COPD的药物治疗.ppt

COPD的药物治疗,北京哮喘病临床研究所,治疗和疗效从ERS到GOLD指南,戒烟肺功能修复氧疗长期/非定期手术肺气肿减容术接种疫苗,药物-吸入长效和短效的支气管扩张剂-吸入激素(对于特殊的病人群),COPD的药物疗法,一系列的选择:支气管扩张剂短效2激动剂长效2激动剂抗胆碱剂茶碱激素联合治疗,支气管扩张剂,COPD治疗的核心许多病人会有一定程度的肺功能改善。减少呼吸急促和改善FEV1及运动耐力最佳的给药途径是吸入治疗应因不同的医生及病人而不同，个体化治疗方案。,短效/速效支气管扩张剂(SABAs),短效/速效支气管扩张剂(SABA)如：沙丁胺醇，特布他林作用于2-受体，使平滑肌松弛。迅速起效缓解急性症状是需要间歇缓解症状的病人的一线治疗用药需要经常使用才能获得持久的效果可改善运动耐力,Pauwelsetal.2019,长效2受体激动剂(LABAs),长效2受体激动剂(LABAs)如：沙美特罗，福莫特罗和短效支气管扩张剂(SABAs)一样,作用于2-受体能显著改善健康状况1,2改善肺功能3-5减少发作5,6作用可持续至少12小时3,4,7,1.Stockleyetal.2019;2.JonesandBosh,20193.Mahleretal.2019;4.StockleyandChopra,20195.Calverleyetal.2019;6.Mahleretal.20197.Watkinsetal.2019,抗胆碱剂,有效的支气管扩张剂1,2通过抑制胆碱能受体来防止支气管收缩。作用时间长于沙丁胺醇1异丙托溴铵:4-6小时噻托溴铵:24小时2适合用于维持治疗和其它支气管扩张剂一起使用，可增加运动量和改善症状及生活质量2,3,1.Pauwelsetal.20192.Casaburietal.20193.Vinckenetal.2019,茶碱,相对其它支气管扩张剂来说，应用的较少仅当吸入支气管扩张剂无法使用时才考虑使用缓释茶碱适度的支气管扩张剂在治疗剂量范围内可常见有副作用治疗指数窄，因此其它支气管扩张剂优先考虑和许多药物有相互作用吸烟能影响茶碱的代谢,Pauwelsetal.2019,吸入激素(ICS):GOLD指南,COPD病人气道内存在的炎症为使用吸入激素提供了依据GOLD指南:“对于有症状的COPD病人，在FEV150%预计值及反复发作时，适于在使用支气管扩张剂治疗基础上增加常规吸入激素进行治疗(对这些病人)这种治疗方式已经显示可以减少发作的频率和提高健康状况”1,1.GOLD2019,联合治疗,联合不同作用机理和持续时间药物进行治疗可以增加支气管扩张的程度，而副作用相等或更少1已确定的联合用药:短效2-受体激动剂+短效的抗胆碱剂新的联合用药:长效的2-受体激动剂+吸入激素,1.Pauwelsetal.2019,COPD每一阶段的推荐治疗摘要(GOLD指南),Addinasseverityincreases,*避免危险因素（包括戒烟）以及对所有阶段都推荐注射流感疫苗,GOLD2019,FEV1预计值和可能的症状/特征,FEV1/FVC70%但80%FEV1预计值咳嗽，多痰,按需使用短效支气管扩张剂,推荐治疗*,FEV1预计值在50-79%间咳嗽，多痰呼吸急促,症状发作,常规使用一种或多种长效支气管扩张剂(如：LABAs,抗胆碱剂）肺功能修复术,FEV1预计值在30-49%间咳嗽，多痰,呼吸急促，频繁发作影响生活质量,若反复发作(如，在过去的3年里发作3次），加入吸入激素治疗,FEV1预计值1年,安慰剂,FP,COPD:痰FP减少痰中性粒细胞,20,40,筛选期,8周,6周洗脱,80,0,中性粒细胞(%),YildizFetal.Respir2000;67:71-76,60,治疗:1500g/天*p0.05,*,asthma,北京哮喘病临床研究所,COPD:支气管肺泡灌洗BDP降低IL-8水平,500,1000,2000,0,1500,前,后,*,治疗:BDP1500g/天x6周*p=0.01,Balbietal.Chest2000；117：1633-1637,IL-8pg/mL,前,后,1.0,2.0,3.0,0,FP减少COPD气道巨噬细胞,治疗:1000g/天x6月*p0.05,CD68+细胞比例/整个视野,安慰剂,FP,*,VerhoevenGTetal.Thorax2019;57:694-700,上皮,前,后,1.0,2.0,3.0,0,FP减少COPD气道巨噬细胞,CD68+细胞比例/整个视野,安慰剂,FP,安慰剂,FP,*,*