肾性贫血诊治进展.ppt

,刘爱英包头市中心医院肾内科,肾性贫血国际指南的更新进展,目录,慢性肾脏病与贫血,2,肾性贫血国际管理指南的比较，建议,3,促红细胞生成素、铁剂是纠正肾性贫血的关键,1,小结,4,CKD:超过10%的发病率-全球性的挑战,美国，日本，西班牙，伊朗，台湾的患病率均超过10%,王海燕教授：中国慢性肾脏病患病率的横断面调查PrevalenceofchronickidneydiseaseinChina:across-sectionalsurvey.Lancet2012;379:815822CKD(eGFR30，不建议使用铁剂。,2013ERBP,CKD患者贫血不使用铁或ESA：如果TSAT30和SF500ng/mL。不用铁而用ESA的CKD患者：如果希望在不增加ESA的情况下要增加Hb，并且TSAT100ng/mL（除非SF800ng/mL）,2017英国肾脏病协会指南,铁缺乏纠正治疗,非血液透析患者静脉补铁时，大剂量，低频率静脉补铁可作为成人、青少年维持铁充足状态的治疗方法。考虑以下情况：-患者本人或家属意愿；-复苏设施的供应-护理、治疗成本；药品供应成本；-能否获得静脉铁剂,接受ESA治疗的成人和青少年患者，有静脉补铁禁忌症或征求患者意见后，不同意静脉补铁的，可给予口服补铁。不推荐应用铁剂使得SF800ng/mL；如果SF500ng/mL，重新评估机体铁状态，慎用铁剂（1B)。血清铁蛋白持续800ug/L，CRP正常，提示可能存在铁超载。（1B）,2017英国肾脏病协会指南,不同指南推荐铁状态的评价及检测频率,2017英国指南推荐：SF、TSAT、HRC、CHr；HRC、CHr更加敏感和稳定SF:血清铁蛋白TSAT:转铁蛋白饱和度CHr：网织红细胞血红蛋白含量%HRC：低色素红细胞百分比,不同指南推荐输血治疗原则与注意事项,项,2017年英国肾脏病协会（RA）指南推荐：,CKD贫血患者，特别是肾移植受者，应避免红细胞输血，尽可能降低受体同种致敏风险。（1A）必须进行红细胞输血时（急性失血、急性溶血或严重脓毒症）应遵循输血指南要求，而不是依据Hb控制目标。（1B）,目录,慢性肾脏病与贫血,2,肾性贫血国际管理指南的比较，建议,3,促红细胞生成素、铁剂是纠正肾性贫血的关键,1,小结,4,CKD患者肾脏EPC减少导致血浆EPO水平下降,KouryMJ,etal.NatRevNephrol.2015;11(7):394-410.,通常，CKD患者的肾脏EPC减少，导致血浆EPO水平下降，从而引起贫血因此，增加外源性EPO可有效治疗贫血EPC：EPO生成细胞,TPO,EPO不足是造成肾性贫血的主要原因,铁,肾性贫血是指由各类肾脏疾病造成EPO的产生相对或绝对不足，以及在尿毒症患者血浆中的一些毒性物质干扰红细胞生成代谢而导致的贫血，其中EPO最为突出红细胞生成,尿毒症毒素,炎性细胞因子,失血,肾性贫血的机制,Hepcidin,erythroferrone,EPO：促红细胞生成素Hepcidin:铁调素,EPO是治疗CKD贫血的重要方法,EPO是国内外指南推荐的治疗肾性贫血的一线治疗药物，自1986年后一直用于肾性贫血的治疗，目前已有近30年临床应用经验，循证证据证实EPO治疗肾性贫血安全有效,KDIGO.2012.肾性贫血诊断和治疗共识中国专家组.中华肾脏病杂志,2013,29(5):389-392.,EPO是治疗CKD贫血的一线治疗药物,EPO可有效减少肾脏组织损害,研究结果：病理损伤评分提示庆大霉素联合重组人促红素用药可有效减少肾脏组织损害，优于对照组(P0.05)。研究结论：EPO具有肾脏保护作用。,Rafieian-KopaeiMetal.Erythropoietinamelioratesgenetamicin-inducedrenaltoxicity.JNephropathol.2012Jul;1(2):109-16.,病理损伤评分,5,4,3,210,*,*,*,12第1组：假手术组第3组：庆大霉素10天+重组人促红素10天*较假手术组具有显著差异，P0.05,3第2组：庆大霉素10天（阳性对照组）第4组：庆大霉素+重组人促红素10天较阳性对照组具有显著差异，P0.05,4,EPO可防止氧化诱导的细胞凋亡,SharplesEJ,etal.JAmSocNephrol.2004;15(8):2115-24.,LY294002和Wortmannin（PI3K抑制剂），AG490（Jak2磷酸化抑制剂）对细胞有氧化损伤作用，且呈剂量依赖性。,EPO可使细胞损伤减轻，且呈浓度依赖性,EPO可显著缓解PI3K和Jak2抑制剂对细胞的氧化损伤,LDH定量的细胞损伤水平（%）,LDH定量的细胞损伤水平（%）,肾脏I/R大鼠模型中，HK-2细胞系中使用外源性H2O2构造诱导自由基介导的氧化损伤。