（有机化学专业论文）药物中间体的合成.pdf

摘要 摘要 本论文分三部分，合成了一系列药物中间体。 1 通过查阅大量文献，设计并合成了5 个吡啶类药物中间体，3 一甲基- - 5 一溴吡啶、4 一氨基一3 一甲基吡啶、2 一溴一3 一氨基吡啶、5 一溴一2 一氯吡啶 以及2 一溴一5 一氯吡啶。并对2 一溴一5 氯吡啶及5 一溴一2 一甲氧基吡啶的溴 化反应条件进行了优化。这些吡啶及其衍生物作为化学工业，特别是精细化工 的重要原料，应用范围广，涉及香料、医药中间体、医药制品、农药、农药中 间体等多个领域。 2 三氮唑类化合物是合成广谱抗菌药、消炎药、抗病毒药的主要原料，此 类药物具有疗效高、毒性低、副作用少等特点，被广泛应用于治疗流感和副流 感病毒，病毒性肺炎、支气管炎、皮肤疮疹、角膜和结膜炎等病症。本论文设 计合成了2 个三氮唑类化合物，l n 一( 3 一氨基丙基) 一l ，2 ，3 一三氮唑和2 - - n - - ( 3 一氨基丙基) 一l ，2 ，3 一三氮唑。所设计的以l h 一1 ，2 ，3 一三氮唑 为起始原料的合成路线，实验操作简便，原料易得，产率较高，得到的目标产 物可以作为合成多种氮唑类药物的起始原料。 3 设计合成了三个芳香族药物中间体，间氨基苯乙腈、4 一( 4 一氟苯酚) 苯甲醛和2 一氟一5 一氨基苯腈。后两者是重要的含氟类有机合成中间体，可以 作为合成多种抗生素、抗病毒药物的起始原料。 关键词：药物中间体，合成，氮杂环类化合物，三氮唑，溴化反应 a b s t r a c t a b s t r a c t 砸sp a p e r , i n c l u d i n gt h r e ep a r t s ，c o v e r st h es y n t h e s i so fas e r i e so fm e d i c i n e i n t e r m e d i a t e s 1 f i v em e d i c i n ei n t e r m e d i a t e so fp y r i d i n e s ，5 - b r o m o 一3 一m e t h y l ，4 - a m i n o 一3 - m e t h y l p y r i d i n e ，3 - a m i n o 一2 - b r o m o p y r i d i n e ，5 - b r o m o 一2 - c h l o r o p y r i d i n e a n d 2 - b r o m o 一5 - c h l o r o p y r i d i n e ，w e r ed e s i g n e da n ds y n t h e s i z e da f t e ra b u n d a n tl i t e r a t u r e s e a r c h t h e s ec o m p o u n d sa r ev e r s a t i l es t a r t i n gm a t e r i a l sf o ro r g a n i cs y n t h e s i so ff m e c h e m i c a l s ，w h i c hc a n u s e dt om a n u f a c t u r e m a n yp e r f u m e ，p h a r m a c e u t i c a l i n t e r m e d i a t e s ，m e d i c i n e s ，p e s t i c i d e s a n do t h e rf e l d s t h e i m p r o v e m e n t f o r b r o m i n a t i o no f2 - b r o m o - 5 - c h l o r o p y r i d i n ea n d5 - b r o m o 2 - m e t h o x y p y r i d i n eu n d e r d i f f e r e n tc o n d i t i o n sw e r ea l s oi n v e s t i g a t e d 2 1 1 l e1 ，2 ，3 - t r i a z o l e sa r es t a r t i n gm a t e r i a l sf o rt h em a n u f a c t u r eo fa n t i b a c t e r i a l s ， a n t i p y r o t i c sa n da n t i v i r u s ，w h i c ha r eh i 曲c u r a t i v ee f f e c t ，l o wt o x i ca n dl e s s s i d e e 妇f e c tf o rt h et r e a t m e n to ff l u , p n e u m o n i aa n do t h e rd i s e a s e s t w ot r i a z o l e s ， 1 n 一( 3 一a m i n o p r o p y