（精神病与精神卫生学专业论文）慢性温和性应激对小鼠海马区disc1表达的影响.pdf

目录 m i llfii lr lil lir il liii 17 6 910 9 一、摘要 中文论著摘要1 英文论著摘要3 二、英文缩略语6 三、论文 前言7刖舌7 材料与方法8 实验结果13 讨论2 1 结论。2 3 四、本研究创新性的自我评价2 4 五、参考文献2 5 六、附录 综述2 8 在学期间科研成绩3 9 致谢4 0 个人简介4 1 中文论著摘要 慢性温和性应激对小鼠海马区d i s c l 表达的影响 刖罱 抑郁症是精神科常见疾病之一，具有明显的复发倾向或趋于慢性化。应激性 生活事件尤其是慢性应激是抑郁症的主要促发因素。慢性应激可引起大脑器质性 损害，尤其是海马结构和功能的损害，但其病理生理机制迄今不明。目前有证据 表明重性抑郁及双相障碍与精神分裂症享有一些共同的易感基因，包括d i s c l 。 d i s c l 是一个多功能的蛋白质，越来越多的证据表明d i s c l 在维持大脑皮层灰质 及海马体积和功能功能方面发挥着重要作用。通过与多种蛋白相互作用，其在神 经迁移、轴突生长、神经元成熟中起关键作用。本研究通过观察慢性应激抑郁模 型小鼠海马d i s c l 的表达，探讨慢性应激所致抑郁症的发病机制。 材料与方法 1 、实验材料 ( 1 ) 实验动物采用雄性i c r 小鼠1 4 只，体重2 2 - 2 5 9 ，由中国医科大学实 验动物中心提供。 ( 2 ) 主要试剂兔抗鼠d i s c l 抗体( a b e a m ，a b 8 2 0 4 1 ) ：生物素标记的羊抗兔 i g g ；s a b c 免疫试剂盒；d a b 显色剂( 以上购自武汉博士德公司) ；h r p 标记二 _ l 玑o ( 3 ) 实验仪器光学显微镜( o l y m p u s ，j a p a n ) ；高速冰冻离心机( h i t a c h i ， j a p a n ) ；紫外可见分光光度计( h i t a c h i ，j a p a n ) ；凝胶成像系统( u v p , u s a ) ；m e t a m o p h c o o ls n p p f x a x 7 0 计算机图像分析系统。 2 、实验方法 ( 1 ) 动物分组及模型制作选择蔗糖摄取基线值相近的小鼠，随机分为对照 组和实验组，组间无明显统计学差异，各组单笼饲养。 慢性温和性应激共实施5 周，每周给予多种不可预测性( 伪随机序列) 应激， 应激源包括：禁食、禁水、空瓶子( 2 小时) 、限制进食( 1 小时) 、频闪( 1 2 0 次 分) 、湿笼( 垫料中倾倒1 5 0 m l 水) 、群养、倾斜4 5 0 ，每种应激源持续1 4 1 6 小 时。对照组不予任何刺激。应激期间每周一上午测量实验组及对照组小鼠体重。 ( 2 ) d i s c l 的检测实验组1 和对照组1 的小鼠经多聚甲醛灌流固定后剥离 脑制作含海马的石蜡切片。采用特异性抗体的免疫组织化学方法检测海马c a l 、 c a 3 及齿状回中的d i s c l 蛋白含量。实验组2 和对照组2 的小鼠断头处死后剥离 海马，采用w e s t e r nb l o t t i n g 法测定海马d i s c l 蛋白的含量。 实验结果 1 、糖水消耗实验：实验组糖水消耗量及蔗糖偏爱值较对照组明显减少( k 0 0 1 ) ，糖水摄入相对值明显低于对照组( p 0 0 5 ) 。 2 、抑郁模型组的小鼠体重显著低于对照组( p 0 0 5 ) 。 3 、d i s c l 的表达：免疫组织化学染色中模型组小鼠海马c a l 、c a 3 和d g 区 d i s c l 表达明显低于对照组( 尸 0 0 5 ) 。w e s t e r nb l o t t i n g 实验中模型组小鼠d i s c l 蛋白含量明显低于对照组( 尸 0 0 5 ) 。 结论 1 、慢性温和性应激抑郁模型实验组小鼠海马d i s c l 表达水平较对照组增高。 2 、d i s c l 可能参与了慢性应激抑郁小鼠海马神经元可塑性改变的病理生理过 程。 关键词 d i s c l ；慢性温和性应激；重性抑郁障碍；海马 2 英文论著摘要 e f f e c t so fc m so nt h ee x p r e s s i o no f d i s cli nt h e h i p p o c a m p u si nm i c e i n t r o d u c t i o n m a j o rd e p r e s s i v ed i s o r d e r ( m d d ) i so n eo ft h em o s tc o m m o np s y c h i a t r i cd i s e a s e a n di sc h a r a c t e r i z e db yr e p e a t