抗心律失常药.ppt

第22章抗心律失常药,浙江大学医学院药理教研室汤慧芳tanghuifang,一般概念心律失常的电生理基础心律失常发生机制抗心律失常药的基本作用机制和分类常用抗心律失常药,心律失常：心脏冲动频率、节律、起源部位、传导速度、兴奋次序的异常。抗心律失常药（antiarrhythmicdrugs)：能恢复异常的心率和节律，协调房室活动，完成心脏正常的泵血功能的药物。,一般概念,心律失常的原因,冲动形成异常：室性心动过速、心房扑动、心室颤动冲动传导异常：房室传导阻滞,心律失常类型：按心率快慢：缓慢型：异丙肾上腺素；阿托品快速型：治疗比较复杂，本章讨论,心律失常类型：按病变部位分：(心脏的传导系统）室上性心律失常：窦速、室上性心动过速、房颤房扑、房性早搏。室性心律失常：室速、室颤、室扑、室性早搏。,一、正常心脏电生理,心肌细胞分类：根据0相除极化速度和幅度慢反应细胞：窦房结,房室结快反应细胞：心房、心室细胞和希-普细胞,FastresponsecellSlowresponsecell4相电位90mV70mV除极化Na+,120mV,1-2msCa2+,70mV,7ms自律性低高传导快慢作用传导和收缩起博点,Schematicrepresentationoftheheartandnormalcardiacelectricalactivity(intracellularrecordingsfromareasindicatedandECG).,Slowresponse,Fastresponse,ECG,-90,+30,4,0,1,2,3,4,0,-80,0,-40,0,1,2,3,4,窦房结,心肌,1.Cl-内流、K+短暂外流,0。Na+内流INa,3.K+外流,2.Ca2+及少量Na+内流；K+外流,4.Ca2+内流ICa(T)K+外流IK,0.Ca2+内流ICa(L),正常心肌细胞动作电位0相除极：Na+内流1相快速复极初期：Cl-内流、K+短暂外流2相缓慢复极：Ca2+及少量Na+内流；K+外流3相快速复极末期：K+外流4相静息相：Na+-K+-ATP泵，静息膜电位为-90mV,4相静息相非自律细胞的膜电位维持在静息水平。自律性细胞自发性舒张期除极:K+外流减弱，持续稳定的Na+（快反应）或Ca2+（慢反应）内流，除极至-50mV，激发APD。,自律性,窦房结、房室结、心房和心室的传导纤维细胞，在复极完毕达到最大舒张电位后，能够自动缓慢除极化，一旦达到阈电位即可引起动作电位。快反应自律细胞4相缓慢除极是一种特殊的离子流，主要是Na+内流，由If决定。在窦房结主导起搏细胞4相自动除极的重要离子基础是K+外流（IK）进行性衰减，而If、ICa(T)、ICa(L)逐渐增强所致。影响自律性的主要因素：动作电位4相去极斜率、动作电位的发生阈值、静息膜电位绝对值和动作电位时程,传导性,心肌细胞膜的任何部位产生的兴奋不但可以沿整个细胞膜扩布，而且可通过细胞间通道传导到另一个心肌细胞。0相去极化的速率决定传导性。抑制INa可抑制快反应细胞的传导性抑制ICa(L)可抑制慢反应细胞的传导性；,有效不应期：复极过程中膜电位恢复到-60-50mv时，细胞才对刺激产生可扩布的动作电位。从除极开始到这以前的一段时间即为有效不应期（effectiverefractoryperiod,ERP)。它反映钠通道（或L-型钙通道）恢复有效开放所需的最短时间，其时间长短一般与APD的长度变化相应，但程度有所不同。,二、心律失常发生机制,折返自律性升高后除极基因缺陷心律失常发生的离子靶点假说,1、折返,定义：一次冲动下传后，又顺着另一环行通路折回再次兴奋原已兴奋过的心肌。