（有机化学专业论文）铜参与的cnco键形成新方法学研究.pdf

华东师范大学理学硕士论文 论文摘要 本论文包括两部分，一是c u 催化n - 双烯基化反应合成毗咯衍生物的新方法 学研究；二是c u 参与的c 旬键形成反应及内酯化合物的合成研究。 毗咯环不仅是天然产物合成和杂环化学上是有用的中闻体，而且是很多有显 著药理活性( 抗菌、抗病毒、消炎、抗癌、抗氧化) 的化合物的关键结构单元， 此外、在材料科学领域也有广阔的应用价值。许多含有毗咯的化合物呈现出各种 生理活性及特有的生物特性。发展一种高效、简洁的多取代毗咯合成方法一直是 合成化学家追求的目标之一 本文首次报道了一种高效的铜催化下酰胺或氨基甲酸醅和( 1 z ，3 z ) - 1 ，4 _ 二 碘一1 ，3 - 二烯衍生物的双烯基化反应，合成了二取代或三取代n 一酰基毗咯。该反 应用c u l 做催化剂，c s d 嘶作为碱，r a c - t r a n 8 吨n 一二甲基环己烷一1 ，2 一二胺作为 配体，1 ，4 _ 二氧六环作为溶剂，在回流温度下进行反应。 合成了1 4 个与酰胺偶联的化合物，收率从3 2 到9 5 其结构已经1 hn m r ，3 c n 躲和h r m s ( e i ) 表征，其中一种固体物质已经由x 一射线晶体衍射确定结构。 内酯是一类用途很广的化合物。内酯类结构单元普遍存在于天然产物和应用 化学品中，也是有机合成的重要中间体。可用作香料、医药、食品添加剂等。 本文还研究了一种由锆杂五元环化合物出发、经过金属交换反应，将锆一碳 键转化为铜一碳键后。再与底物反应，形成内酯，一锅构建两个碳碳键并分别形 成六元环或七元环的新合成方法：先偶联后m i o h a e l 加成，后酯交换反应。该反 应使用一当量c u c i 。 合成了6 个内酯类化合物，牧率中等。其结构已经l h n 腿，屯n m r 和h r 髑( e i ) 表征，其中一种固体物质已经由x - 射线晶体衍射确定结构，为六元环内酯。 该反应从厨一个反应体系出发，通过控散阪应条件( 主要是反应温度) ，分 别形成六元环或七元环内酯，体现了良好的区域选择性。 关键j 回：n 一酰基毗咯双烯基化反应锆杂环化物六元环内醣酯交换反应 华东师范大学理学硕士论文 a b s t r a c t p r r r o l er i n g sc o n s t i t u t ea ni m p o r t a n tc l a s so fh e t e r o c y c l i c c o m p o u n d s ，w h i c hr e p r e s e n tn o to n l ya r eu s e f u li n t e r m e d i a t e si nt h e s y n t h e s i so fn a t u r a lp r o d u c t sa sw e l la si nh e t e r o c y c l i cc h e m i s t r yb u t a l s o k e ys t r u c t u r a lu n i t si nc o m p o u n d st h a te x h i b i tr e m a r k a b l e p h a r m a c o l o g i c a la c t i v i t i e s t h e yh a v ea l s of o u n db r o a da p p l i c a t i o n si n t h ef i e l do fm a t e r i a ls c i e n c e m a n yc o m p o u n d sw i t hp y r r o l er i n gh a v e e x h i b i t e dp h y s i o l o g i c a la c t i v i t i e sa n di n t e r e s t i n g b i o l o g i cp r o p e r t i e s a sac o n s e q u e n c e 。