗生素是在结构上共具高度修饰的七肽骨架，作用靶点在细菌胞壁成分D-丙氨酰-D-丙氨酸上的一类抗生素。代表药物：万古霉素、去甲万古霉素、和替考拉宁。,糖肽类抗生素,作用机制：与-内酰胺类抗生素相同，都是通过干扰细菌细胞壁肽聚糖的交联，从而使细菌细胞发生溶解。革兰阳性菌的细胞壁是由一层厚厚的肽聚糖层构成，其位于细胞质膜（内膜的外侧）；而革兰阴性菌在一薄薄的肽聚糖层外面还有一完整的细胞外膜，其阻止万古霉素和替考拉宁等糖肽类抗生素渗透到肽聚糖。因此，这类抗生素仅对革兰阳性菌有效。,糖肽类抗生素,抗菌谱：所有的糖肽类抗生素都对革兰氏阳性细菌有活性，包括耐药葡萄球菌(MRSAMRSE等)、JK棒状杆菌、肠球菌（包括粪肠球菌和屎肠球菌）、利斯特氏菌、耐药链球菌、梭状芽胞杆菌等致病菌。对革兰氏阴性细菌无效。,糖肽类抗生素,主要品种：目前临床上应用的有万古霉素、去甲万古霉素和20世纪80年代后期上市的替考拉宁，后者在抗菌活性、药代特性及安全性方面均优于前两者。,万古霉素,万古霉素是三环糖苷化非核糖体肽的一种分支产物，由放线菌属的东方拟无枝酸菌（以前被命名为东方诺卡菌）通过发酵产生。是第一个临床应用的糖肽类抗生素,也是糖肽类抗生素的代表药物，有50年临床应用经验,是治疗MRSA/MRCNS(耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌)感染的一线用药。,万古霉素,作用机制：属于快速杀菌剂，具有三重作用机制1、抑制细菌细胞壁的合成。2、改变细菌细胞膜的通透性。3、阻碍细菌RNA的合成。,万古霉素,抗菌谱：为窄谱抗生素，仅对革兰阳性菌有效，对耐药金葡菌尤为敏感。对绝大多数革兰阳性菌（包括球菌和杆菌）具有强大杀菌作用，包括化脓性链球菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌。对厌氧链球菌、难辨梭状芽孢杆菌、炭疽杆菌、放线菌、白喉杆菌、淋球菌、绿色链球菌、牛链球菌、粪链球菌等也有一定抗菌作用。对多数革兰氏阴性菌、分支杆菌属、拟杆菌属、立克次体属、衣原体属及真菌均无效。,万古霉素的药代动力学,1、给药方式：静脉滴注（口服不易吸收，仅用于结肠炎；肌肉注射可引起局部疼）2、吸收与分布：静脉注射后可广泛分布至全身大多数组织和体液内，在血清、胸腔液、心包液、腹水、滑膜液、尿液、腹膜透析液和心房组织中可达到有效杀菌浓度。可渗透进入骨髓、骨组织、关节液。在胆汁中不能达到有效浓度。不易穿过正常血脑屏障进入脑脊液中，当脑膜炎症时可渗入脑脊液并达到有效治疗浓度。本品可通过胎盘。,万古霉素的药代动力学,1次静脉注射0.5和1后，max分别为1030ugml和2550ugml。t1/2成人约11小时，小儿小时。在体内基本不代谢，给药量的8090在24小时内由肾小球滤过，经尿以原形排出，少量经胆汁排泄。肾功能不全时半衰期可延长。分布容积为0.431.25Lkg蛋白结合率约55。,治疗药物浓度,1、万古霉素血药谷浓度临床上应控制在10-20mgL-1，至少要保持在10mgL-1，以避免发生耐药。2、对复杂性感染，包括由MRSA引起的心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎、HAP等，万古霉素血药谷浓度应达到15-20mgL-1，以保证达到治疗目标，提高临床有效率。万古霉素峰浓度和肾毒性之间无相关关系，不支持通过监测万古霉素峰浓度来降低肾毒性发生,万古霉素适应症,1.MRSA敏感菌株引起严重/危及生命的感染。2.对青霉素过敏或其它抗菌药治疗无效的：金葡菌血症，肺炎，下呼吸道感染，骨感染，单纯性皮肤/皮肤软组织感染。3.