e d l yr e l a p s e l i f ee v e n t ，e s p e c i a l l yc h r o n i cu n p r e d i c t e d s t r e s sp l a y sa ni m p o r t a n tr o l ei nt h eo n s e ta n dd e v e l o p m e n to fm d d c h r o n i cm i l d s t r e s s ，a saw i d e l yu s e da n i m a lm o d e lo fm d d ，c a nc a u s ed a m a g et ob r a i n ，e s p e c i a l l y a f f e c tt h es t r u c t u r ea n df u n c t i o no ft h eh i p p o c a m p u s ，h o w e v e rt h ep a t h o p h y s i o l o g yo f m d dr e m a i n su n c l e a r a c c u m u l a t i n gg e n e t i ce v i d e n c es u p p o r t st h a tm d d ，b i p o l a r d i s o r d e ra n ds c h i z o p h r e n i ah a v es o m ec o m m o ns u s c e p t i b i l i t yg e n e s ，i n c l u d i n gd i s c1 d i s c1f u n c t i o n sa sam o l e c u l a rs c a f f o l d ，i n t e r a c t i n gw i t hm u l t i p l ep r o t e i nr e q u i r e df o r n e u r o n a l m i g r a t i o n ，n e u r i t eo u t g r o w t h ，s i g n a lt r a n s d u c t i o n ，c a m ps i g n a l i n g , c y t o s k e l e t a lm o d u l a t i o na n dt r a n s l a t i o n a lr e g u l a t i o n t h i ss t u d yi n v e s t i g a t e dt h ee f f e c t s o fc h r o n i cm i l ds t r e s so nt h ee x p r e s s i o no fd i s c l ，t h em e c h a n i s m so fb r a i nd a m a g ea n d n e u r o np r o t e c t i o ni nm d d c a u s i n gb yc h r o n i cm i l ds t r e s si sd i s c u s s e d m a t e r i a l s e x p e r i m e n t a la n i m a l s ： m a l ei c rm i c e ( n - 1 4 ) w e i g h t i n ga b o u t2 2 - 2 5 9w e r ep u r c h a s e df r o mt h ec e n t e ro f e x p e r i m e n t a la n i m a l si nc h i n am e d i c a lu n i v e r s i t y 2 e x p e r i m e n t a lr e a g e n t s ： r a b b i tp o l y c l o n a lt od i s c l ( a b 8 2 0 1 4 ) ；h r p - g o a ta n t ir a b b i t ；s a b ck i t ( b o s t e r b i o t e e h o l o g yc o l t d ) ；d a bk i t ( b o s t e rb i o t e c h o l o g yc o l t d ) 3 3 e x p e r i m e n t a li n s t r u m e n t s ： m u l t i s p e c t r a li m a g i n gs y s t e m ( u v p , u s a ) ；d o u b l eb e a mi v i ss p e c t r e ( h i t a c h i ，j a p a n ) ；h i 曲- s p e e