l ) 一1 ，2 ，3 - t r i a z o l e a n d 2 n 一( 3 一a m i n o p r o p y l ) - 1 ，2 ，3 - t r i a z o l e w e r e d e s i g n e da n ds y n t h e s i z e df r o m1h 一1 ，2 ，3 一t r i a z o l e sw i t hh i g hy i e l d 3 们1 et h i r dp a r ti st h es y n t h e s i so ft h r e ea c r o m a t i cp h a r m a c e u t i c a li n t e r m e d i a t e s ， m a r n i n o p h e n y l a c e t o n i t r i l e ，4 - ( 4 一f l u o r o p h e n o x y ) - b e n z a l d e h y d ea n d5 - a m i n o 一2 f l u o r o - b e n z o n i t r i l e t h el a t t e rt w oa r eu s e f u lf l u o r o c o n t a i n i n gi n t e r m e d i a t e s ，w h i c h c a nb eu s e da ss t a r t i n gm a t e r i a l sf o rt h es y n t h e s i so fm a n ya n t i b i o t i c sa n da n t i v i r u s m e d i c i n e k e yw o r d s ：p h a r m a c e u t i c a li n t e r m e d i a t e s ，s y n t h e s i s ，n - h e t e r o c y c l e s ，t r i a z o l e ， b r o m i n a t i o n i i 学位论文版权使用授权书 本人完全了解同济大学关于收集、保存、使用学位论文的规定， 同意如下各项内容：按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版 本；学校有权保存学位论文的印刷本和电子版，并采用影印、缩印、 扫描、数字化或其它手段保存论文；学校有权提供目录检索以及提 供本学位论文全文或者部分的阅览服务；学校有权按有关规定向国 家有关部门或者机构送交论文的复印件和电子版：在不以赢利为目 的的前提下，学校可以适当复制论文的部分或全部内容用于学术活 动。 学位论文作者签名： - 1 7 a 疹叭 o 3 年秒多月移占e l 经指导教师同意，本学位论文属于保密，在三年解密后适用 本授权书。 指导教师签名：、1 17 - - 改量力学位论文作者签名：玄参砂 0 3 年多月z 日 o ；- 年秒乡月汐e l 同济大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，进 行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位 论文的研究成果不包含任何他人创作的、已公开发表或者没有公开 发表的作品的内容。对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个 人和集体，均已在文中以明确方式标明。本学位论文原创性声明的 法律责任由本人承担。 签名：商雾从 dr 年。乡月oo l 日 第l 章吡啶类药物中间体的合成 第1 章吡啶类药物中间体的合成 1 1 前言 通常将吡啶及其衍生物统称为吡啶碱，吡啶碱类化合物主要包括吡啶( p y ) 、 2 一甲基吡啶( 2 一m p ) 、3 一甲基吡啶( 3 一m p ) 、4 一甲基吡啶( 4 一m p ) 和2 一甲 基一5 一乙基吡啶( m e p ) ，是医药、农药、染料、表面活性剂、橡胶助剂、饲料 添加剂、食品添加剂、粘接剂、合成材料等生产中不可缺少的重要原料，用途 广泛，可生产高附加值的精细化工产品。 在吡啶类化合物中，最早被发现的是2 一甲基吡啶，1 9 4 6 年英国的a n d e r s o n 自煤焦油中分离得到，1 9 5 1 年a n d e r s o n 又从骨油中分离得到吡啶并作了鉴定。 但煤焦油、骨油或页岩油中吡啶及其衍生物份量有限，产量很少，又因其组成 复杂，且与沸点相近的许多物质混合存在，为分离提纯增加了难度，也提高了 产品的成本。2 0 世纪4 0 年代初，世界能源结构发生以油代煤的变化，吡啶的来 源受到限制。随着需求量的增大，此方法已不适应大批量工业化生产，逐渐被 淘汰，而由合成法取代。1 9 2 4 年c h i c h b a b i n 提出了以醛和氨为原料，大批量生 产吡啶及其衍生物的工业方法，经过对催化剂的不断改进，产率由4 0 5 0 提高到8 0 。随着石油天然气工业的发展，考虑到原料成本，又出现了以酮1 、 醇2 、烯烃3 、炔烃4 等为原料催化合成吡啶及其衍生物的方法，但工艺尚不成熟， 产率较低。