存在某些用药限制的心内膜炎。4.口服治疗，用于经甲硝唑治疗无效或治疗后复发的伪膜性结肠炎。5.可用于治疗血液透析患者发生葡萄球菌属所致动、静脉分流感染。,万古霉素用法用量,常用剂量：每天2g(效价)，可分为每6小时500mg或每12小时1g应用，每次静滴在60分钟以上，可根据年龄、体重、症状适量增减。老年人每12小时500mg或每24小时1g，每次静滴在60分钟以上。儿童、婴儿每天40mg/kg，分2-4次静滴，每次静滴在60分钟以上。新生儿每次给药量10-15mg/kg，出生一周内的新生儿每12小时给药次，出生一周至一月新生儿每8小时给药一次，每次静滴在60分钟以上,万古霉素不良反应,1、肾毒性：万古霉素所导致的肾功能损害发生率约为1-5%，与其他常用抗菌药物没有差别。如果同时联用其他具有肾毒性药物，如氨基糖苷类药物，患者肾毒性会明显增加。近期研究发现，常规用药剂量（15-20mgkg-1）导致肾功能损害少见，临床每日用量超过4g会导致肾功能损害增加。为了避免肾功能损害，一般不推荐大剂量万古霉素，也需要避免和其他具有肾毒性药物联合使用。,万古霉素不良反应,2、耳毒性：近年来，有关万古霉素导致耳毒性的报道愈来愈少。研究表明，万古霉素耳毒性与药物纯度和血药浓度有关，当血药浓度大于80mgL-1方会产生耳毒性。随着药物纯度提高及用药的合理化，耳毒性已经非常罕见，万古霉素单药治疗的患者不推荐监测耳毒性。,万古霉素不良反应,3、红人综合征：红人综合征是表现为一种颜面部、上胸部充血为主的一种不良反应，严重者导致患者喘憋、呼吸困难、血管神经性水肿、血压下降等，主要源于药物导致肥大细胞脱颗粒，组胺释放有关。万古霉素导致红人综合征与药物纯度和输注速率有关，由于药物纯度提高，如果1g万古霉素输注速率大于60min，一般不会发生这种反应。,万古霉素不良反应,4、其他不良反应还包括胃肠道反应、注射部位疼痛、过敏反应、血小板减少、白细胞减少、嗜酸粒细胞增多等，但发生率都很低。,红人综合征的处理,1、减慢万古霉素的输注速度，以减少组胺的释放量。万古霉素静脉输注时间1g不应低于1小时，若仍有红人综合征发生，静脉输注时间可延长到2-3小时。2、由于红人综合征的发生与组胺释放有一定关系，组胺通过与H1和H2受体结合，导致毛细血管扩张，继而发生皮肤充血、瘙痒甚至血压降低，用H1受体拮抗剂（例如苯海拉明）和H2受体拮抗剂（例如雷尼替丁），有助于降低红人综合征发生率，减轻其严重程度。,万古霉素药物相互作用,1、碱性药物会影响万古霉素稳定性，不得合并输注。万古霉素在PH3-5环境下稳定，故不宜与碱性药物合并输注，如：氨茶碱、磷酸地塞米松、苯巴比妥钠以及碱性溶液等。2、由于万古霉素潜在的肾毒性，故一般不应与具有肾毒性的其他药物合用，包括利尿药、氨基糖苷类抗菌药物。3、抗组胺药、布克利嗪、赛克利嗪、吩噻嗪类、噻吨类及曲美苄胺等与本品合用时，可能掩盖耳鸣、头昏、眩晕等耳毒性症状。4、与华法林合用会影响凝血酶原时间，增大出血风险，可使华法林作用增强45%。5、能增强神经肌肉阻滞作用，故当与琥珀胆碱维库溴铵等阻断剂合用时应调整阻断剂剂量。6、与考来烯胺同时口服，因阴离子交换树脂能与其结合，可使药效灭活。7、与麻醉药同用可增加与输液有关的过敏反应的发生率。,联合用药,亚胺培南西司他丁联合万古霉素鞘内给药治疗严重颅内感染有明确的疗效；头孢硫脒与万古霉素联合应用时金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌的体外抗菌效应明显加强，MIC明显降低；丹参酮与万古霉素联合使用具有相加作用，丹参酮对MRSA有抑制作用等。