dr e f r i g e r a t e dc e n t r i f u g e ( h i t a c h i ，j a p a n ) ；m e t a m o p h c o o ls n p p 删入x 7 0c o m p u t e ri m a g ea n a l y s i ss y s t e m m e t h o d s 1 m i c ew e r eh o u s e df o r7d a y st oa d a p tt h ec o n d i t i o n so ft h el a b 2 f o l l o w i n gt h ef i n a lb a s e l i n es u c r o s ec o n s u m p t i o n ，t h ea n i m a l sw e r ed i v i d e di n t o t w om a t c h e dg r o u p sa n dp l a c e di ns e p a r a t er o o m s t h ed i f f e r e n c e sb e t w e e nt h e b a s e l i n es u c r o s ec o n s u m p t i o no ft h et w og r o u p sw a sn o ts t a t i s t i c a l l ys i g n i f i c a n t t h e c m s p r o t o c o ls t a r t e do n ed a ya f t e rt h el a s ts u c r o s et e s to ft h ea d a p t a t i o np e r i o da n d l a s t e df o r5w e e k l yc y c l e st h a tc o n s i s t e do fc o n t i n u o u ss t r e s s o r sa l t e r n a t i n gd u r i n gt h e d a y t h es t r e s s o r sw e t e p a i r e dc a g i n g ，t i l t e dc a g e ( 4 5 。) ，f o o da n dw a t e rd e p r i v a t i o n ， r e s t r i c t e da c c e s st o f o o d ，e x p o s u r et oa ne m p t yb o t t l e ，w e tc a g ea n ds t r o b o s c o p i c i l l u m i n a t i o n t h eb o a yw e i g h to fe a c ha n i m a lw a sm e a s u r e do n c ep e rw e e ke v e r y m o n d a ym o r n i n g 3 t h ed i s c le x p r e s s i o ni nt h ec a l ，c a 3a n dd g r e g i o n so fm i c eh i p p o c a m p u s w e r ed e t e c t e db yi m m u n o h i s t o c h e m i s t r ya n dw e s t e r nb l o t t i n go f s p e c i a la n t i b o d y r e s u l t s 1 s u c r o s ei n t a k ea n d p r e f e r e n c e ： c m sc a u s eag r a d u a ld e c r e a s ei nt h e c o n s u m p t i o na n dp r e f e r e n c eo fl s u c r o s es o l u t i o n ( 氏o 0 5 ) 2 b o d yw e i g h ta n do p e nf i e l dt e s t ：s t r e s s e da n i m a l sg a i n e db e d yw e i g h tm o r e s l o w l yt h a nc o n t r o l s ( p 0 0 1 ) i n5m i no p e nf i e l dt e s t ，t h e r ew a sn os i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e si nt o t a la c t i v i t yc o m p a r e dw i t hn o n - s t r e s s