目前，世界上9 5 的吡啶及其衍生物仍是以醛和氨作为原料，经催 化合成而得。 1 1 1 吡啶及其衍生物的应用 吡啶及其衍生物作为化学工业，特别是精细化工的重要原料，应用范围很 广，涉及香料、医药中间体、医药制品、农药、农药中间体、饲料和饲料原料 及其它多项领域1 0 。 吡啶主要用作医药工业制磺胺、青霉素、维生素a 、可的松、驱虫药和局部 麻醉药等，还可以用于稳定剂、软化剂、油漆溶液、合成树脂的缩合剂，以及 用于合成除草剂、防腐剂和羟基吡啶等，如下图所示： 第l 章吡啶类药物中间体的合成 除了用于合成上述衍生产品外，还是一种重要溶剂，广泛用于制备各种维 生素、中枢神经兴奋剂、抗菌素及一些高效医药、农药和还原染料等。 3 一甲基吡啶是最重要的、用途最广的吡啶衍生物之一。在农药工业中，3 一 甲基吡啶可以作为合成除草剂( 如吡氟禾草灵、吡氟氯禾灵、吡氟草胺、烟嘧 黄隆、叮嘧黄隆等) 、杀虫剂( 如吡虫啉、定虫隆、t 1 3 0 4 等数十个品种) 、杀 菌剂( 如啶斑肟、氟啶胺等) 、杀鼠剂( 如灭鼠安、灭鼠腊、灭鼠优等) 的原料。 其中，吡氟禾草灵是美国、日本等发达国家除草剂的主导品种，吡虫啉是目前 全球高效新型杀虫剂的代表品种之一。在医药行业中，3 一甲基吡啶可用于合成 烟酸、烟酰胺、维生素b 、尼可拉明和强心药等，其中烟酸和烟酰胺除用于医药 方面外，还大量用于饲料工业。此外，3 一甲基吡啶亦可作溶剂、酒精变性剂、 防水剂、染料中间体、树脂中间体、橡胶硫化促进剂等1 z 。 2 一甲基吡啶在橡胶工业用于合成重要化工原料的2 一乙烯基吡啶，在医药 工业用于制备氨丙嘧吡啶、长效磺胺、扑尔敏、局部麻醉药、泻药等。此外亦 可用作胶片感光剂的添加物、树脂的原料和燃料中间体、氮肥增效剂、除草剂、 牲畜驱虫药等u 。 2 第l 章吡啶类药物中间体的合成 4 一甲基吡啶主要是作为有机合成的原料和溶剂。在医药上，经氧化制取治 疗结核病药物异烟肼( 勒密封) 、解毒用药双复磷和双解磷，亦可用于制取染料、 农药、催化剂、橡胶硫化促进剂、合成树脂的原料等1 0 。 各种烷基吡啶均是很好的化工中间体，如下图所示，可用以合成多种农药 及医用药物1 0 。 q 啡吼9 二q 曲， 1 1 2 吡啶及其衍生物的发展前景 吡啶及其衍生物的应用已渗透到国民经济各个领域，其潜在的巨大市场受 到各界的关注。随着医药、农药及化工等行业的飞速增长，对吡啶及其衍生物 的需求量也大为增加。但是，除了少数几种吡啶类化合物外，大多数取代的吡 啶类化合物都难以制备，并且价格昂贵，在一定程度上限制了它们的应用，因 而我们设计并合成了一系列吡啶类药物中间体。 1 2 结果与讨论 1 2 13 一甲基- - 5 - - 溴吡啶的合成 3 一甲基一5 一溴吡啶的合成方法主要有两种：一是以3 一甲基吡啶为起始原 料，与单质溴反应在吡啶环的5 位上引入溴：二种以3 一甲基一5 一氨基吡啶为 起始原料，发生重氮化反应上溴。 1 以3 一甲基吡啶为起始原料 3 第l 章吡啶类药物中间体的合成 早期甲基吡啶的溴化反应是在气相高温的条件下进行的，但是很容易发生 分解反应，故产率特别低，不易操作。1 9 6 1 年，p e a r s o n 通过实验证明1 4 ，在过 量三氯化铝的存在下2 一甲基吡啶和4 一甲基吡啶能够与单质溴反应，在b 位引 入溴。随后，p a l a t 和c e l a d n i k 等人提出”，在发烟硫酸存在的条件下，甲基 吡啶亦可以被溴化，产率比较高。此外，甲基吡啶与单质溴还可以在二氯亚砜 的存在下溴化，该反应比较复杂，副产物很多埯。 综上所述，在三氯化铝、发烟硫酸和二氯亚砜存在的条件下，3 一甲基吡啶 与单质溴均可以发生溴化反应。 为了防止多取代产物的生成，反应时控制3 一甲基吡啶与单质溴的摩尔比为 2 ：l 左右为宜；反应过程中溴的滴加速度不能太快，以防止过溴化物的生成。 虽然此方法只有一步反应，比较简便，但是上述三种条件下发生的溴化反 应有一个共同的缺点是副产物多，后处理麻烦，产率低。以在发烟硫酸条件下 的溴化反应为例，0 0 5m o l3 一甲基吡啶与0 0 2t o o l 单质溴在发烟硫酸( 6 5 s 0 3 ) 存在下，维持反应温度在8 0 。c 反应7 小时，得到的溴取代产物及产率如 下：2 一溴- - 3 - - 甲基吡啶，8 5 ：5 一溴二3 一甲基吡啶，1 9 ；6 一溴- - 3 - - 甲 基吡啶，1 5 ；2 ，5 一二溴一3 一甲基吡啶，1 8 ；其他溴代产物，5 1 7 。 2 以3 一甲基- - 5 一氨基吡啶为起始原料 由于重氮化反应得到的溴取代产物位置比较固定，故绝大多数吡啶环的溴 化均是利用此方法，其反应机理如下： h 2 n 一+ c ln 2 h b r ，n a n 0 2 _ _ - l _ _ - - _ - - - + 吡啶伯胺在盐酸或氢溴酸和亚硝酸钠的存在下发生重氮化反应生成吡啶重 氮盐，此中间体很容易分解，故不需要分离即可直接用于下一步的合成。碳正 离子再与亲核试剂发生反应即得到溴取代吡啶。