,上皮,基底层,VerhoevenGTetal.Thorax2019;57:694-700,治疗:1000g/天x6月*p0.05,asthma,北京哮喘病临床研究所,*,FP抑制肺泡局巨噬细胞炎症介质的释放,100,150,对照,300,0,200,Seetoetal.AmJRespirCritCareMed2019;165(8):A597,*p0.05,脂多糖,FP,50,250,IL-8(ng/ml),asthma,北京哮喘病临床研究所,*,*,FP抑制肺泡局巨噬细胞炎症介质的释放,100,150,300,0,200,*p0.05,10,20,50,0,30,FP,50,250,对照,脂多糖,FP,40,IL-8(ng/ml),TNF(ng/ml),Seetoetal.AmJRespirCritCareMed2019;165(8):A597,对照,脂多糖,治疗:1000g/天x6月*p0.05,0.20,0,0.15,0.10,0.05,VerhoevenGTetal.Thorax2019;57:694-700,类胰蛋白酶(+)细胞/整个上皮区,前,后,安慰剂,FP,*,FP减少COPD气道中肥大细胞,北京哮喘病临床研究所,FP减少COPD气道中肥大细胞,10,20,基线,30,-10,GizyckiMJetal.Thorax2019;57:799-803,治疗:500gbdx3月*p0.01,0,安慰剂,类胰蛋白酶(+)细胞/0.1mm2,基线,FP,*,FP减少COPD上皮层的嗜酸性细胞,0,Verhoevenetal.Thorax2019;57:694-700,EG2(+)细胞/整个视野,前,后,安慰剂,FP,0.20,0.15,0.10,0.05,治疗:1000g/天x6月*p协同效果,BDP促进呼吸道黏膜2受体表达,基线,BDP,治疗方案:100g/dayx3day*p0.04,0.5,0,0.4,0.3,0.1,0.2,2-受体/肌动蛋白比率,Baraniuketal.AJRCCM2019,*,糖皮质激素受体在痰细胞中的免疫荧光染色,细胞质,UsmaniOSetal.AmJRespirCritCareMed2019;165(Suppl8)A616,t=60mins,细胞质,细胞质,细胞核,细胞核,细胞核,上皮细胞,巨噬细胞,FP+SALM,*,体内试验显示沙美特罗促进糖皮质激素受体核移位（痰巨噬细胞）,基线,SALM50g,80,0,60,20,40,GR移位(%)at60min,FP100g,FP500g,SALM/FP50/100g,*p0.05vsFP100g,UsmaniOSetal.AmJRespirCritCareMed2019;165(Suppl8)A616,SALM/FP协同抑制COPD肺泡巨噬细胞IL-8表达,Seetoetal.AJRCCM2019,SALM+FP,*p0.05*p0.01,300,0,100,200,Control,LPS,SALM,FP,*,*,IL-8(ng/ml),SALM/FP协同抑制病毒诱导的上皮细胞RANTES,Control,400,0,300,200,100,Edwards,Johnston.AJRCCM2019,HRV-inducedRANTES(pg/ml),HumanRespiratoryVirus,FP(10-9M),FP(10-8M),FP(10-9M)+SM(10-9M),*,*,*p0.05*p0.01,COPD不应理解为不可逆的,随机临床试验证实支气管扩张剂治疗:可改善FEV1减少呼吸困难增强体力和功能提高生活质量减少其他药物使用减少加重,Dorinskyetal.Chest2019;115：966-971Rennardetal.AmJRespirCritCareMed2019;163:1087-1092Dahletal.AmJRespirCritCareMed2019;164:778-784,沙美特罗对COPD病人FEV1基线的作用,0.4,0,0.3,0.2,0.1,0,2,4,6,8,10,12,时间(小时),Rennardetal.AmJRespirCritCareMed2019;163:1087-1092,0周,12周,FEV1基线的变化(升),沙美特罗可减少COPD的急性加重次数,1.0,0,0.8,0.6,0.2,0,2,4,6,8,10,12,治疗周数,Mahleretal.Chest2019;115:957-65,可能性,安慰剂,沙美特罗,0.4,吸入激素在COPD方面的临床疗效,提高肺功能减少症状减少发作的次数及严重度降低发病率/死亡率提高健康状况,吸入激素与COPD,ISOLDE试验:1和安慰剂相比使用氟替卡松500微克bd/天治疗的COPD病人，发作次数更少而且健康状况下降的更慢。