e dc o n t r o la n i m a l sp 0 0 5 ) 3 t h ee x p r e s s i o no fd i s c li nt h eh i p p o c a m p u so fm i c e ：d i s c lw a sl o c a t e di n n u c l e u s ，e v a l u a t i o no fd i s c li m m u n o h i s t o c h e m i c a ls h o w e das i g n i f i c a n ti n c r e a s e di n c a i ，c a 3r e g i o na n dd gc o m p a r e d 丽t l lc o n t r o lg r o u p ( 尸 0 0 5 ) s i m i l a rt ot h e i m m u n o h i s t o c h e m i c a l ，w ea l s oo b s e r v e dau p r e g u l a t i o no fd i s e lp r o t e i ni nt h ec h r o n i c 4 s t r e s sm i c ea n a l y z e db yw e s t e r nb l o t t i n g ( 尸 0 0 5 ) 。应激3 周后，实验组小鼠糖水偏爱值明显低于对照组( p 0 0 5 ) ；应激 5 周后，实验组糖水消耗量、糖水消耗相对值均明显低于对照组( p 0 0 5 ) ，上 述变化在后续造模过程中保持恒定。( 参见图l 一图” 二、体重和旷场行为指标比较 慢性应激4 周后，实验组小鼠体重比对照组明显下降( p 0 0 1 ) ；水平穿越 格子数与直立次数实验组小鼠与对照组相比无明显差异。( 参见图4 ，表2 ) 三、w e s t e mb l o t t i n g 法测定小鼠海马组织d i s c l 蛋白表达水平 对每个样品的d i s c l 蛋白带进行了i d v 值的测定。实验组与对照组比较，实 验组d i v 值高于对照组，组间差别有统计学意义( 尸 0 0 5 ) 。( 见表3 ，图5 ，6 ) 四、免疫组化法测定小鼠海马组织d i s c l 蛋白表达水平 实验组和对照组海马各区细胞均有免疫组化反应阳性颗粒分布，阳性表达呈 黄棕色。着色部位集中在细胞核，胞浆无着色。实验组小鼠与对照组相比，海马 c a i ，c a 3 区和d g 区阳性细胞数和平均光密度值均有显著差异。实验组小鼠海马 c a l ，c a 3 区和d g 区d i s c l 的表达均显著低于对照组。( 见表仁表6 ，参见图卜 1 3 图1 2 ) - 一对照组一实验组 图1 ，对照组与实验组糖水消耗量的比较( i j ) 注：与对照组相比木p o 0 5 ，料p o 0 1 + 习吐熙组- - - 0 - - - 实验组 45 c | l f ) 2 345 柙) 图2 ，对照组与实验组糖水偏爱值的比较( i j ) 注：与对照组相比 p o 0 5 ，p o 0 1 1 4 s 4 5 3 5 2 5 1 5 0 4 3 2 l o 一一删饕罂蟊 0 0 0 0 o 0 0 0 0 亘i 制磐* 孽 3 1 2 0 1 婴0 8 皿 * 罐0 6 狐 重0 4 ) 0 2 0 + 对照组+ 实验组 图3 ，对照组与模型组糖水消耗相对值的比较( i s ) 注：与对照组相比木尸 0 0 5 4 5 4 0 3 5 奄3 0 恻2 5 堆 1 5 1 0 5 0 _ 列照组一实验组 应獭前体重 应激后体重 图4 ，对照组与模型组体重的比较( i j ) 一 注：与对照组相比料p o 0 1 表2 ，慢性应激前后对照组与模型组敞箱行为比较( i s ) 表3 ，慢性应激后小鼠海马d i s c l 表达整合光密度值的比较( i s ) 组别 i d v 值( 整合光密度值) 对照组 实验组 10 0 5 2 6 7 4 - 3 6 5 7 2l 15 6 8 7 4 0 - 4 - 2 8 9 4 3 4 注：与对照组比较宰尸 0 0 5 表4 ，慢性应激后小鼠海马c a l 区d i s c l 阳性细胞数和平均光密度值的比较 ( i s ) 注：与对照组比较宰p 0 0 5 1 6 表5 ，慢性应激后小鼠海马c a 3 区d i s c l 阳性细胞数和平均光密度值的比较 ( i j ) 注：与对照组比较p 0 0 5 表6 ，慢性应激后小鼠海马d g 区d i s c l 阳性细胞数和平均光密度值的比较 ( 舅j ) 注：与对照组比较p 0 0 5 对照组实验组 图5 ，对照组与实验组d i s c l 表达的w e s t e r nb l o t t i n g b 图片 对照组实验组 图6 ，对照组与实验组 3 - a c t i n 表达的w e s t e r nb l o t t i n g 图片 1 7 罗v 气一、二j ：一 ， 南麓o ，o t ，。