3 一甲基一5 一氨基吡啶重氮化 反应如下： h b r , n a n 0 2 - - - - l 卜 b r 2 4 第l 章吡啶类药物中间体的合成 需要注意的是反应时溴的滴加速度不能过快，以防止过溴化物生成，导致 产物变黑。 从上面的反应机理可以看出，与吡啶直接溴化反应相比，重氮化反应上溴 的优点是溴代产物单一，不需要复杂的后处理进行分离提纯；且产率较高，达 到7 0 。而以吡啶直接溴化的，产率很低，只有百分之十几。由此，我们选择 以3 一甲基一5 一氨基吡啶为起始原料来合成3 一甲基一5 一溴吡啶。下面将对其 合成路线进行讨论。 3 一甲基一5 一氨基吡啶的合成方法主要有两种，一是以2 一氨基一3 一甲基 吡啶为起始原料经过四步反应得到，二是从3 ，5 一二甲基吡啶经过三步反应制 得。下面将着重对这两种方法进行比较和讨论。 路线一、以2 一氨基一3 一甲基吡啶为起始原料制备埽 1 9 4 9 年h a w k i n s 等人报道以2 一氨基- - 3 - - 甲基吡啶为起始原料经过四步反 应合成了3 一甲基一5 一氨基吡啶，反应如下： c h 3 0 2 n n h 2 h n 0 3 ，h 2 s 0 4 - - - - - - - h 3 0 2 n h c h 3 n h 2 c h 3 h 3 2 一氨基一3 一甲基吡啶先发生硝化反应，不经过后处理直接进行下一步的 水解得到2 一羟基一3 一甲基一5 一硝基吡啶，然后发生亲核取代反应将羟基取代 为氯，最后用氢气高压还原得到目标产物。 路线二、以3 ，5 一二甲基吡啶为起始原料制备1 9 , 2 0 e v a n 等人报道了以3 ，5 一二甲基吡啶为起始原料，经过两步反应得到吡啶 5 第1 章吡啶类药物中间体的合成 酰胺，然后利用酰胺的霍夫曼重排反应合成3 一甲基一5 一氨基吡啶射，其反应 如下： h o o c n h 2 b r 2 ，k o h - - - - - - - - 一 c o o h c o o h c o n h 2 n h 3 ，c 2 h 4 c 1 2 3 0 0 c 先以高锰酸钾将3 位上的甲基氧化为羧酸，然后将羧基转化为酰胺，最后 利用霍夫曼重排反应将酰胺转变为伯胺，即得到目标产物。 上述两种方法的起始原料均比较易得，虽然以3 ，5 一二甲基吡啶为起始物 经过三步反应即可得到目标产物，但是高锰酸钾的氧化程度难控制，很容易将 两个甲基全部氧化为羧酸，导致产率很低，只有2 7 ，分离提纯也比较困难； 方法一各步的产率都比较高，且第一步反应完成后不必进行后处理即可进行下 步反应，实验操作相对简便，因此我们选择按照方法一的思路合成3 一甲基一5 一氨基吡啶。 以2 一氨基一3 一甲基吡啶为起始原料，我们设计了如下的路线： 0 2 n h n 0 3 ，h 2 s 0 4 - - - - - - - - 6 0 2 n h 2 n 节 第l 章吡啶类药物中间体的合成 此路线与方法一不同，主要利用芳基重氮盐的还原脱氨反应2 2 ，将2 一氨基 一3 一甲基一5 一硝基吡啶直接转化为3 一甲基一5 一硝基吡啶，然后用s n c l 2 将5 位的硝基还原位氨基，此方法比原合成路线少了一步，实验操作简便。以间氨 基苯甲胺为例，苯环上的氨基先与亚硝酸生成芳基重氮盐，然后在还原剂次磷 酸的作用下，重氮基被氢取代，得到苯乙基胺，反应机理如下： h 2 n n h 2 n a n 0 2 ，h c l h 3 p 0 2 n h 2 但是实验过程中，还原脱氨反应总是不成功，得不到3 一甲基一5 一硝基吡 啶，分析其原因，可能由于吡啶环上的氮原子容易与盐酸成盐，如果在2 位上 生成的重氮离子分解得到碳正离子，则稳定性很差，故2 位氨基很难通过重氮 盐的还原脱氨反应脱去。 因此我们设计的上述路线不可行，仍需按照方法一进行合成。 通过上述对3 一甲基一5 一溴吡啶和3 一甲基一5 一氨基吡啶合成路线的讨 论，我们设计了如下的合成路线： 0 2 n h 2 n h h b r , n a n 0 2 - - - - - - b r 2 7 0 2 n 0 2 n 第l 章吡啶类药物中间体的合成 以2 一氨基- - 3 - - 甲基吡啶为起始原料先发生硝化反应，不经过后处理直接 水解得到2 一羟基- - 3 - - 甲基- - 5 - - 硝基吡啶，再发生亲核取代反应将2 位的羟基 取代为氯，然后高压加氢还原得到3 一甲基- - 5 - - 氨基吡啶，最后通过重氮化反 应上溴即得到目标产物。 1 2 24 一氨基- - 8 - - 甲基吡啶的合成 氨基吡啶类化合物是一种重要的有机合成中间体，广泛应用于各种抗真菌 剂、杀虫剂、除草剂的合成。一般是通过硝基吡啶的还原来制备。由此我们设 计了如下的合成路线， c h 3c h 3 c h 3 此路线以3 一甲基吡啶为起始物，先发生硝化反应，然后再还原即得到目标 产物。但由于吡啶环上氮原子的影响，吡啶的硝化反应很难发生。1 9 4 2 年，l i n c o n 报道了吡啶l 一氧化物存在如下的共振结构2 3 ， li l o o o | i o 通过一系列实验证明吡啶环的4 位氢的活性大大增加，吡啶1 一氧化物的硝化反 应几乎全部得到4 位的取代产物，只有少量的2 一位产物生成。