HK-2细胞损伤用LDH水平定量H2O2处理后，细胞显著死亡经EPO处理后，细胞损伤减轻，且呈浓度依赖性I/R：缺血再灌注LDH：乳酸脱氢酶,EPO可逆转血清饥饿后的细胞凋亡,SharplesEJ,etal.JAmSocNephrol.2004;15(8):2115-24.,与对照相比，血清饥饿可降低细胞生存力经EPO处理后，降低的活力可恢复，且呈现剂量依赖性增值（P0.001）,HK-2近端肾小管上皮细胞损伤与DNA碎片数量显著相关EPO处理后可显著减少DNA碎片数量,EPO可增强血清饥饿细胞的生存活力,EPO可显著逆转细胞凋亡,DNA片段表示的细胞损伤情况,细胞生存能力,血清饥饿（serum-starved）：是指降低培养液中的血清浓度，如从10%降到无血清或2%，使所培养的细胞因缺乏血清中的生长因子而不能分裂,EPO显著减少肾小管上皮细胞凋亡和坏死性细胞死亡,I/R时，每高倍镜视野肾小管凋亡细胞显著增加经EPO处理后30分钟，凋亡细胞显著减少,I/R时，急性肾小管坏死组织评分显著增加（总分300）经EPO处理后30分钟，即可观察到评分降低,EPO可抑制I/R引起的肾小管上皮细胞凋亡,EPO可抑制I/R引起的坏死性细胞死亡,每高倍镜视野肾小管上皮细胞核数量,坏死性细胞死亡（necroticcelldeath）：即坏死性凋亡，指活体内，局部组织的单个细胞的程序化死亡。是由于体内外因素触发细胞内预存的细胞主动死亡方式SharplesEJ,etal.JAmSocNephrol.2004;15(8):2115-24.,早期EPO治疗,可更好改善非终末期肾病贫血患者Hb水平4项EPO治疗非终末期肾病患者的随机对照研究均显示早期治疗效果更优,KuriyamaS,etal.Nephron.1997;77(2):176-85；JAmSocNephrol17:S262S266,2006。,未来发展,进一步规范使用ESAs应遵循下列原则：用药前选择合适的时机，用于合适的患者；用药时选择适宜的剂型、给药途径和初始剂量；用药后适时监测评估及时调整ESAs,力戒Hb忽高/忽低HIF稳定剂、EPO模拟肽（EMPs）、EPO基因疗法等新型疗法层出不穷，期待新的更好的ESAs问世。,EPO治疗后Hb未达标的重要原因：铁缺乏,ChristinaE,etal.BloodReviews.2010.24:3947.NurkoS.CleveClinJMed.2006;73(3):289-97.汪关煜,等.中华内科杂志.2000;6(39):380-383.,EPO促进红细胞生成，铁是红细胞合成的重要原料。,透析患者多种因素易导致铁缺乏,网状内皮巨噬细胞,CKD抑制网状内皮巨噬细胞释放铁，造成功能性缺铁,转铁蛋白,铁摄入不足肠道铁吸收减少,转铁蛋白向骨髓运输铁的能力下降,1.TongEM,etal.2001;21(2):190-203.2.NurkoS.CleveClinJMed.2006;73(3):289-97.,血液透析患者由于透析、反复采血等原因每年丢失3-5g铁1是普通人群的10-20倍，造成绝对性缺铁2,EPO缺乏影响铁的吸收和利用,EPO,铁,铁调素,EPO的相对或绝对不足导致肾性贫血的发生，而EPO减少，炎性因子刺激，则会引起肝脏合成铁调素增多，最终导致铁的吸收及利用障碍,FasAg,细胞凋亡,+,铁吸收,EPO产生,FasAg:Fas抗原，Fas抗原是型跨膜糖蛋白，是一种肿瘤坏死因子受体超家庭成员，通过与受体结合可介导细胞凋亡。,+,氧诱导因子(HIFs)对EPO生成的综合调控,HIF,铁调素,转铁蛋白,转铁蛋白受体,EPO受体,EPO,肠道吸收铁巨噬细胞释放铁,铁转运至骨髓细胞,红细胞生成,膜转铁蛋白,DMT1DcytB,静脉铁可被迅速动员和释放入网状内皮系统，立即为骨髓红细胞生成所用,KnutsonM,etal.CritRevBiochemMolBiol.2003;38(1):61-88.,静脉铁网状内皮系统（RES）,荟萃分析结果显示：静脉铁剂较口服补铁更有效提高血红蛋白水平,Rozen-ZviB,etal.AmJKidneyDis.2008;52(5):897-906.,静脉铁剂联合或不联合EPO提高透析患者Hb水平优于口服补铁,静脉更好,口服更好,加权均差（随机）95%CI,权重%,加权均差（随机）95%CI,研究,总计（95CI）异质性检测总体影响检测,静脉补铁联合EPO应答率显著高于口服联合EPO,应答患者百分比,LiH,etal.PeritDialInt.2008;28(2):149-154.,P1.5g/dL患者比例显著高于口服补铁联合EPO治疗,铁剂应用的未来,肾脏疾病储存铁减少，循环铁减少，铁利用不足造成铁缺乏，铁调素/运铁素轴是铁代谢的重要调节系统。低色素红细胞比例（HRC)、网织红细胞血红蛋白含量(CHr)、网织红细胞血红蛋白等价物（Ret-He)是评价铁缺乏的首选指标，转