差 鬈冀謦，r 。 ， ： 一 k 南a 一、，y - - 谚i 岔 巴 。、 舻二硅， ； 1 。怠 礴磷 - ； 够嚣翻 。l 。i 曙 ，。 二。一一 ， 萄 穸 。， 。， + 矗 馥t 。z ； 。 謦。+ 参毒 ， 。 叠 霸 ， 。_ ：， t 一 9 一麓。； ，吖 ： ，乏5 哮雾 妒 ! 一 t 疃” j 。2 ， ，o 暑 l ，a 二 。 一 ，番囊 i l 一 图7 ，d i s c l 在对照组海马c a i 区的表达4 0 0 。 ， ：、瓤 a ，j 。 鬈一、( 、二懑 。 协一、 7 ； ，“，。毒叠。一一鏊 镰。p 参静 4 ， 一 鼍i o ，蹿q p0 j 熏e v 。 ：蠹o 、 缌 - _i ， 。_ 。属 t ，二 。棼，。： 焉 ， 舢 一 。l 、 - 、- 。，”，j ； “譬8 孵 ， ，叶：萨鼾，事!图 b “ i 气“ 冷 ， 1 象，+ ， 审噜 静 冀 。 皇 、 。，重， 嘶 i l k 、 _ 键 图9 ，d i s c l 在对照组海马d o 区的表达x 4 0 0 y ：蠢簟 x 零 7 嗨r _ ；鲁 鬻 七 4 ， k ， j 乏0 ，：_ 主，三孝墨寰兰芝；i 雩 鳞? 冀二乞f - ， 、。 j 一 鬻唯 图1 0 ，d i s c l 在实验组海马d g 区的表达x 4 0 0 1 9 冉 ： 。 譬，哺 - j 誓 ， ， 、 穸 _ 一 ， 。 味 孵 、 醪 善 广 喀 ， 譬。 k t 窖 劳 耱 # 、肇 k k j， 图1 1 ， ， 。 ， j 。护 。1 、 1 孵。- 嘲 霉、， 1 0 j - 。、 ： d i s c l 在对照组海马c a 3 区的表达x 4 0 0 、 擎 、 j_ 一、l 黼 - o。 _ ， 。# 。嘎蕾 ， m ，。 ，瓢j。虮j m 簪 露 ， -0垂?矿 ； f ， 渗 增 妒。六黟q癣 一 ，| 靠 。 、 呛 ， 。 ：j 露移妒 嗨一 j 够 。 移；。 一矿矿 。劈：。q 争、。 。 浮 。钆 夕 八 。 ； 。秽謦，。 、 ，醇蠢o 黟，缸。h p ， ， 。 碟 。 、一鞑一。j。姐 ，-、一一 尊一 一： 一鞑 - 。0， ， 一表 茗， 。洲 o 0，、 一 。 一 。：0，一，蝴 。，_ 一糍 。 i _箕 。 。一一。基 ： ， p o一黼 一，警。一 。 p ， 一亿 ， 9 ， i l tif；。，q-卜酊 讨论 抑郁症患者发病f j 往往遭遇到比常人更多的生活事件，且这些事件多具有不 符合主观愿望( 负性) 和不可控制、不可预知的特点【1 6 】。慢性温和性应激( c m s ) 抑郁模型模拟了慢性、低水平、长期的应激源所致的抑郁，与人类的现实生活比 较接近【i 一1 ，动物表现出的兴趣丧失、活动力降低、睡眠的改变、体重减轻及性行 为的减少等症状与人类的抑郁症状相似，其中应激模型中蔗糖摄入量减少可以看 做是快感缺乏的表现【i8 1 。目前，国内外大多采用糖水消耗实验中糖水消耗量、糖 水偏爱百分比作为测量抑郁模型快感缺乏的有效客观指标。 本实验中，经过2 l 天的慢性温和应激之后，实验组小鼠与对照组相比糖水消 耗量及1 蔗糖偏爱百分明显下降( p 0 0 5 ) 。慢性应激后，虽然大部分研究发现小鼠在旷场内的活动能力、探索能力减 退，但也一些研究报道经过慢性应激后，小鼠在旷场中的活动能力增科2 1 1 ，或者 总活动没有变化【2 2 1 。应激后小鼠在敞箱实验中的行为变化并不一致一方面这与临 床中多数抑郁症患者自发活动减少，也有部分患者是增多的情况相符。另一方面 可能是与各实验室的环境、小鼠种系及应激源的选取有关，更或是与小鼠应激模 型的不稳定或可重复性低有关。另外有也研究认为旷场中的行为是一个复杂的行 为，包括对新环境的焦虑、探究能力、情绪状态的调控和生理行为反应( 清洁、排 便、排尿) 之间的平衡。行为的增多( 如逃跑反应) 或行为减少( 如僵直反应) 都反应了 害怕或焦虑的状态【2 3 1 。所以要明确旷场中行为的作用可能需要进行更多的试验。 应激是机体在各种损伤性刺激下引起的一系列非特异性的定型反应。应激状 2 l 态下机体通过各种代偿机制应对危机，从而保护机体免受损伤。如果应激刺激持 续存在，体内尤其是中枢神经系统内的生化改变可导致负面效应。随着抑郁症的 病因及发病机制研究的进展，目前认为尽管情感障碍具有强烈的遗传基础，但持 续的应激能显著增加易感性个体发生情感障碍的可能性。海马是介导应激反应的 重要脑区，既是应激激素作用的一个靶区，也是大脑具有可塑性和极易受损的一 个脑区。慢性应激反应中海马出现多种可塑性损害的表现：体积减小，c a 3 区锥体 细胞萎缩，数目减少，齿状回颗粒细胞增生抑制，同时伴有学习、记忆和情绪反 应的缺陷【2 4 1 。