,治疗药物监测,IDSAMRSA指南中指出，严重金黄色葡萄球菌感染治疗成败与万古霉素血药谷浓度的高低有关。从万古霉素治疗有效性的考虑，建议提高万古霉素剂量使其血药浓度谷浓度达15-20mgL-1。但研究发现老年人、长疗程、万古霉素谷浓度过高（30-65mgL-1）是万古霉素引起肾毒性的危险因素。单用万古霉素肾毒性的发生率为1-5%，合用氨基糖苷类抗生素后肾毒性的发生率可达到14-35%。指南指出，万古霉素主要监测血药谷浓度。,建议常规做TDM适应征患者,1、应用大剂量万古霉素来维持其血药谷浓度在15-20mgL-1并且长疗程的患者；2、肾功能不全、老年人、新生儿等特殊群体患者；3、合用其他耳、肾毒性药物患者。实现这些患者给药个体化，使血药浓度维持在安全有效的范围内。保证用药的安全性和有效性同时，减少耐药菌产生的几率。,万古霉素总结,1、万古霉素对革兰阳性球菌有很好的效果，特别是对MRSA感染，指南推荐，感染MRSA时，首选万古霉素。万古霉素对革兰阴性菌无效。2、对于部分肾功能不全患者、老年患者，要注意控制万古霉素的用量及给药间隔，必要时进行TDM监测。3、万古霉素的不良反应较多，如：红人综合征、肾毒性、耳毒性等。主要与给药浓度及纯度有关，为避免肾功能损害，一般不推荐使用大剂量万古霉素，需要避免和其他具有肾毒性药物联合使用；耳毒性已较为罕见。,去甲万古霉素,万古霉素(Vancomycin)和去甲万古霉素(Norvancomycin)的化学结构非常相似，其抗菌谱、药理、毒性特点、临床适应证等均基本相同，后者为国内首创的品种。规格：400mg/支0.4g该品相当于万古霉素0.5g。,替考拉宁,替考拉宁，又名太古霉素，1975年被首次发现。它是特定的游动放线菌经发酵、提取后得到的一种万古霉素族糖肽类抗生素，为多个化学结构非常相似的化合物组成的抗生素混合物。替考拉宁结构上与万古霉素不同的是，在肽骨架上多了脂肪酸侧链，提高了亲脂性，更易于渗入组织和细胞。,替考拉宁,抗菌谱：仅对革兰阳性菌有效，对金黄色葡萄球菌（比万古霉素效力强2-4倍），链球菌(包括肺炎链球菌)，还有梭状芽孢杆菌，和肠球菌（比万古霉素效力强4-8倍）的抗菌活性优于万古霉素；耐万古霉素的VanB,VanC等耐万古霉素肠球菌（VRE）对本品仍敏感；对凝固酶阴性葡萄球菌作用与万古霉素相仿。,替考拉宁,药代动力学：口服不吸收，肌注后生物利用度为94%，半衰期长约为70100小时，蛋白结合率为90-95%，能迅速分布到组织中，尤其是皮肤和骨，随后是肾、支气管、肺，肾上腺，能达到很高的浓度，分布较万古要广，在胆汁中也有浓度，似乎可以进入白细胞及提高其抗菌活性。呈两相分布，半衰期分别为0.3和3小时。也较难透过血脑屏障。,替考拉宁,用法用量：本品既可以静脉注射也可以肌肉注射。可以快速静脉注射，注射时间为35分种之间，或缓慢静脉滴注，滴注时间不少于30分钟。成人：一般每日给药一次，每日6mg7mg/kg，但第一天可以给药两次。2月以上儿童前三剂每12小时一次，每次10mg/kg，随后剂量根据严重程度给予6-10mg/kg，一日一次。新生儿负荷量为第一天16mg/kg，只用一剂，随后几天保持8mg/kg，每天1次，静脉滴注时间不少于30分钟。对敏感菌所致感染的大多数病人，给药后4872小时会出现疗效反应。,替考拉宁,不良反应：不良反应比万古霉素少而轻，尤其耳、肾毒性及红人综合征的发生率明显为低。比较重要的有血小板减少，神经系统头痛头晕，听力丧失，前庭功能紊乱。,替考拉宁,药物相互作用：对正在接受肾毒性或耳毒性药物(如氨基糖苷类、两性霉素B、环孢菌素、呋塞米)治疗的患者，应小心使用替考拉宁。