同理，3 一甲基 吡啶一l 一氧化物通过硝化反应可以制得3 一甲基一4 一硝基吡啶2 4 , 2 5 。 综合上面的讨论，我们设计了如下的合成路线： 8 第l 章吡啶类药物中间体的合成 o c h 3 c h 3 c h 3 本路线以3 一甲基吡啶为起始原料，先通过氧化反应得到1 位氮的氧化产物， 然后再通过硝化反应在4 位上引入硝基，最后通过还原反应即得到目标产物。 原料易得，实验条件简便，而且产率很高。 1 2 32 一溴一3 一氨基吡啶的合成 2 一溴- - 3 - - 氨基吡啶也属于氨基吡啶类化合物，是一种重要的有机合成中 间体，其合成与1 2 2 中提到的合成思路相似，即通过硝基吡啶的还原来制备。 其反应如下： n 0 2 b r n h 2 起始物2 一溴一3 一硝基吡啶的制备有两种方法，均以2 一氨基一3 一硝基吡 啶为起始物，一是利用s a n d m e y e r 发应在溴化亚铜催化下重氮化反应上溴2 6 ，反 应如下： n 0 2 h b r n a n 0 2 - _ - - _ - - c u b r n h 2 9 n 0 2 b r 第1 章吡啶类药物中间体的合成 另一种方法是先在亚硝酸存在的条件下发生重氮化反应，再水解为2 一羟基 一3 一硝基吡啶，然后发生亲核取代反应得到目标产物2 7 2 8 ，反应如下： n 0 2 n 0 2 o h p b r 3 - l _ _ _ - 。卜 b r 比较上述两种方法，方法一只有一步反应，实验操作简便，后处理简单， 因此我们采用方法一的思路合成2 一溴一3 一硝基吡啶。 总结上述的讨论我们设计了如下的反应路线， n 0 2 n h 2 n 0 2n h 2 本合成路线以2 一氨基一3 一硝基吡啶为起始原料，先通过重氮化反应上溴， 然后再将硝基还原为氨基，实验条件容易达到，后处理操作简单。 1 2 45 一溴一2 一氯吡啶的合成 卤代吡啶类化合物是合成很多医药中间体及化学中间体所必需的起始原 料，可用于合成很多的抗真菌药物及杀虫剂，例如百草枯( p a r a q u a t ) 等。基 于国内外尚无工业化生产的现实，通过查阅大量文献2 9 0 0 ，我们设计并合成了5 一溴一2 氯吡啶和2 一溴一5 一氯吡啶。 5 一溴一2 一氯吡啶的合成路线如下： - o c h 3o c h 3 p o c l 3 - - - d m f b r c i 本合成路线先将2 一甲氧基吡啶溴化，然后发生v i l s e m e i e r - - h a a c k 反应得 到5 一溴一2 一氯吡啶。溴化反应有两种方法，一是在碱性条件下滴加液溴的溴 化钾溶液，二是将原料溶于醋酸，然后直接滴加液溴进行溴化。通过反复实验 1 0 鱼油 第1 章吡啶类药物中间体的合成 我们发现：碱性条件下的溴化有两大缺点。一是反应中需要加入大量的水作溶 剂，每克原料需要加6 0 一8 0m l 水，若减少水的用量将严重影响产率。二是反应 得到的粗产物难于分离。酸性条件下的溴化反应实验操作简便，所需溶剂量少， 而且通过减压蒸馏即可得到5 一溴一2 一甲氧基吡啶。 1 2 5 2 一溴一5 一氯吡啶的合成 我们以2 一氨基一5 一氯吡啶为起始物，通过重氮化反应上溴直接得到2 一 溴- - 5 - - 氯吡啶，反应如下： c i n h 2 h b rb r 2 - - - - - - - n a n 0 2 c l n h 2 该路线的反应时间短，0 5 一l 小时即可，反应所需要的原料易得，产率也 较高。 1 2 6 吡啶及其衍生物溴化反应条件的优化 吡啶环上的溴化反应始于1 9 3 2 年，h e r t o g 等人将吡啶加热到4 5 0 - - 5 0 0 。c ， 在气相条件下反应得到2 一溴吡啶和2 ，6 一二溴吡啶，产率较高3 1 ，自此，吡啶 及其衍生物的溴化均是在高温气相条件下进行。但是高温条件下溴化的缺点是 很多吡啶衍生物易于分解。因此很多科学家均对吡啶及其衍生物的溴化进行了 研究，开发出很多新的合成方法。主要有以下五大类：a 在发烟硫酸、三氯化 铝或者二氯亚砜的存在下发生溴化；b 先在吡啶环上引入氨基，然后通过重氮 化反应上溴：c 在溴化三甲基硅烷存在的条件下通过亲核取代反应上溴；d 在 碱性条件下发生溴化反应；e 在酸性条件下发生溴化反应。 对于a 、b 两类溴化反应在1 2 1 中已做了详细讨论，这里不再赘述。下文 主要讨论c 、d 、e 三种溴化方法。 1 溴化三甲基硅烷存在的条件下通过亲核取代反应上溴3 2 m a n f r e d 和f a b r i c e 通过一系列实验证明，在吡啶的卤化反应中加入溴化三 甲基硅烷或碘化三甲基硅烷可以将吡啶环上的氯原子置换为溴或者碘，该反应 得到的卤化产物单一，提纯容易，产率较高，以2 一氯吡啶为例，反应机理如下： 第l 章吡啶类药物中间体的合成 b rs i ( c h 3 ) 3 舻，垮衙 c l l b r s i ( c h 3 ) 3 c l 一嫡础1 b r 由于生成的氯化三甲基硅烷易挥发，故可以促进上述的可逆反应不断向正 方向进行。 此条件下的溴化反应实验操作比较简便，但溴化三甲基硅烷价格昂贵，反 应时间过长( 以2 一氯吡啶和溴化三甲基吡啶反应为例，需回流反应1 0 0 小时) ， 很难得到广泛应用。 