分类：解剖学折返和功能性折返预激综合征(Wolff-Parkinson-Whitesyndrome)：就是在心房、房室结、心室之间形成折返所致。,1、折返,解剖学形成条件存在解剖学上的环路环路上的ERP不一致环路上有传导性下降的部位,AbnormalconductionpathwayofWolff-Parkinson-Whitesyndrome,正常自律性：窦房结房室结希氏束心肌细胞。自律细胞4相自发除极速度加快冲动形成快速型心律失常。,2、自律性升高,交感神经兴奋、低血钾、受到机械牵张时，4相斜率增加，导致自律性升高。非自律细胞在缺血缺氧的情况下，也可出现异常自律性，如向周围组织扩布也会发生心律失常。,2、自律性升高,概念：心肌细胞在一个ADP后产生的一个提前的除极化。后除极的扩布可以触发异常节律，发生心律失常。分类：早后除极（EAD）和迟后除极(DAD）,3、后除极,A.DADB.EAD,Triggeredbeat,Triggeredbeat,早后除极（EAD）：发生在2、3相Ca2+内流增加所致药物、细胞外低K+可诱导EAD如尖端扭转型心动过速常见,迟后除极（DAD）：发生在4相Ca2+超载引起短暂的Na+内流所致地高辛中毒、心肌缺血、细胞外高钙均可诱发DAD,4、基因缺陷-长Q-T间期综合征（LQTS）是第一个被发现的离子通道病，指具有心电图上QT间期延长，T波异常，易产生室性心律失常，尤其是尖端扭转性室速（TdP），晕厥和猝死的一组综合征。,按病因可分为获得性和遗传性两种类型。获得性LQTS通常与心肌局部缺血，心动过缓，电解质异常和应用某些药物有关。遗传性LQTS又有两种形式：Romano-Ward（RWS）综合征：患者只有ECG上QT间期延长。临床表现可能还包括晕厥、猝死、癫痫等表现。偶尔还发生非心脏性异常。RWS综合征最常见，多数RWS呈常染色体显性遗传，后代患病的几率为50。JervellandLange-Nielsen（JLN）综合征：相对少见，为常染色体隐性遗传。其临床表现除与RWS综合征患者一样的症状外，还有神经性耳聋。JLN综合征患者QT间期比RWS综合征患者要长，发生晕厥和猝死等恶性事件的概率也高。,5、离子靶点假说,心肌细胞上多种离子通道如：INa、ICa、IKr、IKs、IKur、IK1、Ito、IKATP、IKM3的功能和表达异常将会出现心律失常。INa抑制过强，易出现传导阻滞IKur的增强与房性心律失常发生密切,三.抗心律失常药的基本作用机制及分类,抗心律失常药物的基本作用机制,降低自律性减少后除极消除折返,抗心律失常药物的基本作用机制,降低自律性降低APD4相斜率：普萘洛尔提高APD发生的阈值：钠和钙通道阻断剂增加静息膜电位绝对值：乙酰胆碱延长APD：钾通道阻断剂,抗心律失常药物的基本作用机制,减少后除极钙及钠通道阻滞剂（奎尼丁和维拉帕米）可减少迟后除极发生。缩短APD的药物也可减少早后除极发生,抗心律失常药物的基本作用机制,消除折返改变传导性：钙通道阻滞药和普萘洛尔等可减慢房室结传导性。使单向阻滞转为双向阻滞,抗心律失常药物的基本作用机制,消除折返延长ERP：钠通道阻滞药和钾通道阻滞药可延长快反应细胞ERP。钙通道阻滞药（维拉帕米）和钾通道阻滞药可延长慢反应细胞ERP。,根据电生理机制分四类：类钠通道阻滞药A:适度阻钠（奎尼丁等）B:轻度阻钠（利多卡因等）C:明显阻钠（氟卡尼等）,抗心律失常药物分类,类钠通道阻滞药类-肾上腺素受体阻断药（普萘洛尔等）类延长动作电位时程药（胺碘酮等）类钙拮抗药（维拉帕米等）,抗心律失常药物分类,类：钠通道阻滞药从药物对通道产生阻滞作用到阻滞作用解除的时间用复活时间常数表示。