d i s c l 是一个多功能的蛋白质，在神经迁移、轴突生长、神经元成熟 中起关键的作用【7 8 9 】，是海马神经元整合过程中的重要调节元素。d i s c l 在海马 c a l c a 3 区、齿状回表达较高，而在小脑、大脑皮层及嗅球的表达相对较低，其 大脑发育过程中表达是不断变化的【2 5 2 6 1 ，在神经发生的活跃期和青春期的丌始表 达最为显著 2 5 ，2 7 1 ，但在成年期d i s c l 对大脑神经元可能起负性调节作用【1 2 1 。本实 验免疫组化及蛋白印迹结果显示经过5 周慢性应激后，实验组小鼠海马c a 3 区锥 体细胞萎缩，数目减少，c a l 、c a 3 区d i s c l 表达增多，匀浆组织中d i s c l 蛋白水 平高于对照组，说明d i s c l 可能参与了慢性应激所致的小鼠抑郁发病的病理生理 过程，其机制有待进一步探讨。 b l a c k w o o d 等在2 0 0 1 年进行的系统回访表明携带d i s c l 移位染色体的家族成 员中存在大量的重性抑郁患者( 对苏格兰家系的长期随访发现d i s c l 染色体移位 共分裂：精神分裂症7 例、双相障碍1 例、重性抑郁1 0 例及l 例轻度抑郁) 。最 近的一份研究报告也显示d i s c l 基因变异与老年女性m d d 的发生有密切关系 【2 8 】。d i s c l 基因变异s e r 7 0 4 c y s 可以增加m d d 的易患性，携带c y s d i s c l 的个 体其扣带回皮层灰质的体积减少，前额白质的分数各向异性( f a 值) 下降，脑脊 液容积扩大【1 3 】。这与抑郁症患者脑结构的变化相一致。动物实验中应用e n u 诱导 d i s e l 外显子2 产生错义突变q 3 1 l ，发现3 1 l 变异鼠表现出一种类抑郁行为，强 迫游泳中q 3 1 鼠无助的时问延长，社交性及社会探索性也降低，在糖摄取实验中 q 3 1 鼠明显少于其他实验鼠，这些表现同时也是抑郁症的核心症状【1 4 1 。注射抗抑 郁药b u p r o p i o n 可以逆转部分改变。说明d i s c l 的变异与抑郁症状存在一定的联 系。 虽然越来越多的证据表明d i s c l 同样也是抑郁症的易感基因，但关于抑郁症 与d i s c l 蛋白表达间的研究现在仍不充分。a w a m u r a 等【1 5 】研究发现精神分裂症、 抑郁及物质滥用患者的眶额皮质细胞核d i s c l 表达较对照组增加。d i s c l 通过与 a t f 4 c r e b 2 作用来调节c r e 介导的基因转录f 2 9 】，其与n 。c o r 的作用在调节转 录中起关键作用。因为n c o r 作用于组蛋白脱乙酰基酶进而调节基因转录，目前 证据表明组蛋白乙酰转移酶和脱乙酰基酶参与的级联反应与抑郁及精神分裂症的 发生有关【3 们。d i s c l 与多种蛋白质相互作用，研究表明d i s c l 并不是直接参与而 是通过与多种作用元件和其他因素的作用变化来影响精神分裂症和抑郁的易患 性。如1 ) 微管相关蛋白：p c n t ，其在维持中心体，细胞骨架及细胞有丝分裂功 能方面起到重要作用，s h u s u k e 等人已证实在p c n t 基因与抑郁症存在相关性【3 l 】。 2 ) 核相关蛋白：a t f 4 ，d i s c l 可通过与a t f 4 c r e b 2 作用来调节c r e 介导的基 因转录【2 9 1 。3 ) p d e 4 b ，d i s c l 的作用蛋白。d i s c l 可通过影响e r k 的活性导致 p d e 4 b 活性的降低【3 2 1 。p d e 4 b 已被证明是m d d 的一个易感基因【3 3 】。信号通路紊 乱可导致c r e b 及脑源性神经营养因子b d n f 表达下调，抑制凋亡通路的因子减 少，促进凋亡发生，导致神经元可塑性降低，d i s c l 对信号系统的影响可能是m d d 易感性增加的机制之一。但具体机制需要更详尽的研究加以阐明。 目前有关d i s c i 在抑郁症发病的病理生理过程中的作用的研究尚未全面展 开，本实验通过建立抑郁模型研究了抑郁与海马神经元细胞核的d i s c l 蛋白的变 化，为d i s c l 参与抑郁症发病提供了新的证据，但对它的调节机制、致病机制仍 需要我们去深入研究，而这将为临床治疗抑郁症以及其它应激相关性精神障碍提 供新的治疗途径，并在精神医学领域开创出神经元保护性治疗的新思路。 结论当口匕 1 、慢性温和性应激抑郁模型小鼠体重增加减缓，糖水消耗量、糖水偏爱值及 糖水摄入相对值较对照组减少，提示抑郁模型小鼠在c m s 5 周后建立成功。 2 、慢性应激抑郁模型小鼠海马d i s e l 的水平增高。 3 、d i s c l 可能参与了慢性应激抑郁小鼠海马神经元可塑性改变的病理生理过 程。 