m u c ha t t e n t i o nh a sb e e np a i dt ot h ed e v e l o p m e n to f e f f i c i e n tm e t h o d o l o g i e sf o r t h ep r e p a r a t i o no fp o i y s u b s t i t u t e dp y r r o l e s a ne f f i c i a n tc o p p e r - c a t a l y z e dd o u b l ea l k e n y l a t i o no fa m i d e so r c a r b a m a t ew i t h ( 1 z , 矛一1 ，4 - d i i o d o - 1 ，3 - d i e n e sd e r i v a t i v e si sr e p o r t e df o r t h ef i r s tt i m e t h er e a c t i o n sp r o c e e dt oa f f o r dd i - o rt r i s u b s t i t u t e d n - a c y l p y r r o l e si ng o o dt oe x c e l l e n ty i e l d su s i n gc u ia st h ec a t a l y s t r a c ：t r a n p - n , - d i m e t h y l c y c i o h e x a n e 一1 。2 - d i a m i n ea st h el l g a n d ，a n dc 8 主c o 。 a st h eb a s e ， 1 4d 百s i r e dp r o d u c t sw e r es y n t h e s i z e dw i t ht h ey i e l df r o m3 2 t o9 5 1 ha n d ”cn m rs p e c t r ao fa l lc o m p o u n d sa n dc r y s t a l l o g r a p h i cd a t ao fo i l s c o m p o u n di sa v a i l a b l e l a c t o n e sh a v ed r a w nc o n s i d e r a b l ea t t e n t i o nf o rt h e ya r eu s e f u l i n t e r m e d i a t e sf o ro r g a n i cs y n t h e s i sa n dk e ys t r u c t u r a lu n i to fs o m e n a t u r a lc o m p o u n d s an e ws y n t h e t i cm e t h o d o l o g yf o rt h ef o r m a t i o no f s i x m e m b e r e do rs e v e n m e m b e r e dl a c t o n ef r 锄z i r c o n a c y c l e sw a sa l s o d e s c r i b e d s i x - m u m h e r e do rs e v e n - m u m b e r e dl a c t o n ec o n i dh eo b t a i n e d s e l e c t i v e l yb yc h a n g i n gt h er e a c t i o nt e m p e r a t u r e 6d e s i r e dp r o d u c t sw e r e s y n t h e s i z e dw i t hm o d e r a t ey i e l d k e y w o r d ：n - a c y l p y r r o l e s ，d o u b l ea l k e n y l a t i o n ，z i r c o n a c y c l e s ， s i x - m e m b e r e dl a c t o n e ，e s t e ri n t e r c h a n g er e a c t i o n 学位论文独创性声明 本人所呈交的学位论文是我在导师的指导下进行的研究工作及取得的研究 成果据我所知，除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含其他个人已经 发表或撰写过的研究成果对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在 文中作了明确说明并表示谢意 作者签名，之垒筵日期：翌! 主! 丝。西 学位论文使用授权声明 本人完全了解华东师范大学有关保留、使用学位论文的规定，学校有权保留 学位论文并向国家主管酃门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版有权将 学位论文用于非赢利目的的少量复制并允许论文进入学校图书馆被查阅有权 将学位论文的内容编入有关数据库进行检索有权将学位论文的标题和摘要汇 编出版保密的学位论文在解密后适用本规定 学位论文作者签名： 参匆接 导师签名 6 文 华东师范大学理学硕士论文 第一章前言 毗咯环是天然产物的常见构成单元，含吡咯的化合物表现出多种生理活性 ( 抗菌、抗病毒、消炎、抗癌、抗氧化) ，是天然产物合成和杂环化学中一类重 要的中间体，并且在材料科学方面有极其广泛的应用价值。