2 碱性条件下发生溴化反应3 3 a 一羟基吡啶的衍生物可以在碱性条件下发生溴化，在吡啶环的5 位引入溴， 以2 一甲氧基吡啶为例，其与氢氧化钾、溴化钾和大量水混合搅拌3 5 小时，即 可得到2 一甲氧基一5 一溴吡啶。其反应机理如下所示： b r 2 - - - - - _ _ - _ - - - l b r o o m e b r o m e 3 酸性条件下发生溴化反应弱 a 一羟基吡啶的衍生物在酸性条件下同样可以发生溴化，在吡啶环的5 位引 入溴，二者的反应机理相似。 比较上述五类溴化方法，得出结论：b 、d 、e 的实验操作简便，原料易得， 溴化产物单一，分离提纯容易，产率较高。 1 2 第1 章吡啶类药物中间体的合成 通过一系列实验，我们对利用重氮化反应上溴合成2 一溴一5 一氯吡啶，以 及在酸性条件下合成2 一甲氧基一5 一溴吡啶的实验条件进行了优化。 2 一溴一5 一氯吡啶的合成 c l h b r ，b r 2 - - - - - - - - - - - - n a n 0 2 n h 2 c l b r 将2 一氨基一5 一氯吡啶溶于4 0 氢溴酸，利用冰盐浴冷却至0 。c ，然后滴 加液溴，滴加完毕后，将亚硝酸钠的水溶液滴加到三颈瓶中，反应会放出大量 热，注意温度维持在5 。c 以下，然后将氢氧化钠溶液滴j j n n 反应液中，温度控 制在2 5 。c 以下，反应完毕用乙酸乙酯萃取三次，浓缩，柱层析得到纯产物。 实验条件优化： 1 氢溴酸浓度不能低于4 0 ，浓度为6 3 时产率最高。 2 加入的亚硝酸钠要过量，为原料的2 5 倍最佳。 3 液溴与2 二氨基一5 一氯吡啶的摩尔比控制在3 ：1 为宜，不得低于2 ： 1 4 产物用甲醇：水( 2 - 1 ) 重结晶得到略带红色的晶体。 5 浓缩时温度不宜超过5 0 。c ，因为产物很容易随溶剂一起蒸出，造成产 率偏低。 2 一甲氧基一5 一溴吡啶的合成 o m e h o a c ，n a o a c - - - - - - b r 2 b r o m e 将醋酸钠溶于冰醋酸，然后加入2 一甲氧基吡啶，将溴溶于冰醋酸，逐滴加 入反应液，并不断搅拌，滴加过程中反应液温度略有上升，滴加完毕后，将反 应混合液加热到5 0 。c 继续反应l 小时，然后加入5n 的氢氧化钠溶液，直到 1 3 第l 章毗啶类药物中间体的合成 反应呈强碱性，用二氯甲烷萃取三次，浓缩，减压蒸馏得到无色澄清液体。 实验条件优化： 1 液溴滴加完毕后需要将反应混合液加热到5 0 。c 继续反应l 小时，有 利于提高产率。 2 萃取时水不能太少，否则会出现大量絮状物质。 3 产物减压蒸馏时温度不宜太高，控制在6 2 。c 2m m 至5 5 。c 1 5m m 之间为宜。 1 4 第2 章n 一( 3 一氨基丙基) 一1 。2 ，3 一三氮唑的合成 第2 章n 一( 3 一氨基丙基) 一l ，2 ，3 一三氮唑的合成 2 1 前言 三氮唑类化合物包括l ，2 ，3 一三氮唑和l ，2 ，4 一三氮唑两大类，具有高 效的抗菌、杀毒作用，被广泛的应用于除草剂、杀虫剂、抗真菌药物、抗病毒 药物的制备3 4 。 l ，2 ，4 一三氮唑的制备研究始于早在上世纪3 0 年代，到6 0 年代开始广泛 研究。例如以甲酰胺、甲酰肼、水合肼、盐酸肼等为主要原料制取三氮唑。7 0 年代初，b a y e r 公司使用1 ，2 ，4 一三氮唑合成了一种具有特异性能的杀菌剂三 唑酮。由于三氮唑类化合物在许多病虫害的防治上具有优良的效果，大量的三 氮唑类药物被研制出来，不仅应用于杀虫剂，而且还具有抗真菌及抗病毒的功 效，进来又发现三氮唑类药物在抑制癌细胞增长方面也有很好的疗效，因此，l ， 2 ，3 一三氮唑与l ，2 ，4 一三氮唑的制备研究具有巨大的理论意义和经济价值。 下文将着重对l ，2 ，3 一三氮唑类化合物和1 ，2 ，4 一三氮唑类化合物的应 用和合成进行讨论。 2 1 11 ，2 ，3 一三氮唑类化合物 l ，2 ，3 一三氮唑和l ，2 ，4 一三氮唑均为合成抗生素侧链的连接物，是重 要的有机中间体，l ，2 ，4 一三氮唑化学已经有了较深入的研究，而对l ，2 ，3 一三氮唑的研究相对较少。取代的1 ，2 ，3 一三氮唑，主要利用相应的叠氮化物 与炔烃通过1 ，3 偶极环加成反应来制备，而不带任何取代基的i h - - i ，2 ，3 一 三氮唑是制备许多抗生素不可缺少的中间体 。 很多l ，2 ，3 一三氮唑类化合物的制各均以l h 一1 ，2 ，3 一三氮唑为起始物， 本文合成的n 一( 3 一氨基丙基) 一l ，2 ，3 一三氮唑亦是如此，故下文将对l h 一1 ，2 ，3 一三氮唑的用途及其合成方法进行讨论。 l h l ，2 ，3 一三氮唑是合成p 一内酰胺酶抑制剂他唑巴坦( 忱0 b a c t i l l ) 的 重要中间体，也可用于其他药物的合成。他唑巴坦是一种广谱高效的0 一内酰 胺酶抑制剂，由日本大鹏药品公司开发，具有毒副作用少，抑酶活性强及稳定 性高等特性”。 