本研究创新性的自我评价 1 、d i s c l 可能参与慢性温和性应激所致小鼠抑郁发病的病理生理过程。 2 、d i s c l 是在神经元发育，迁移过程中起重要作用，可能成为临床药物开发 的新方向。 7 参考文献 1 m u r r a yc j ，l o p e za d a l t e r n a t i v ep r o j c e t i o n so fm o r t a l i t ya n dd i s a b i l i t yb yc a u s e19 9 0 2 0 2 0 ：g l o b a lb u r d e no fd i s e a s es t u d y l a n e e t 19 9 7 ；3 4 9 ：14 9 8 15 0 4 2 w o r l dh e a l t ho r g a n i z a t i o n ( w h o ) t h eg l o b a lb u r d e no fd i s e a s e ：2 0 0 4u p d a t e ，p a r t3 ，d i s e a s e i n c i d e n c e ，p r e v a l e n c ea n dd i s a b i l i t y 2 0 0 4 3a n i s m a nh ，m e r a l iz ，s t e a dj d e x p e r i e n t i a la n dg e n e t i cc o n t r i b u t i o n st o d e p r e s s i v e a n d a n x i e t y l i k ed i s o r d e r s ：c l i n i c a la n de x p e r i m e n t a ls t u d i e s n e u r o s c ib i o b e h a vr e v 2 0 0 8 ；3 2 ( 6 ) ： l l8 5 1 2 0 6 4b l a c k w o o dd h ，p i c k a r db j ，t h o m s o np a ，e ta 1 a r es o m eg e n e t i cr i s kf a c t o r sc o m m o nt o s c h i z o p h r e n i a ，b i p o l a rd i s o r d e ra n dd e p r e s s i o n ? e v i d e n c ef r o md i s c1 r i k 4a n dn r g1 n e u r o t o xr e s 2 0 0 7 ；1l ( 1 ) ：7 3 - 8 3 5m i l l a rj k , w i l s o n - a n n a nj c ，a n d e r s o ns ，e ta 1 d i s r u p t i o no ft w on o v e lg e n e s b ya t r a n s l o c a t i o nc o s e g r e g a t i n gw i t hs c h i z o p h r e n i a h u mm o lg e n e t 2 0 0 0 ；9 ：1 4 1 5 1 4 2 3 6b l a c k w o o d d h ，f o r d y c ea ，w a l k e rm t , e ta 1 s c h i z o p h r e n i aa n da f f e c t i v e d i s o r d e r s - c o s e g r e g a t i o nw i t hat r a n s l o c a t i o na tc h r o m o s o m elq 4 2t h a t d i r e c t l yd i s m p t s b r a i n - e x p r e s s e dg e n e s ：c l i n i c a la n dp 3 0 0f i n d i n g si naf a m i l y a mjh u mg e n e t 2 0 01 ；6 9 ： 4 2 8 - 4 3 3 7 m e y e rkm o r r i sj d i s clr e g u l a t e sg r a n u l ec e l lm i g r a t i o ni nt h ed e v e l o p i n gh i p p o c a m p u s h u mm o lg e n e t 2 0 0 9 ；1 8 ( 1 7 ) ：3 2 8 6 3 2 9 7 8 c a m a r g ol ，c o l l u r av r a i nj ，e ta 1 d i s r u p t e di ns c h i z o p h r e n i a1i n t e r a c t o