毗咯衍生物作为精细 化工产品的重要中间体，在医药 1 ，2 、食品、农药、日用化学品 3 、涂料、纺 织、印染 4 、造纸、感光材料、高分子材料等领域( 5 ，6 着广泛的用途。 已知的构建吡咯环的方法或者通过传统方法( 各种各样脂肪族前体的环加成 或环异构化作用) 进行、或者通过过渡金属催化的反应进行。也有些文章报道了 酰胺的双缩合制备酰基毗咯 7 。 合成吡咯的传统方法为各种各样脂肪族前体的环化或环转化反应。环化反应 的典型代表是k n o r r 合成法和p a a l - k n o r r 合成法，此外还有烯胺参与的缩合反 应 8 、异睛的环化反应 9 等合成方法。 过渡金属参与的c - n 键形成反应是构筑含氮杂环化合物的关键。 近十年来，过渡金属参与的c _ 杂原子键形成方法得到了长足的发展，研究 最多的是n i 和p d 络合物催化的交叉偶联反应。这类反应目前是形成c _ c 。c - h ， c - n ，c o 。p s 。c p 。或c m 的通用方法。钯络合物催化的交叉偶联反应形成 c - n ，c - o 键如s c h e m e1 1 所示： 钯催化芳基卤化物的偶联反应在过去几十年间广受关注，也得到了广泛应 用。主要是由于这类反应温和的反应条件，宽广的底物范围，官能团兼容性和多 样性。最近，使用非有机金属亲核试剂的钯催化芳基化反应已有报导。 1 0 1 9 8 3 年，k o s u g i ，m 使用钯催化剂合成了p h n e t 2 【1 1 】： 啦一+ p h b r 鼍攀p h n e t 2 枷r s c h e m e1 2 该反应不同于以往的芳基溴化物的芳香亲核胺化反应。 在该反应的基础上，b u c h w a l d 小组 1 2 继续展开研究，h a r t w i g 小组 1 3 也致力于发展钯促进的芳基c - n ，c _ o 键形成方法。 f u 小组也对钯催化芳基氯化物的偶联反应做出了重要贡献 1 4 。 华东师范大学理学硕士论文 2 d x + d y x = c 1 b r i o t f o t s y = n h 3o h s h z = n h o s p dc a t a i y s ts o l v e n tb a s e p d ( o a c ) 2 t o l u e n en a o t b u p d 2 ( d b a ) 2x y 7 l e n e c s 2 c 0 3 ( d p p t ) p d c l 2 d m e d m f k 3 p 0 4 p a t l a d a c y d e d i o x a n e n e t 3 l i g a n d s 絷商m e 2 n 器，八广p r 2 l p r 2 f ep r 2 ，回w c i o ppikp p h 2 暇彳o 妥器。吼 p p h 2p p h 2 人鼍夕 s c h e m el 。1 尽管钯催化胺的n 一芳基化反应已经有了很大进展，但这类反应仍然有其局 限性。比如：含有n 堋基团的芳基卤化物和某些杂环卤化物胺化时相当困难。酰 胺是另一类重要的含氮亲核试剂，其钯催化芳基化反应有更多局限性，如富电子 芳基卤化物或邻位取代的电中性芳基卤化物的此类反应较难进行 1 5 。此外，钯 价格昂贵，人们也试图寻找价格更低廉的替代物如改用镍催化 1 6 ，再者，在药 物合成的后期阶段从极性反应产物中除去残留的钯也不容易。 铜促进( 催化剂量或化学计量量) 芳基c - n ，c o ，p s 键的形成是一种重要的 转化方法，是对钯催化反应的有效补充。 b琢 某支 譬每 厶啊 黑 华东师范大学理学硕士论文 1 9 0 3 年u l l m a n n 缩合反应 1 7 为含铜物种促进的芳基p n 、c - o 、c _ s 键的 形成奠定了基础：芳基卤化物分别和苯酚、苯胺，和苯硫酚反应，形成芳基c - n 、 c 、c _ s 键，合成了二芳基醚、二芳基胺和二芳基硫醚。该反应为含铜物种所 促进。 y 暑n h 。0x = h 锄 u i l m a n n x! 塑! r 2 s c h e m e1 3 u l l m a n n 缩合反应迄今已经得到很大发展，可以应用于很多种底物，如可用 芳基硼酸，芳基硅氧烷，芳基锡烷，芳基碘鲶盐，芳基铅试剂，或芳基铋试剂等 作为芳基给体，分别和苯酚、苯胺( 或其它含氮亲核试剂) ，和苯硫酚反应，形 成芳基c - n 、c _ o 、c - s 键。反应为含铜物种所促进。