COPE研究:2中止吸入氟替卡松500微克bd/天会导致：疾病发作的更迅速而且反复发作的风险更高生活质量方面健康指标显著恶化,1.BurgeS,CalverleyP,JonesPetal.BMJ2000;320:12973032.VanderValkP,MonninkhofE,vanderPalenJetal.AmJRespirCritCareMed2019;166:135863,AlseediA,SinDD,etal.AmJMed2019;113:59-65,“.对于COPD病人,吸入激素和安慰剂相比可以减少30%的发病(p)和减少16%因各种原因的死亡率(n.s.)”,Bourbeau,总体,Burge,肺部健康研究,Paggiaro,Weir,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,相对风险(95%可靠区间),作者,Vestbo,9个随机对照试验的荟萃分析：,有证据可以证明吸入激素对COPD病人的存活率有好处吗？,对于接受ISOLDE研究治疗的所有病人的死亡情况,BurgePS,etal.BrMedJ2000;320:1297-1303,开始吸入研究药物的时间(天数),1.00,0.50,0.80,0.60,累积存活率,0,500,700,900,1200,300,400,600,800,200,100,1000,1100,0.90,0.70,FP,Placebo,p=0.805,WaterhouseJ,etal.EurRespirJ2019;14(Suppl.30):387S,3年间随访病人的死亡情况从UK注册中心获得的所有死亡记录,FP,Placebo,1.00,0.50,0.80,0.60,0,500,700,900,1200,300,400,600,800,200,100,1000,1100,0.90,0.70,p=0.069,累积存活率,开始吸入研究药物的时间(天数),COPD病人存活率,SinDD,TuJV.AmJRespirCritCareMed2019;164:580-584,1.0,0.6,0.9,0.8,0.7,0,8,12,出院后的月数,无住院存活率,2,4,6,10,吸入激素,非吸入激素,n=22,225,COPD病人的3年存活率,月数,30,SAL组,对照组,联合治疗组(FP+SAL),FP组,死亡风险与剂量反应：,1.00,0,0.40,0.20,0,5,7,9,12+,平均处方数/年,SorianoJB,etal.EurRespirJ2019;20:819-825,3,相对死亡风险,4,6,8,2,1,10,11,0.80,0.60,FP组,联合治疗组(FP2:67-74,1.00,0.50,0.80,0.60,COPD病人重新住院存活率,0,5,7,9,12,3,4,6,8,2,1,10,11,0.90,0.70,ICS治疗组,对照组,ICS/LABA联合治疗组,LABA治疗组,*,*p0.0001vs对照组;p=0.012vsICS组p0.04vs对照组,使用ICS+LABA联合治疗的病人的存活曲线vs使用其它药物治疗的病人,存活天数(研究期间),MapelD,etal.Chest2019;122(4suppl):745,ICS组(n=841),其它用药组,ICS+LABA联合治疗组(n=334),LABA组(n=107),*,*,*p90天,临床试验摘要,降低死亡率ICS+/-SAL,3年,1,529,New,Mapeletal.(LovelaceandKP-GA,存活率),降低死亡风险ICS,3年,6,740,ERJ2019,Sinetal.(Alberta,存活率),降低死亡率或再次住院率ICS+/-LABA,12月,4,263,AJRM2019,Sorianoetal.(GPRD,重新住院),降低死亡率FP+/-SAL,3年,4,665,ERJ2019,Sorianoetal.(GPRD,存活率),使用吸入激素可以降低再次住院的或死亡的风险,12月,22,620,AJRCCM2019,Sin&Tu(Ontario),使用FP有降低死亡率的趋势,3年,n=751,ERJ(abstract)2019,Waterhouseetal.ISO