类风关节炎.ppt

,类风湿关节炎,（RheumatoidArthritis，RA),概述病因发病机制病理临床表现实验室和其他检查诊断标准鉴别诊断治疗,学习内容,概述,RA是一累及周围关节为主的系统性炎症性自身免疫病。主要表现为慢性、对称性、侵蚀性多关节炎关节滑膜炎是基本病理改变关节破坏、畸形和功能丧失,流行病学,遍布全球，具有种族和民族差别患病率为0.18%-1.07%，我国的发病率为0.2%-0.37%可发生在任何年龄，高峰年龄40-60岁女性与男性患本病的比例为2-3:1,病因与发病机制由抗原介导,多因素参与的自身免疫病,RA,病因,（一）感染因子：改变滑膜细胞或淋巴细胞基因表达活化B细胞、T细胞和巨噬细胞，释放细胞因子分子模拟(molecularmimicry),病因,（二）遗传倾向家系RA现症者一级亲属患RA概率为11%，单卵双生子患RA概率12%30%易感基因：HLA-DR4单倍体某些基因被证明与RA的发病、发展有关,发病机制免疫功能紊乱,机体免疫功能异常抗原（Ag）进入人体Th细胞活化分泌细胞因子等B细胞活化浆细胞分泌RF和其他抗体，形成免疫复合物关节炎等炎症病变抗原（Ag）滑膜的巨噬细胞活化，Th细胞浸润IL-2、IFN-、TNF-、IL-1、IL-6、IL-8增多滑膜炎滑膜细胞出现不正常凋亡过程,发病机制,关节的构造,病理pathology,基本病理改变：滑膜炎（synovitis）急性期滑膜炎：渗出性和细胞浸润慢性期滑膜炎：滑膜细胞增生，炎症细胞浸润，微血管新生，血管翳(pannus)形成软骨和骨破坏关节外改变：血管炎（vasculitis）内膜增生导致管腔狭窄或堵塞类风湿结节是血管炎的一种表现，常见于关节伸侧,病理,正常滑膜,滑膜增生血管翳形成,软骨、骨破坏,黄箭示已切除被滑膜吃掉的关节软骨；蓝箭示保留的关节软骨,临床表现,80%患者3550岁发病，女:男=3:1起病缓慢、隐匿，少数急剧呈慢性病程、反复发作低热、乏力、全身不适、体重下降等关节炎特点：主要累及小关节，尤其是手的对称性多关节炎,临床表现,关节表现僵、痛、肿、畸、障关节外表现全身表现、类风湿结节、血管炎、脏器受累等,关节表现,晨僵(morningstiffness),关节长时间静止后出现的僵硬现象，如胶粘样感觉,95RA有晨僵持续6周，每天1小时以上时间和炎症程度成正比RA活动性指标之一,意义,机制,水肿液积聚在关节内,概念,疼痛(pain)、压痛(tenderness),多发性周围性对称性活动后加重减轻自发痛与活动痛最常出现的关节为腕关节、掌指关节、近端指间关节,特征,关节肿胀(swelling),原因,意义,关节腔积液软组织炎症滑膜肥厚,确定关节炎的主要体征,特征,多发性周围性对称性,纤维/骨性强直肌腱韧带损伤,钮扣花,天鹅颈,关节畸形,尺侧偏斜,天鹅颈,特殊受累关节,颈椎的可动小关节颞颌关节胸锁关节环杓关节髋关节,关节功能障碍,级能胜任日常生活中各项活动级生活自理和工作，非职业活动受限级生活自理，但职业和非职业活动受限级生活不能自理，且丧失工作能力,通常侵犯的关节,骶髂关节,髋关节,颈关节,胸锁关节,肩关节,肘关节,腕关节,掌指关节,近端指间关节,膝关节,踝关节,跟距关节,早期常累及的关节晚期受影响的关节,跖趾关节,掌趾关节,颞下颌关节,RA的关节外表现,1、全身表现发热、乏力、体重下降2、皮下结节3、血管炎皮疹、皮肤溃疡、巩膜炎等4、脏器受累心脏、脾、肺、神经系统,类风湿结节(rheumatoidnodule),是本病较特异的皮肤表现，出现在20-30%患者多位于关节隆突部及受压部位皮下大小不一、质硬、无压痛、对称性分布提示本病的活动与类风湿因子相关,关节外表现,类风湿血管炎关节外损害的基础甲床、指端瘀点巩膜炎、虹膜睫状体炎指趾坏疽多有严重的关节外表现,关节外表现,胸膜和肺损害可出现间质性肺炎，也可出现肺内类风湿结节，空洞,RheumatoidNodulesintheLung,关节外表现,心包炎30%少量心包积液，多不引起症状,关节外表现,5.胃肠道表现上腹痛、恶心、黑便等，应注意抗风湿药物的损伤6.