如下图1 屯所示： 惑 遘 s c h e m e1 4 b a t e y - m o d i f i e du l l m a n n 缩合反应：含铜物种促进下，苯酚和芳基硼酸钾 盐反应形成芳基c 加键： p 憋 华东师范大学理学硕士论文 4 r1忡9昨3k+墨9by0 r 2 屯、 =t尸 s c h e m e1 5 g o l d b e r g - m o d i f i e du l l m a n n 缩合反应n 8 ：g o l d b e r 8 首先发现含铜物种能 促进酰胺和芳基卤化物反应形成芳基c _ n 键： 9 一哥心塑斜他 芳基卤化物的n - 酰基化反应近一世纪以来有了很大发展，这些前人的工作 为铜源、碱、配体、和溶剂的选择奠定了基础。正确选择铜源、碱、配体、和其 它助剂，会使反应有明显改善。 b u c h w a l d 小组对铜催化芳基卤化物的酰胺化反应作出了主要贡献。【1 9 】 o 2 - 1 0 m 0 1 c u l 丝塑! ! 竺些竺垡! 堕! k 3 p 0 4 ，k 2 c 0 3o r0 s 2 0 0 3 t o l u e n e1 1 0 - 1 2 0 s c h e m e1 7 q t r a n s - 1 。2 一环己烷二胺) 或h nh n 一这样的双 齿鳌合配体对反应有促进作用，他们对配体也进行了系统的筛选。用正己胺做溶 剂，几乎能等当量得到产物，研究也说明外消旋t r a n s - i ，2 - 环己烷二胺和c - i 在碱k 3 p 钆k 2 c o , ，c s , c o , 。或n a o t b u 存在下组成了一个通用而有效的反应体系， 适用于各种酰胺与芳基( 或杂环芳基) 碘化物或溴化物的n 一芳基化反应。 k a n ge ta 1 发现伯酰胺和仲酰胺及氨基甲酸脂和杂环芳基卤化物的交叉偶联 厂、 反应在c u t h 2 n n h 2 ( 1 0t 0 0 1 ) 和k 矗 o l 【1 9 c 的存在下最有效。 华东师范大学理学硕士论文 p a d w a 小组最近研究了在无配体存在的条件下，噻吩、呋哺及噻唑卤化物和 多种酰胺或氨基甲酸酯的反应。【2 0 l a n g e e ta i 将芳基溴化物、酰胺、c u i 、k 。c o s 碱和n m p 的反应混合物用微 波照射，在2 0 4 0 分钟内迅速以高产率得到目标产物 2 1 1 早h 妨卧+ n 固 k e ys t o p q r n 固 s c h e m e1 8 c u i 、c s 2 c o 。和菲咯啉体系适用于酰肼底物【2 2 】，反应产率同样很高，兼容 多种官能团如酮羰基、醇羟基和酚羟基、苯环上胺基、酯基和氰基。 r 9 + r v 0 k e y s t o p n h 2 r 9 y o o r h o r 9 r r s c h e m e1 9 呃唑烷酮对n 一酰基化反应来说也是良好的底物 2 3 3 ，取代的呃唑烷酮反应 也很好，t r e h a n 小组用这种方法高效合成了外消旋i i n e z o l i d 和外消旋 t o l o x a t o n e 。 s c h e m e1 1 0 最近这种方法成功地扩展到酰胺和烯基卤化物偶联： 华东师范大学理学硕士论文 6 r 争业r ，0 s c h e m e1 1 1 该合成方法基于c u ( i ) 催化，在目标化合物上引入了( e ) 一或( z ) 撩胺侧链。 该反应是立体控制的 2 4 ) ( - b r i n c , u n i ，- r 4 d i m c e o t h n y h i g r 5 l y c i n e r ir 3 c c 0 3 d i o x a n e 硝 、融彳 r l - 8 0 鸭凡 s c h e m e1 1 2 这是用氨基酸做配体的例子，使用的是n ，肛甘氨酸，仍然是c u l 催化烯基 卤化物和酰胺或氨基甲酸酯的的偶联反应，反应在1 ，4 - - - - 氧六环中进行，c s 。c o , 做碱，反应过程中双键的几何构型保持 2 5 。 钯催化的烯基和芳基c - n 键形成方法已由i l l i s 报道过 2 6 。 p dc a t a l y s i s + h 2 n 一艮一 s c h e m e1 1 3 该反应同时结合烯基和芳基c 州键形成方法。形成了吡咯环，启发我们探讨 烯基二碘和酰胺偶联形成n 一酰基毗咯衍生物的可能性。 过渡金属催化合成吡咯的反应至今已见报道的有铜催化炔基亚胺的环异构 化反应 2 7 、铜或钯催化( z ) - ( 2 - 烯- 4 - 炔基) 胺的金属催化或自发环异构化反应 2 8 、钛催化1 ，4 - 或1 ，5 _ 二炔的氢胺化反应 2 9 、钌催化下3 一烯一l 炔基亚胺 和亲核试剂的环化反应 3 0 、铜或d p p p 催化缺电子炔和异氰化物反应 3 1 、用碱 做中介或铜催化炔和异氰化物的环加成反应 3 2 、a u ( i ) 催化炔丙基叠氮化物的 分子内炔属s c l m i d t 反应 3 3 等。