m e ：e v i d e n c ef o rt h e c l o s ec o n n e c t i v i t yo fr i s k g e n e sa n dap o t e n t i a ls y n a p t i cb a s i sf o r s c h i z o p h r e n i a m 0 1 p s y c h i a t r y 2 0 0 7 ；12 ：7 4 8 6 9 l i 彤z h o uzj e n t s c hj d ，e t a l s p e c i f i cd e v e l o p m e n t a l d i s m p f i o n o f d i s r u p t e d - i n 。s c h i z o p h r e n i a - 1f u n c t i o n r e s u l t si ns c h i z o p h r e n i a - r e l a t e dp h e n o t y p e si nm i c e p r o cn a t la c a ds c iu s a 2 0 0 7 ；1 0 4 ( 4 6 ) ：1 8 2 8 0 1 8 2 8 5 1 0 c a m a r g ol m ，c o l l u r avr a i nj c ，e ta 1 d i s r u p t e di ns c h i z o p h r e n i a1i n t e r a c t o m e ：e v i d e n c ef o r t h ec l o s ec o n n e c t i v i t yo fr i s kg e n e sa n dap o t e n t i a ls y n a p t i cb a s i sf o rs c h i z o p h r e n i a m 0 1 p s y c h i a n y 2 0 0 7 ；12 ：7 牛- 8 6 p h o s p h o d i e s t e r a s e4 b ( p d e 4 b ) g e n e i nm a j o rd e p r e s s i v ed i s o r d e ri nt h ej a p a n e s ep o p u l a t i o n a mjm e dg e n e tbn e u r o p s y c h i a t rg e n e t 2 0 0 8 1 4n u m a t as ，i g aj ，n a k a t a k im ，t a y o s h ise ta 1 p o s i t i v ea s s o c i a t i o no ft h ep e r i c e n t r i n ( p c n t ) g e n e 谢mm a j o rd e p r e s s i v ed i s o r d e ri nt h ej a p a n e s ep o p u l a t i o n jp s y c h i a t r yn e u r o s c i 2 0 0 9 ； 3 4 ( 3 ) ：1 9 5 - 1 9 8 15d ig i o r g i oa ，b l a s igs a m b a t a r of e ta 1 a s s o c i a t i o no ft h es e r c y sd i s cip o l y m o r p h i s m w i t hh u m a nh i p p o c a m p a l f o r m a t i o ng r a ym a t t e ra n df u n c t i o nd u r i n gm e m o r ye n c o d i n g e u rj n e u r o s c i 2 0 0 8 ；2 8 ( 1 0 ) ：2 1 2 9 2 1 3 6 16l l y o dc “f ee v e n t sa n dd e p r e s s i v ed i s o r d e rr e v i e w e di i e v e n t sa sp r e c i p i t a t i n gf a c t o r s a r c h g e np s y c h i a t r y 1 9 8 0 ；3 7 ：5 4 1 5 4 8 1 7a n i s m a nh ，m a t h e s o n s t r e s s ，d e p r e s s i o n ，a n da n h e d o n i a ：c a v e a t sc o n c e m i n ga n i m a lm o d e l s n e u r o s c ib i o b e h a vr e v 2 0 0 5 ；2 9 ( 4 -