肾损害本病的血管炎很少累及肾。偶有临床报道。抗风湿药物可能引起肾损害,关节外表现,7.神经病变脊髓受压：由颈椎骨突关节的类风湿病变引起腕管综合征：正中神经在腕关节处受压引起多发性神经炎：小血管炎的缺血性病变引起8.血液系统病变贫血、白细胞减少、血小板增多或减少,关节外表现,Fetly综合征（Fetlysyndrome）RA伴有脾大、中性粒细胞减少等,干燥综合征（Sjgrenssyndrome,SS）约30%40%RA患者有继发性SS，表现为干燥性角结膜炎和口干燥征,实验室及其他检查,血常规血沉(ESR)C反应蛋白(CRP)免疫复合物和补体类风湿因子(RF)关节滑液关节X线检查,血常规(bloodroutine),可有轻至中度贫血活动期患者可有血小板增高白细胞数及分类多正常,血沉(erythrocytesedimentationrate,ESR)观察滑膜炎症和疾病活动性的指标，无特异性C反应蛋白(Creactiveprotein,CRP)与疾病活动性有关免疫复合物和补体：70患者可出现各种类型的免疫复合物急性期和活动期血清补体增高,类风湿因子(rheumatoidfactor),分为IgM、1gG和IgA型临床工作常测IgM滴度与本病严重性、活动性有关也可出现在SLE,pSS,SSc,慢性肺结核、高球蛋白血症等疾病5正常人可出现低滴度类风湿因子,抗角蛋白抗体谱,抗角蛋白抗体(anti-keratinantibodies,AKA)抗核周因子(anti-perinuclearfactors,APF)抗体抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(anti-filaggrinantibody,AFA)抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cycliccitrullinatedpeptideantibody,anti-CCP)上述各抗体对RA的敏感性较RF低，特异性90，较RF高，有助于RA的早期诊断,RA的特异性抗体,名称,敏感性(%),特异性(%),类风湿因子隐性类风湿因子RA33抗体SA抗体角蛋白抗体抗核周因子抗体抗CCP抗体抗P68抗体RA相关核抗原抗体,50-707025-45373348-9260-705060-90,80-899299.678-9787-9570-909870-9087-90,其他辅助检查,关节滑液(synovialfluid)正常膝关节腔滑液不超过3.5ml；炎症时滑液增多正常滑液中WBC200106/L，粘度高；滑液WBC(200075000)106/L，中性粒细胞占优势，粘度差类风湿结节的活检呈血管炎改变,影像学检查,X线：不适合早期诊断，晚期可作为金标准CT：对骨皮质的完整性关节间隙比X线更理想高分辨CT：提高CT空间分辨率，有助于显示病变细微结构MRI：对滑膜炎诊断有帮助,影像学检查,关节X线检查关节病变的分期I期关节端的骨质疏松；II期关节间隙因软骨的破坏而变得狭；期关节面出现虫凿样破坏性改变；期关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直,进行性加重的关节破坏:一位60岁女性RA患者右PIP37年内的变化,11/1990,3/1992,11/1993,1/2019,6/2019,同一患者右腕关节的变化,3/1989,11/1990,3/1992,11/1993,1/2019,6/2019,RA的诊断,症状及体征为主辅助检查为辅正确运用诊断标准,RA分类（诊断）标准的演变,1956,1961,1966,1987,ARA标准,罗马标准,纽约标准,ACR标准,建立于共识基础上,病例对照分析得到,1987年修订的RA诊断标准,1、晨僵:至少1小时(6周)2、多关节炎:14个关节区中3个同时肿胀或积液(6周)3、手关节炎:腕关节或掌指关节或近端指间关节肿胀(6周)4、对称性关节炎(6周)5、皮下结节6、X线:手和腕关节的X线改变7、类风湿因子:类风湿因子阳性(该滴度在正常的阳性率5%)。