但迄今没有铜催化酰胺双烯基化反应的先例， 我们由此展开研究。 砖 华东师范大学理学硕士论文 7 内酯类结构单元普遍存在于天然产物和应用化学品中，在临床及有机合成方 面均有重要用途。因此，研究内酯类化合物的合成新方法一直是有机化学研究的 一个热点。 大环内酯可做药物，如第一代大环内酯类药物红霉素【3 4 】： 2 ( + 红霉素( e q s t h r o m y c i n ) s c h e m e1 1 4 糖酸很易自发形成内酯，d 一葡萄糖酸一6 一内酯在我国有广大的市场。如 安徽省兴宙医药食品有限公司目前是国内最大的葡萄糖酸内酯生产商，月产葡萄 糖酸内酯6 0 0 吨。 o ( 葡萄糖酸6 内酯) s c h e m e1 1 5 大量的内酯类化合物的合成方法已有报道 3 5 - 3 7 ，其中有些涉及了六元环 内酯e 3 8 和七元环内酯 3 9 的合成，不过早期的研究主要集中传统的多组分合成 法上如：酸和醇的分子内酯化，羧酸盐与活泼卤代烷反应，酰卤、酸酐、另一酯、 或腈与醇反应 4 0 等，随着金属有机化学的发展，金属配合物参与环状化合物合 成的研究越来越受到有机合成化学工作者的重视。金属如钯、钌、镍等的配合物 应用于内酯的合成已有很多报道，但铜配合物应用于内酪的合成则很少。 金属环化物含有两个金属一碳键，对构成有机环化物是一个很方便、实用的 中间体。它可由烯和炔、烯和烯、或炔和炔的偶联反应获得。 华东师范大学理学硕士论文 耄+ 咿一9 n ： + n + l k f 2 心 时 耄+ 咿一。帕 + 咿一l k n 2 弋 v 在这一过程中，金属被氧化而不饱和键被还原，这样形成的环化物如金属杂 环戊烷、金属杂环戊烯和金属杂环戊二烯能进一步发生很多反应【4 1 】，如发生c o 和异腈r c n 的插入反应等。 锆杂五元环化合物，具有制备方法简单在两价的二茂锆上偶合两分子的 不饱和有机化合物( 炔烃、烯烃、酮、醛、氰、异氰酸酯等) 制得，反应条件温 和，便于操作等优点，在有机合成中被广泛应用。锆杂环戊烯、锆杂环戊烷，锆 杂环戊二烯已被应用到各种新型韵c - c 键形成反应中。 目前很多通过锆杂五元环化合物形成c - c 键的反应已有报道 4 1 如锆杂环 戊二烯与丙炔酸酯的反应 4 2 ，此反应仅局限于r 基为烷基的锆杂环戊二烯， 通过1 ，1 - - 环化加成反应生成五元环化合物，反应中，炔是作为一碳单元被引 入，在叁键的端基碳上形成了两个碳碳键，反应不需要c u c i 参与，是在锆上直 接实现m i c h a e l 加成反应的例子。 2 o e qh 三一c 0 2 日 1 3 0 _ - - 。_ - _ - 。_ _ _ _ h _ 。一_ 。1 - 。一 7 8 o o 。c 3 h s c h e m e1 1 7 通过使用氘代的丙炔酸酯和氘代盐酸进行机理研究，发现需要有两分子的丙 炔酸酯参与反应，且端基取代丙炔酸酯不能得到五元环产物。实验结果如下； s c h e m e1 1 8 婷 e t 戥c o 簿 3 炙 e fe t d c 罐i 华东师范大学理学硕士论文 9 此反应的可能机理如下；首先，m i c h a e l 加成反应形成九元环锆杂氧杂化合 物s ，另一分予丙炔酸酯利用其酸性质子断开锆氧键，给出中间体6 ，然后经过 分子内m i c h a e l 加成反应，生成烯醇盐中间体7 ，用h c i 或d c i 淬灭反应后，通 过烯醇式转化，分别得到环戊二烯衍生物3 或4 3 3 fh fh + 7 5 2 s c h e m e1 1 9 这一反应是直接通过锆一碳键与反应底物作用，而更多的反应是间接通过锆 一碳键与反应底物间接作用，也就是通过金属交换反应将锆一碳键转化为其它金 属一碳键后，再与底物反应。如下图锆杂氧杂环戊烯与丙炔酸酯的反应： 锆杂氧杂环戊烯 4 3 1 是一类重要的锆杂五元环化合物，其与丙炔酸酯的反应 则要在c u c l 存在下进行，生成2 ，5 一二氢呋喃衍生物。取代基可以是烷基、苯 基或三甲硅基【4 4 】。端基取代丙炔酸酯r 兰 铲。不和锆杂氧杂环戊烯1 反 应。反应也是至少需要2 0 e q 丙炔酸酯。 2 o e qh 三三三一c 0 2 r 12 s c h e m e1 2 0 使用氘代的丙炔酸酯和氘代盐酸进行机理研究，表明反应经由直链型的中 间体6 ，环化发生在水解一步，6 中醇对活化双键亲核加成关环。 水取 华东师范大学理学硕士论文 1 0 淹一一 丸氐 s c h e m e1 2 1 - 像锆杂氧杂环戊烯等含有杂原子地锆杂环是合成杂环化合物的良好前体，通 过这些含有杂原子的锆杂环同时构筑c - c 键和c - 杂原子键是形成杂环化合物最 直接的方法。