根据复活时间常数的长短，将本类药物分：A：复活时间常数为1-10s，适度阻滞钠通道。B：复活时间常数10s，明显阻滞钠通道。,抗心律失常药物分类,抗心律失常药物分类,类:-肾上腺素受体阻断药对交感兴奋所致心律失常效果好。类:延长动作电位时程药延长ERP和ADP。类:钙拮抗药降低自律性，减慢房室传导。,四.常用的抗心律失常药,Ia钠通道适度阻滞药,奎尼丁（quinidine）普鲁卡因胺（procainamide）,奎尼丁,1.药理作用降低自律性：对蒲氏纤维和病态窦房结减慢传导速度：变单相阻滞为双相阻滞延长不应期：绝对延长ERP对植物神经的影响：抗胆碱作用和阻断受体作用血管舒张、血压下降，反射性兴奋交感神经窦性频率增加、房室结ERP缩短、传导加快。,奎尼丁,2.临床作用广普抗心律失常药房颤、房扑、室性和室上性心动过速的转复和预防。房颤、房扑电复律后减少室律或维持窦律的重要药物之一。,3.不良反应心脏毒性较为严重：心律失常心室传导减慢，甚至QT间期延长，尖端扭转性心动过速。低血压其它：金鸡纳反应（胃肠道反应和中枢神经系统反应）。,奎尼丁,4.药物相互作用苯巴比妥（药物代谢酶诱导剂）能减弱奎尼丁的作用。合用硝酸甘油可能诱发体位性低血压奎尼丁可以竞争结合血浆蛋白，使双香豆素、华法林抗凝作用增强。,奎尼丁,药理作用：对心肌作用与奎尼丁相似；无明显抗胆碱作用和阻断肾上腺素受体。降低自律性、减慢传导、延长绝对ERP。,普鲁卡因胺,2.临床应用：同奎尼丁。主要用于室性心律失常，但一般首选利多卡因。3.不良反应：心血管方面类似于奎尼丁，但轻而少；用量过大时可致白细胞减少、狼疮综合症。,普鲁卡因胺,Ib钠通道轻度阻滞药,利多卡因（lidocaine)苯妥英钠(phenytoinsodium)美西律（mexiletine）,1药理作用：主要作用于希-蒲氏系统。1相对延长ERP2减慢传导速度3降低自律性,利多卡因(lidocaine),2.临床应用：主要用于治疗室性快速性心律失常（急性心梗或强心苷中毒所致室性早搏、室速、室颤、预防心梗室颤）。不用于室上性心律失常,利多卡因,3.体内过程：生物利用度低，非肠道用药。4.不良反应：血压下降、心律失常（窦缓、传导阻滞）。禁用于严重室内及房室传导阻滞者。,利多卡因,苯妥英钠药理作用与临床作用与利多卡因相似。主要用于强心苷中毒所致的心律失常（与强心苷竞争Na-K-ATP酶）和室性心律失常（其它药无效时）。不良反应主要是心律失常等。,美西律与利多卡因相似，但可口服。主要用于心肌梗死后急性室性心律失常的治疗。,Ic钠通道重度阻滞药,普罗帕酮（propafenone）氟卡尼（flecainide）,药理作用：减慢传导；降低自律性；复极影响小；普罗帕酮尚有延长浦肯野纤维和心肌的ERP和APD、阻断受体、阻滞钙通道的作用。,2.临床应用：室上性或室性心律失常。对浦肯野纤维和心肌的ERP和APD的作用不同。氟卡尼致心律失常的发生率高，增高病死率，仅限用于危急的心律失常患者。,-肾上腺素受体阻断药普萘洛尔（propranolol)阻断受体对抗儿茶酚胺过高时引起的自律性增高、传导加快、不应期缩短等作用；阻滞Na+通道；促进K+通道缩短复极过程。,普萘洛尔1药理作用1降低自率性:窦房结、心房和蒲氏纤维，以及儿茶酚胺所致迟后除极的发生。2影响传导速度：减慢传导。3不应期：延长房室结ERP,2临床应用1主要用于室上性心律失常：交感兴奋、甲亢、嗜铬细胞瘤等引起的窦性心动过速效果好。