,*具备4条或4条以上,诊断的敏感性94%，特异性89%,仅能发现较晚期病变（侵蚀），不利于早期、活动性病变诊断易发现典型病变（多关节炎）忽略了早期、少关节炎着眼于活动性病变（多关节肿，晨僵）可能漏掉低活动性的、大关节为主病变为研究目的设定的一个分类界线,标准的不足之处,早期诊断RA有临床的迫切性和必要性,建立新分类标准的目的,识别具有持续性（慢性）或具有侵蚀性的未分化关节炎早期开始DMARDs治疗，阻断其演变为典型的“RA”,PhaseI：全球9个中心3000多例早期、炎症性关节炎病人数据库分析诊断RA需要DMARD治疗的关键性因素PhaseII：22名RA专家（欧美各11名）参考以上参数，结合30个病历，分析早期RA的关键因素PhaseIII：评分草案提交EULAR会议，根据反馈意见对其进一步改进,标准产生的过程,6分或以上肯定RA诊断,ACR/EULAR2009年RA诊断标准,2009RA分类标准同ACR87标准的区别,排除其它疾病为前提强调抗CCP抗体和RF增加了CRP和ESR废除了晨僵、皮下结节和对称性关节炎不再把“持续6周”作为必要条件,早期RA分类(诊断)标准使用的注意事项,诊断RA必备的两个条件,关节炎或滑膜炎是必备条件：临床（关节肿胀和压痛），超声、MRI排除其他疾病所致的关节炎（未分化炎性关节炎）,例：女，30岁，手多关节（11个）痛1年，无关节肿胀和压痛，查RF和抗CCP均强阳性，CRP和ESR正常,其他注意事项：,受累关节数：指压痛和肿胀关节数，但不包括远端指间关节、第一腕掌（拇腕，1stCMC）关节和第一跖趾关节（1stMTP）中大关节指：肩、肘、髋、膝和踝关节小关节指：掌指关节（MCPs)、近端指间关节（PIPs）、第一指间关节（1stIP）、跖趾关节2-5（MTP2-5）、腕关节,每项评估中，取病人符合条件的最高分，例如，患者有5个小关节和4个大关节受累，“受累关节”评分为3分,RA诊断流程图,10个以上关节炎（有小关节）,否,是,4-10个小关节,血清阳性+/+,肯定RA,否,是,血清阳性+/+,1-3个小关节,否,是,血清阳性+/+,2-10个大关节,否,是,血清阳性+/+,根据急性期炎症反应物和病程,RA活动性判断,晨僵持续的时间关节疼痛和肿胀的程度关节压痛和肿胀的关节数关节功能限制程度急性炎症指标血沉或反应蛋白疲劳的严重性,鉴别诊断,骨关节炎银屑病关节炎强直性脊柱炎其他结缔组织病其他：风湿性关节炎，感染性和反应性关节炎等,RA和骨关节炎（osteoarthritis，OA）的鉴别,RAOA,发病年龄易患因素晨僵受累关节体征全身症状X-ray化验,35-50岁HLA-DR4/DR11小时小关节，对称性软组织肿胀明显皮下结节有关节面破坏间隙变窄RF（+）,老年创伤，肥胖短暂负重关节(膝,髋)软组织肿胀轻无皮下结节无骨赘、软骨下硬化RF(),鉴别诊断,强直性脊柱炎青壮年男性,起病早以脊柱僵硬、受限为主非对称下肢大关节炎骶髂关节几乎全部受累X线：100%骶髂关节受累家族史，90%以上HLA-B27阳性RF阴性,鉴别诊断银屑病关节炎,银屑病史主要累及远端指间关节多有中轴关节受累RF阴性,鉴别诊断,系统性红斑狼疮部分患者以关节炎为首发表现有其他系统性表现如蝶形红斑、脱发、口腔溃疡、蛋白尿等RF可为阳性出现多种自身抗体,治疗目的,减轻或消除症状控制疾病发展，防止和减少关节骨破坏，保持关节功能促进已破坏的关节骨修复并改善其功能,RA的治疗原则,1、病人教育2、早期治疗3、联合用药4、方案个体化5、功能锻炼,治疗措施,一般性治疗:休息、关节制动、关节功能锻炼、物理疗法、心理康复治疗药物治疗外科手术治疗,药物治疗,非甾体抗炎药（NSAIDs）缓解病情抗风湿药（DMARDs）糖皮质激素植物药生物制剂,NSAIDs环氧化酶分类法,COX-1特异性抑制剂：小剂量阿司匹林COX非特异性抑制剂：吲哚美辛、布洛芬、萘普生及双氯芬酸钠COX2倾向性抑制剂：又称选择性抑制剂：萘丁美酮、美洛昔康和依托度酸COX-2特异性抑制剂：塞来昔布、罗非昔布,NSAIDs具有抗炎、止痛、退热、消肿作用选择性COX-2抑制剂（如昔布类）与传NSAIDs比，明显减少胃肠道不良反应其他不良反应：肾脏、外周血细胞减少、凝血障碍、再生障碍性贫血、肝损害等不能更改病程和预防关节破坏,NSAIDs用药原则,小剂量止痛退热、大剂量抗炎不并用2种抗炎药2-4周无效换另类药品活动性溃疡禁用心血管肝肾病慎用个体化原则,(改变病情抗风湿药diseasemodifyingantirheumaticdrugs，DMARDs),DMARDs可改善和延缓病情进展作用，较NSAIDs发挥作用慢，故又称慢作用药RA一经诊断即开始DMARDs治疗，首选甲氨蝶呤（MTX），是联合治疗的基本药物如患者对MTX不能耐受，可改来氟米特或其他DMARDs,药物,起效时,间,(,个月,),常用剂,量,(,mg,),给药,途径,毒性反应,甲氨蝶呤,1,-,2,7.5,15,每周,口服,肌注,静注,胃肠道症状、口腔炎、皮疹、,脱发，偶有骨髓抑制、肝脏毒,性，肺间质变（罕见但严重，,可能危及生命）,柳氮磺吡啶,1,-,2,1000,23,次,/,日,口服,皮疹，偶有骨髓抑制、胃肠道,不耐受。,对磺胺过敏者不宜服用,来氟米特,1,-,2,1020,1,次,/,日,口服,腹泻、瘙痒、可逆性转氨酶升,高，脱发、皮疹,氯喹,2,-,4,250,1,次,/,日,口服,头晕、头痛、皮疹、,视网膜毒,性、心肌损害，禁用于窦房结,功能不全，传导阻滞者,常用于RA的DMARDs,常用于,RA,的,DMARDs,药物,起效,时间,(,个月,),常用剂量,(,mg,),给药,途径,毒性反应,羟氯喹,2,-,4,200,12,次,/,日,口服,偶有皮疹、腹泻，罕有视网,膜毒性，禁用于窦房结功能,不全，传导阻滞者,金诺芬,4,-,6,3,1,2,次,/,日,口服,可有口腔炎、皮疹、骨髓抑,制、血小板减少、蛋白尿，,但发生率低，腹泻常见。,硫唑嘌呤,2,-,3,50,150,1,次,/,日,口服,骨髓抑制、偶有肝毒性、早,期流感样症状（如发热、胃,肠道症状、肝功能异常）,青霉胺,3,-,6,250750,1,次,/,日,口,服,皮疹、口腔炎、味觉障碍、,蛋白尿、骨髓抑制、偶有严,重自身免疫病,慢作用抗风湿药应用时机,晚期,发病,窗口期,致残或死亡,3-12个月出现MRI/X线证据,强大的抗炎作用，缓解关节炎症状，改善关节功能。DMARDs起效前发挥“桥梁”作用适用于关节外症状者、关节炎明显或急性发作GC治疗原则：尽可能小剂量；短期不良反应：向心性肥胖，痤疮，并发或加重感染，高血压，高血糖，精神症状等,糖皮质激素(glucocorticoid,GC),激素治疗RA的评价,不用不滥用,“过河拆桥”,Bridge,激素在RA治疗中作用的再认识,1.强调小剂量激素(7.510mg/日),尽早减量2.不应单用激素而无DMARDS3.在用激素时加用钙及维生素D4.严格掌握适应症（1）系统治疗无效（2）血管炎患者（3）“桥梁”作用（4）局部应用5.激素可否作为起始治疗意见不一6.激素对骨质侵蚀的作用再评价,植物药,雷公藤青藤碱白芍总甙（帕夫林）,外科手术治疗,滑膜切除术人工关节置换术其他软组织手术关节融合术,TNF抑制剂治疗RA的先驱R.N.Maini爵士和M.Feldmann教授,2019年荣获享有“美国医学诺贝尔奖”之誉AlbertLasker临床医学研究奖全世界已有逾100万患者接受TNF抑制剂治疗,新型免疫及生物制剂,药名依那西普(Entanercept)安必丁(Diacerein)普乐可复(FK506)英利昔单抗(Infliximab)阿达木单抗(adalimumab),成份可溶性TNFa受体IL-1抑制剂真菌代谢产物，大环内酯类结构人鼠嵌合TNFa单抗(chimeric)人TNFa单抗,临床应用类风湿关节炎OA、RA?器官移植、RA、白塞病类风湿关节炎类风湿关节炎,顽固性RA的治疗,1、新的免疫及生物制剂2、免疫净化3、T细胞疫苗4、干细胞移植,心理治疗和药物干预,关节疼痛、害怕致残或已残疾、生活不能自理、经济损失，朋友、亲人