如上例中最终生成了2 ，5 一二氢呋哺衍生物。 取代丙炔酸酯和丁炔酸二酯在c u c i 存在下与铪代环戊二烯反应生成苯的衍 生物【4 5 】。 r 一托。c 0 2 e t & 0 2 c 丫，r t , r 1 2 c u c i 口，y一口 r = c h 3 ，p h r 2 e t 0 2 c c 0 2 e t 2 c u c r 1 r 2 s c h e m e1 2 2 反应后，在反应器内壁上有铜镜生成，叁键上连有一个或两个吸电子基的炔 可以发生此环加成反应，而未活化的炔如4 一辛炔则即使在高温下也不发生类似 反应。 综上所述，虽然过渡金属参与的c - c 键、c - o 键形成反应已经有了很多报 道，但铜催化酰胺的氮双烯基化反应合成吡咯衍生物、锆参与的三分子不饱和化 合物偶联合成内酯化合物则未见文献报道。我们小组在过去工作的基础上展开了 相关的研究。 日 华东师范大学理学硕士论文 第二章铜催化的n 一酰基吡咯衍生物的合成研究 第一节引言 毗咯环是天然产物的常见构成单元，含毗咯的化合物表现出多种生理活性 ( 抗菌、抗病毒、消炎、抗癌、抗氧化) ，是天然产物合成和杂环化学中一类重 要的中间体，并且在材料科学方面有极其广泛的应用价值。毗略衍生物作为精细 化工产品的重要中间体，在医药、食品、农药、日用化学品、涂料、纺织、印染、 造纸，感光材料、高分子材料等领域着广泛的用途。 合成吡略的传统方法为各种各样脂肪族前体的环化或环转化反应环化反应 的典型代表是k n o t t 合成法和p a a l - k n o r r 合成法，此外还有烯胺参与的缩合反 应、异睛的环化反应等合成方法 k n o r r 合成法 4 6 ：o 一胺基酮与一个含有活泼的a - 亚甲基的羰基化合物反 应生成毗咯衍生物 沁一螓 p a a l - k n o r r 合成法：1 ，4 一二羰基化合物与氨或伯胺反应得到眦咯。 苷百r n h 2 誉 s c h e m e2 2 当吡咯环上有四个取代基时，它就具有抗菌、抗滤过性病源体、抗痉挛、抗 氧化等药效通过p a a l - k n o r r 合成能生成这种类型的吡咯化合物。 毗咯化合物还可以通过环转化反应合成，比较常见的是通过五元环或六元 环转化 4 7 。也有些文章报道了酰胺的双缩合制备酰基吡咯。 过渡金属参与或催化的c _ n 键形成反应应用到杂环化合物的合成已有很多 的报道，n o z a k i 报道了钯催化伯胺的双n 一芳基化反应 4 8 ： 华东师范大学理学硕士论文 m + 警莲 钯催化的二烯基和芳基c - n 键形成方法已由, i l l i s 报道过。 r ，旬鸭 p dc a t a l y s i s + h 2 卜r 4 一 s c h e m e2 4 - l 心囝令髓 在过去数年间，铜催化的芳基卤化物与杂原子中心亲核体之间通过偶联反应 形成c - x 键( x _ n ，0 ，s 等) 的方法备受关注。大量的铜催化芳基c - n 键形成方 法已有报道。这种方法是对镪催化反应的有效补充。 最近，这种方法成功地扩展到二烯酰胺( 酰胺和二烯基卤化物偶联) 、单烯 酰胺( 酰胺和烯基卤化物偶联) 、和内酰胺的合成( 碘代烯基酰胺盼分子内烯基 化作用) 。 r 少0 。h 一= c = = i i k 3 p 0 4 , t o l u e n e , 8 5 c r 2 i p o c u t c 厂、 。 1 5 u h 湘一 s c h e m e2 5 酰胺和二烯基卤化物偶联 4 9 ；铜盐c u t c 催化下丙二烯类卤化物和酰胺、 氨基甲酸酯、或尿素反应，合成了多种n _ 取代丙二烯。反应使用 7 m 0 1 c u t c - 1 5 m 0 1 - - 胺的催化体系。 o r 1 ，j l n h r 2 + 一5m01cui,lr少0vinyl-x k 3 c 0 3o rc a 2 c 0 3 , n ，v i n y l + 一r 少 s o l v e n t ，r t - 11 0 c r 2 x - 8 r il - m e 一石赢一m e s c h e m e2 6 阿 。火， r 华东师范大学理学硕士论文 酰胺和烯基卤化物偶联是一种通用而有效的c u i 催化下烯基溴化物和烯基 碘化物酰胺化的方法，该反应 5 0 使用5 m 0 1 c u l 和2 0m 0 1 n ，弘二甲基乙二 胺。在该反应条件下，含有酯基，硅醚基和胺基官能团的底物都能成功偶联。烯 基卤化物中双键的几何构型保持。这类反应虽然和酰胺偶联的是单烯基卤化物， 但为l ，3 - 丁二烯类卤化物的偶联提供了有用的借鉴。 