1 5 第2 章n 一( 3 一氨基丙基) 一l ，2 ，3 一三氮唑的合成 l 卜l ，2 ，3 三氮唑的合成方法主要有5 种：( 1 ) 以2 ，2 一二氯乙醛和盐 酸羟胺反应生成的乙二醛单肟腙或肟酰腙为中间体合成；( 2 ) 用对甲苯磺酰肼 与2 ，2 一二氯乙二醛反应生成的磺酰腙或酰腙为中间体合成；( 3 ) 利用叠氮酸 与炔烃或者烯烃反应；( 4 ) 巯基三氮唑化合物通过碱金属催化还原脱巯基；( 5 ) 微波法合成。 1 以乙二醛单肟腙或肟酰腙为中间体3 8 h c h c n n h ：一l - n - n 该方法先以2 ，2 一二氯乙醛和盐酸羟胺的水溶液反应得到2 ，2 一二氯乙醛 肟，再与水合胼反应得到乙二醛单肟腙，将此中间体溶于氯仿，然后加入三乙 胺反应即可。 上面的制备方法的中间产物是单肟腙，类似的反应也可以以肟酰腙为中间 体，在碱存在的条件下肟酰腙与醋酸酐反应得到n 一酰基一1 ，2 ，3 一三氮唑， 然后与醇反应，由于n 一酰基一1 ，2 ，3 三氮唑对热不稳定，不经分离即可大 量的转化为1 卜1 ，2 ，3 一三氮唑3 9 ，反应如下： o l i r 一c n m f = c h c h = n o h 冒曰。 +h 3 c c o c c h 3 一l r 一h r = l 4 个碳的烷基 2 以磺酰腙或酰腙为中间体的合成方法4 0 , 4 1 该方法采用取代肼( r n h n h 2 ，r - - r c o 或r s 0 2 ，r = 烃基或氯代烃基) 与乙二醛反应得到中间体( r n 删c h c h o ) ，然后与氨或胺反应制备三氮唑，此 1 6 第2 章n 一( 3 - - 氨基丙基) 一l ，2 ，3 一三氮唑的合成 方法一步完成，不需要分离中间体，使用价格低廉的无毒试剂即亩以制备高纯 度的1 h l ，2 ，3 一三氮唑或其他l 一取代的衍生物。 胄宵 r n h n h 2 +h _ c c h o r n h n = c h c h 分裂 r = r c o 或r s 0 2 ，r = 烷烃或氯代烷烃 此方法比较经济，相对于乙炔叠氮法容易爆炸和二氯甲醛法毒性过大，比 较安全；而且还可以通过类似的反应来制备l ，2 ，3 一三氮唑的1 一取代衍生物， 如以间硝基苯肼代替对甲苯磺酰肼，以甲酸代替冰醋酸，分别以苄胺、乙胺和 环丙胺代替氨即可得到相应的1 一取代产物：苄胺三氮唑、n 一乙基三氮唑和n 一环丙基三氮唑。 3 利用叠氮化物与炔烃或烯烃制备l h _ l ，2 ，3 一三氮唑 用叠氮化物( a r c h 2 n 3 ) 和乙炔在沸点大于7 0 。c 且乙炔易溶的溶剂( 如乙 酸乙酯) 中进行反应得到中间产物苄基1 ，2 ，3 一三氮唑，然后经催化还原可得 到目标产物4 2 4 3 ，反应如下： c h 2 n 3 + h c 兰c h n n 啦一刨 一 还可以通过烯烃( r s ( o ) n c h c h 2 ，1 1 = l 2 ，r = 烃基) 与叠氮化物( r ”n 3 ， r ”= 碱金属，三甲基硅等) 反应制备4 4 , 4 5 , 4 6 。 r , n 3 + r s ( o 音c h - - c h 2 1 7 h， 埘 h n h c 第2 章n 一( 3 一氨基丙基) 一l ，2 ，3 一三氮唑的合成 r = 烃基，n = i - 2 ，r ”= 碱金属，三甲基硅等 例如，三甲基硅叠氮和甲基乙烯基砜在甲苯中反应，温度控制在1 3 0 。c ，搅拌 六小时，可得到i h - - i ，2 ，3 三氮唑。 以炔烃或烯烃与叠氮化物反应的方法比较简便，但叠氮化合物的毒性和易 爆炸性限制了此方法的推广，尤其不适用于大规模的工业化生产。 4 金属催化剂法4 7 巯基三氮唑化合物用碱金属催化还原脱巯基制备i h - - i ，2 ，3 一三氮唑，产 率很高，达到9 0 。起始产物巯基三氮唑的制备也有文献报道船，方法简便。 以1 ，2 ，3 三氮唑一5 一巯基钠盐的二水合物为例，在氢氧化钠溶液、r a n e yn i 和水合肼存在下，反应四小时，得到产率非常高的l 卜l ，2 ，卜三氮唑。 s n a 2 h 2 0 5 微波法合成l 卜l ，2 ，3 一三氮唑4 9 苯并三氮唑为原料用高锰酸钾氧化为1 ，2 ，3 一三氮唑一4 ，5 一二羧酸，然 后用铜粉催化脱羧，可制得1 h _ l ，2 ，3 一三氮唑，但此反应的时间比较长5 0 5 1 。 近来有文献以微波法脱羧，将反应时间缩短为六分钟，反应如下5 2 ： 。j 墨。 ， n h 铜粉 _ _ _ _ _ - l d m f c o o h c o o h 将中间产物1 ，2 ，3 一三氮唑一4 ，5 一二羧酸溶于d m f ，置于微波反应器中， 控制在6 8 0w 下反应，大约六分钟反应即可完成，产率达到9 7 。 比较上述几种l 卜l ，2 ，3 一三氮唑的制备方法，前四种属于比较经典的实 1 8 工：仅h 第2 章n 一( 3 一氨基丙基) 一1 ，2 ，3 一三氮唑的合成 验室制备，以肟腙或肟酰腙和磺酰腙或酰腙作为中间体，实验操作简便，实验 条件容易达到。而第三、四种方法，以叠氮为中间体，毒性大，容易爆炸，因 此安全操作性较差。其中以肟酰腙的文献投料量大，安全经济，工业上可大规 模生产。