,替考拉宁,临床应用：根据以上替考拉宁的特点，临床上一般对耐药革兰阳性菌的严重感染仍首选万古霉素或去甲万古霉素，而对于万古霉素难以忍受者、或老人、新生儿、肾功能不全者选用万古霉素有顾虑时，可考虑改用替考拉宁。然而，替考拉宁不适用于中枢神经系统感染。因该品的毒性低，故也可用作对青霉素与头孢菌素过敏的葡萄球菌、肠球菌心内膜炎和手术预防用药。,替考拉宁总结,（1）具有较低的毒副作用，红人综合征少见，特别是明显低的肾毒性；但替考拉宁可致血小板减少，尤其是剂量较大时。（2）具有比万古霉素长得多的半衰期，每天仅需注射一次；但是起效慢，所以不能成为一线用药。（3）具有比万古霉素更方便的给药途径，可以采用静脉注射或肌肉注射方式给药。（4）对万古霉素耐药的肠球菌敏感。（5）替考拉宁的体内抗菌活性为万古霉素的数倍，与其它抗生素联用的安全性高，且具有长的抗生素后效应。（6）较高的蛋白结合率使感染部位无法达到有效的药物浓度，导致对严重感染疗效不确切，需加大剂量。常规剂量临床疗效不理想（尤其在心内膜炎），如加大剂量往往导致副反应增加。（7）金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌更易产生耐药性。,替考拉宁与万古霉素比较,利奈唑胺,糖肽类用于治疗严重MRSA感染存在局限：潜在的毒副作用需胃肠外给药（无口服剂型）新近出现了万古霉素耐药金葡菌（VRSA)近年全球MRSA广泛流行，我国MRSA的发病率也呈明显上升趋势。临床需要全新药物以替代糖肽类或作为补充。,利奈唑胺,类别：人工合成的恶唑烷酮类抗生素作用机制：与细菌50S亚基上核糖体RNA的23S位点结合，阻止形成70S始动复合物，从而抑制细菌蛋白质的合成。,利奈唑胺,抗菌谱：全面覆盖革兰阳性菌-金葡菌、肠球菌、链球菌。利奈唑胺对甲氧西林敏感或耐药葡萄球菌、万古霉素敏感或耐药肠球菌、青霉素敏感或耐药肺炎链球菌均显示了良好的抗菌作用，体外抗菌谱还包括一些格兰阴性菌和厌氧菌。,利奈唑胺,药代：血浆蛋白结合率约为31%，且呈非浓度依赖性。口服吸收快速、完全，服药后约1-2小时达血浆峰浓度，绝对生物利用度约为100%，静滴滴注/口服序贯给药无需调整剂量，口服给药时无须考虑进食时间。给药后药物快速分布于灌注良好的组织，组织穿透力强，能穿过血脑屏障。药物不通过人体细胞色素P450酶代谢，也不抑制有临床意义的人体细胞色素同工酶（1A2，2C9，2C19，2D6，2E1和3A4）的活性。,特殊人群的药代动力学特点,老年患者65岁无须调整剂量在期对照研究中，未发现老年患者用药后与年轻患者间存在疗效和安全性差异儿童患者用药后的疗效和安全性已得到研究证实11岁患儿给药剂量为10mg/kgq8h；12岁患儿给药剂量为600mgq12h无须针对性别差异调整剂量肾功能不全患者用药无须调整剂量轻度肝功能不全患者无须调整剂量,利奈唑胺,适应症：治疗需氧革兰阳性(G+)菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。在经脑室腹膜分流术的儿童患者中得到的药代动力学资料显示，给予单剂或多剂利奈唑胺后，脑脊液中的药物浓度差异较大，且未能持续获得或维持脑脊液的治疗浓度。因此，不推荐利奈唑胺经验性用于儿童患者的中枢神经系统感染。为减少细菌耐药的发生并保持利奈唑胺及其他抗菌药的疗效，本品应用于确诊或高度怀疑敏感菌所致的治疗或预防。,利奈唑胺,用法用量：1、复杂性皮肤和皮肤软组织感染、社区获得性肺炎及伴发的菌血症、院内感染的肺炎：成人和青少年(12岁及以上）：每12小时600mg，静脉注射或口服；儿童患者(刚出生至11岁)：每8小时按10mg/kg静脉注射或口服。建议疗程：连续治疗10-14天。2.万古霉素耐药的屎肠球菌感染及伴发的菌血症：成人和青少年(12岁