卅恨c “咖dt 出壤 帅意t 哎0 r n h r 曲啪n 竺紫r 水n ，r l l 一n hh n - 一m e l l s c h e m e2 7 l i ，c 报道 5 1 3 了c u i 催化碘代烯基酰胺的分子内烯化作用生成内酰胺，合 成了5 一至7 _ 元内酰胺。配体是n ，n ，一二甲基乙二胺。溶剂是二氧六环。产率中等 或良好。 涉及烯基c _ n 键形成的方法已经开始出现，然而。就我们所知。至今还没有 铜催化的经由双烯形成c _ n 键合成吡咯的相关报道，可以预想如果酰胺和二烯基 卤化物韵烯化作用能顺利进行。各种取代的吡略衍生物的合成就有了一条便捷的 途径。为了系统设计合成n - - 酰基毗咯，我们以酰胺和( 1 z ，3 z ) - 1 ，4 - - 碘一l ，3 - 二 烯为起始原料，经铜催化的双烯化反应合成了3 。4 _ 二取代或2 ，3 ，4 - 三取代n 一酰 基吡咯。 c 目a l c u l , i g a n d c s 2 c 0 3 d i o x a r l e n 札i ) ( s c h e m e2 8 我们报道了第一例酰胺或氨基甲酸酯和二碘代二烯的双n - 烯基化反应，这 种方法是合成多取代n 一酰基毗咯环体系衍生物的便捷途径。 一h 。 茔i 簿心 华东师范大学理学硕士论文 1 4 第二节结果与讨论 2 1 反应条件的筛选： 为确定试剂合成的最优路线，需要对催化剂、碱、配体、溶热、和反应温度 进行优选。反应时间通过t l c 和g c 监测确定。正确选择铜源、碱、配体、溶帮、 和反应温度会使反应有明显改善。 首先，我们以( 1 z ，3 z ) - 2 ，3 - 二丁基- 1 ，4 - ：碘- 1 ，3 丁二烯和戊酰胺的反应傲 原型来筛选反应条件。原料( 1 z ，a z ) - 2 ，3 二丁基一l ，4 - 二碘一1 ，3 丁二烯可以通过 锆代环戊二烯的碘化、脱硅很方便地合成，产率较高。 鼬f i + 置 l h 2 n 7x e u b 朝沿。s o l v e n t 。r e f l u x s c h e m e2 9 2 , 2 1 配体的选择； 已有文献报道：某些铜配体对加速偶联反应起着重要作甩。据信。这些；配 体能提高催化剂溶解性和稳定性，并能防止有机铜聚合。 最初的反应条件是；c u i ( 2 0t 0 0 1 ) 作为催化剂、c s 2 c 0 3 ( 2 当量) 作为碱， 1 ，4 二氧六环做为溶帮，在回流温度( 1 0 0 1 2 ) 下反应2 4 小时。试验了5 种市售 配体。结果如表2 1 所示： t a b l e2 1 配体( 2 0 m o l 呦 条目g c 收率( ) l e 二觥啶， 2 0 2 f 7 一稿n 二酌 5 4 3 6 一， 2 7 华东师范大学理学硕士论文 4囟4 3 ( 1 ，i o 簧5 二氮杂菲( 菲略啉) ) 5 q = = 二。u ， 9 8 ( r a c - t r a n s - n ，n - 二甲基环己烷1 , 2 二胺) 6 不加配体 1 ：5 这5 种配体中，l i ：“吣舶珊_ n j r - 二甲基环己烷1 2 - = 胺试验结果最理想。 不加配体对，g c 收率相当低。 2 1 2 催化帮种类，用量的选择： 同样固定其它条件：l 1 ( 2 0t o o l ) 作为配体、c s 2 c 0 3 ( 2 当量) 作为碱， l 。4 一二氧六环做为溶剂，在回流温度( 1 0 0 c ) 下反应2 4 小时使用不同催 化剂的反应情况如下表( 如非特别注明，催化剂用量都是2 0m 0 1 ) ： t a b l e2 2 条目 催化剂( 2 0m o ! 蚴 g c 收率( ) lc i l i 9 8 2c u c n 7 6 3c i l c l 7 6 4cubr 6 3 5 c u i ( 1 0 m o l ) 6 5 由此可见i 这4 种催化荆中，c u i 催化效果最好，当c a i 用量由2 0m o ! 减 到1 0t o o l 时，g c 收率由9 8 下降至6 5 。 2 1 3 碱的选择l 同样固定其它条件：l 1 ( 2 0m 0 1 ) 作为配体、c u i ( 2 0t o o ! ) 作为催化剂， 1 1 4 二氧六环做为溶剂，在回流温度( 1 0 0 c ) 下反应2 4 小时。