以微波法合成1 h - - 1 ，2 ，3 一三氮唑是一条值得大力开发的合成路线， 不但缩短了反应时间，而且产率大大提高。 2 1 21 ，2 ，4 一三氮唑类化合物 上世纪3 0 年代科研工作者们已经开始了对l ，2 ，4 一三氮唑类化合物的研究， 目前，l ，2 ，4 一三氮唑类化合物已经占据了三氮唑类药物市场的绝大部分，广泛 应用于杀虫剂、除草剂、抗真菌药物以及抗病毒药物的制备5 3 5 4 。在众多的1 ， 2 ，4 一三氮唑药物中，三氮唑核苷类药物是非常重要的一类，能够阻止病毒酸 的合成。基于三氮唑核苷类药物巨大的药用价值，世界各国都加大了对此类药 物的研究。下文将对三氮唑核苷的用途及合成方法进行讨论。 三氮唑核苷( r i b a v i r i n ) ，又称利巴韦林、病毒唑( v i r a z o l e ) ，其化学名称为 l b d 一呋喃核糖基一1 ，2 ，4 一三氮唑- - 3 一羧酰胺，其结构式如下： h o ho h o 0 c 、n f l 2 是一种具有高度广谱抗病毒作用的核苷药物，对d n a 和r n a 等二十多种病毒 具有特别明显的抑制作用。药物进入人体内后转变为r p 、r p p 、r - - p p p 、t - - c o n h 2 等物质( t 为三氮唑，r 为三氮唑核苷，p 为磷酸) 。以上物质均有显 著抗病毒活性，例如r p 能抑制多种r n a 和d n a 病毒的复制，r p p p 能选择 性抑制流感病毒依赖的r n a 多聚酶，且毒副作用小，不易产生抗药性。 三氮唑核苷由美国i c n 公司研制成功，并于1 9 7 2 年在美国首先上市。在临 床上广泛应用于对甲肝、流感、各种疱疹，以及对呼吸道合孢病毒、人免疫缺 陷性病毒、流行性出血热病毒、拉萨热等的治疗 j 6 ，对于乙型肝炎，丙型肝炎 1 9 第2 章n 一( 3 一氨基丙基) 一1 ，2 ，3 一三氮唑的合成 的治疗亦有很好的疗效5 7 。在英国、瑞士、意大利等国被批准作为艾滋病的预防 用药，因此三氮唑核苷是一种具有广泛治疗潜力和用途的抗病毒药物。另据报 道弼，三氮唑核苷是一种强单磷酸次嘌呤核苷脱氢酶的抑制剂，能够阻止病毒酸 的合成，因此2 0 0 3 年非典型肺炎爆发时期，被用作s a r s 高危人群的预防用药。 随着研究的不断深入，三氮唑核苷的药用价值得到了广泛开发，美国药典 已收入了该药，因此其合成研究具有巨大的商业价值。目前三氮唑核苷的合成 主要有三种方法：化学合成法、酶法、发酵法。化学合成法一般是以四乙酰核 糖和1 ，2 ，4 - - - - 氮唑一3 一羧酸甲酯或3 一氰基一l ，2 ，4 一三氮唑经缩合、氨 解两步反应制得5 9 ，6 0 6 1 ；酶法制备三氮唑核苷是以核苷类化合物配成一定浓度的 底物，加入定量的前体3 一甲酰胺一1 ，2 ，4 一三氮唑( 简称t c a ) ，在某种微 生物( 如乙酰短杆菌等) 的嘌呤核苷磷酸酶的作用下，使核苷类化合物与t c a 反应进而制得三氮唑核苷6 2 ；发酵法是通过在培养基中加入t c a ，利用枯草杆 菌属等特定微生物的作用，进行发酵培养积累三氮唑核苷。 利用发酵法制得的三氮唑核苷很容易分解，还容易产生其它核苷和代谢物， 精制分离困难，因此尚未形成工业化生产研。 三氮唑核苷的生产，国内主要以肌苷为原料6 4 ，先经乙酰化制得1 ，2 ，3 ， 5 o 一四乙酰一b d 一呋喃核糖和l ，2 ，4 _ 三氮唑q 一羧酸甲酯，再经双( 对 硝基苯基) 磷酸酯催化熔融缩合，然后经氨一甲醇溶液氨解制得的。反应如下： h o ho h寺a c2 2 0 第2 章n 一( 3 一氨基丙基) 一l ，2 ，3 一三氮唑的合成 k q h刚。士o 吨刚。士o 以肌苷为起始原料，来源易得，价格便宜，因此国内三氮唑核苷的合成都 是采用化学合成法，但此方法收率低、原料耗用量大，尤其是三废污染严重、 治理困难。因此9 0 年代以来科研工作者开发成功酶法合成，具有工艺简便、周 期短、收率高、能耗低、分离容易、副产物和废弃物少等优点，具有极大的经 济效益和社会效益。另外，其它许多抗病毒、抗肿瘤药物，例如作为抗疱疹药 的阿糖腺苷、脱氧碘苷、无环鸟苷、抗细胞巨化病毒的丙氧鸟苷以及抗艾滋病 的叠氮胸苷、双脱氧胞苷、双脱氧肌苷，抗肿瘤的5 一氟- - 5 一脱氧尿苷和5 一氟 - - 2 一脱氧尿苷等都可以考虑用这一酶法来生产6 6 。 酶法合成三氮唑核苷的原理是在核苷磷酸化酶的作用下，核苷的 碱基被另一个特定碱基所置换而生成新的核苷化合物，反应如下： 2 1 第2 章n 一( 3 - - 氨基丙基) 一1 ，2 ，3 一三氮唑的合成 p n p a s e ：嘌呤核苷磷酸化酶 t c a ：i ，2 ，4 一三氮唑一3 一羧甲酰胺 h n n 弋 d n h 2 核苷磷酸化酶分为嘌呤核苷磷酸化酶( p n p a s e ) 和嘧啶核苷磷酸( p y n p a s e ) 。 本反应利用乙酰短杆菌产生的p n p a s e ，整个酶反应分两步进行，第一步是将鸟 苷水解，生成鸟嘌呤和d 一核糖一l 一磷酸，第二步反应是d 一核糖一l 一磷酸与 三氮唑甲酰胺结合生成三氮唑核苷。 综上所述，三氮唑类化合物是合