房颤、房扑时合用强心苷。2室性心律失常：运动性和情绪所致的室性心律失常。,3不良反应心动过缓、传导阻滞、心衰、哮喘等。长期应用对脂质代谢和糖代谢有不良影响突然停药又反跳现象！,延长动作电位时程药胺碘酮（aminodarone）1.降低自律性；2.减慢传导。3.延长不应期4.拮抗肾上腺素受体和扩张血管,临床应用：广谱抗心律失常药不良反应：心律失常（心动过缓等）、碘反应（甲亢）、其它（肝坏死、肺纤维化等）。长期应用者应定期测定肺功能、肺部X片和血中T3、T4水平。,钙拮抗剂维拉帕米（verapamil)主要是抑制依赖于钙的动作电位与减慢房室结的传导速度。,维拉帕米1药理作用1降低自律性：降低自律性，减少触发活动。2减慢窦房结和房室结的传导速度3延长慢反应细胞的ERP和ADP,维拉帕米2临床作用房室结折返所致的阵发性室上性心动过速首选对急性心肌梗塞、心肌缺血及洋地黄中毒引起的室性早搏有效。,维拉帕米3.不良反应对窦房结疾病、房室阻滞以及严重心功能不全等患者要慎用或禁用。故一般不与受体阻断药合用,其他类药腺苷（adenosine）1.药理作用激活钾通道，降低慢反应细胞自律性和减慢传导。2.临床应用治疗室上性心动过速3.不良反应缓慢性心律失常：吸入给药可诱发支气管收缩,记住几种疾病的首选药物,抗心律失常药的致心律失常作用,几乎所有的抗心律失常药物都有致心律失常的副作用原有心律失常加重或恶化；引起新的心律失常（室性心动过速、室颤、心脏停搏）,抗心律失常药的致心律失常作用,目前主张对一般心律失常少用a、c类。对策：谨慎用药；控制病因；合理选择和应用；用药的个体化,抗心律失常药致心律失常作用,快速心律失常：室上性心动过速和室性心动过速。缓慢心律失常：窦性心动过缓、窦房阻滞或窦性静止、传导阻滞。,缓慢型心律失常,I类(钠通道阻滞剂)、类(-受体阻滞剂)、类(钙拮抗剂)等抗心律失常药及洋地黄均可引起窦性心动过缓、窦房阻滞或窦性静止，大剂量或高浓度时可引起房室传导阻滞等缓慢型心律失常。,快速性心律失常,I类抗心律失常药可引起室上性心动过速。Ia类药物如奎尼丁、丙吡胺、普鲁卡因胺，I类药物特别是Ia、Ic以及心律平、乙吗噻嗪可引起多型室速、单型室速、非持续室速转变的持续室速及室早次数增加等。类(延长复极过程药)如胺碘酮、溴苄胺类硝苯地平等均可致Q-T间期延长伴扭转型室速。,加重原有的或引发新的心律失常,快通道阻滞剂奎尼丁、普鲁卡因胺、达舒平等易致Q-T间期延长；安卡因由于可使除极传导速度减慢，易致QRS间期延长；溴苄胺可兴奋交感神经，导致自主神经功能失调，加重心律失常；心律平抑制窦房结和心脏传导功能，可造成窦性心动过缓，窦性停搏及多种不同类型的传导阻滞；,受体阻滞剂,受体阻滞剂可抑制儿茶酚胺加快心室肌内除极速度的效应，而使各部分心肌传导速度不一致，造成折返性心律失常等。这种致心律失常作用的发生率在10以上，甚至可引起突然死亡。左心室功能减退、室性心律失常引起血液动力学障碍的病人，更易诱发心律失常，用药须谨慎。,胺碘酮,发生无症状窦性心动过速占23，严重心动过缓占3，房室传导阻滞占9.1，窦房传导阻滞占1.5，室内传导阻滞占3，早搏占1.5。,奎尼丁,该药中毒时可致室性期前收缩，室性心动过速及室颤等，可能是由于心内传导减慢导致局限性单向性阻滞，导致折返性心率紊乱。普鲁卡因胺对心脏的毒性与奎尼丁相似。,钙拮抗剂,维拉帕米可引起窦性停搏和房室阻滞。硝苯吡啶亦可引起房室传导阻滞，心动过缓，窦性停搏。,洋地黄制剂,可引起各类型心律失常，包括冲动形成和传导异常，或两者并存。房性心动过速、心房纤颤及扑动、房性早搏、交界性心动过速