使用不同碱 华东师范大学理学硕士论文 1 6 的反应情况如下表( 如非特别注明，碱的用量都是2 当量) ： t a b l e2 3 条目 e c 2 当量1 o c 收率( ) 1 c s 2 c ( h 9 8 2 k 2 c c h 2 8 3 k 2 p 0 4 2 5 4k o h4 5 一 5 c s 2 c 0 3 ( i 当量1 8 6 由此可见：这4 种碱中，c s 2 c 0 3 效果最好，使用其它碱如k 2 c ( h k 2 p 0 4 、 k o h 时，产率降低很多，当c s 2 c 0 3 用量由2 当量减到l 当量时，g c 收率由 9 8 下降至8 6 2 1 t 反应温度的选择： 同样固定其它条件：l 1 ( 2 0t o o l ) 作为配体c s 2 c 0 3 ( 2 当量) 作为碱、c u i ( 2 0m 0 1 ) 作为催化剂，1 二氧六环做为溶剂，改变反应温度，反应情况 如表2 4 所示： t a b l e2 4 条目温度g - c 收率( ) l 回流温度0 0 0 | 2 ) 9 8 28 0 6 因此，我们选定的反应温度为回流温度( 1 0 0 | c ) 。 2 1 五溶剂的选择t 同样固定其它条件：l l ( 2 0m o l ) 作为配体、c s 2 c 0 3 ( 2 当量) 作为碱、c u i ( 2 0m 0 1 ) 作为催化剂，反应2 4 小时。使用不同碱的反应情况如表t a b l e2 5 ： 华东师范大学理学硕士论文 1 7 t a b l e2 5 条目溶剂和温度g c 收率( ) l l 乒二氧六环( 凰流温度l o q ) 9 8 2 甲苯( 回流温度1 1 0 ) 9 3 溶剂换成甲苯时，g c 收率和用l 4 一二氧六环做溶剂相当，但甲苯毒性更大。 综上所述，确定试剂合成的最优反应条件是： r a c - t m n s - n , n 二甲基环己烷1 ，2 - 二：胺( 2 0m o l ) 作为配体、c u ( 2 0m o | ) 作为催化剂、c s 2 c 0 3 ( 2 当量) 作为碱，1 , 4 - - - 氧六环做为溶剂，在回流温度( 1 0 0 ) 下反应2 4 小时。 r 1 0 + h 2 n 儿r 5 州：m e h q n h m 。盯e c a t c u l ，l i g a n d c 8 2 c o s d l o x a n e , r e f l u x d o u b l b # k e n # a # o no f a m i d e s c h e m e2 1 0 2 2 实验结果； 为此偶联反应建立起有效的催化体系后，我们接着合成了多种2 ，3 一二取代 或1 ，2 ，3 一三取代( 1 z ，3 z ) - 1 ，4 - - - 碘一l ，3 一二烯，如下表l a ，1 b ，l c 、l d 、l e 所 示，然后我们探讨了在此最优化条件下进行双烯化反应的底物范围。发现该反应 适用于多种酰胺和二烯基二碘，结果如表2 6 所示： 该反应适甩于2 ，3 一二丁基一( 1 z ，3 z ) - 1 ，4 - - 碘- 1 ，3 - 丁二烯( 1 a ) ，它分剐与戊酰胺 ( 2 a ) 、苯乙酰胺( 2 b ) 、对甲基一苯甲酰胺( 2 c ) 、对胺基一苯甲酰胺( 2 d ) 、苯甲酰胺 ( 2 e ) 反应，生成相应3 。4 - - - 取代n 一酰基吡咯3 a ( e n t r y l ，分离收率9 5 ) 、 3 b ( e n t r y 2 ，g c 收率9 5 ，分离收率7 3 ) 、3 0 ( e n t r y 3 ，g c 收率8 嘶，分离收率6 8 ) 、 华东师范大学理学硕士论文 1 8 t a b l e2 6 目i 时d e n e y i d 的a d e a m i 口e 1 1 f 怕p r o d u d y i e t d 2 舶b u !鼬弋烈孓心 ( | 对 c 1 町 3( 砷 4 a 1 ) 51 砷 e 7 a 协：确 心协”b 0 蹦n o 确 1 8 o 峨 曲4 a 姊 ( 1 协 知 5( ” 抽3 9 1 1 抽20 2 d“ 缸2 4 轴20 知 9 b ( 。5 ) 曲9 5 ( 瑚 缸 3 d 9 2 ( 7 1 ) 知0 3 甜 翱 9 知跏 3 h 研 越 口 习 伯 戤鳓戤蛳吐 饼 净孙 卧 阿 华东师范大学理学硕士论文 1 9 3 d ( e n t r y 4 。g c 收率9 2 ，分离收率7 1 ) 、3 e ( e n t r y 5 ，g c 收率6 3 ，分离收率5 4 ) 。 该反应适用于2 ，3 一二苯基一( 1 z ，3 z ) 一1 ，4 - 二碘一l ，3 一丁二烯( 1 b ) ，它分别与 苯乙酰胺( 2 b ) 、苯甲酰胺( 2 e ) 反应，生成相应3 ，4 二取代n _ 酰基毗咯3 f ( e n t r y 6 ， 使用1 2 e q 苯甲酰胺，反应4 h ，分离收率4 8 ，其结构已由x 一单晶衍射表征确 证。同时有脱酰基产物4 a 。分离收率2 4 绚，3 9 ( e n t r y 8 ，使用2 e q 苯甲酰胺，反 应3 h ，分离收率5 4 ，同时分得4 a ，收率为2 2 ，和n _ 苯甲酰基苯甲酰胺( p h c o ) d 哪。 收率为3 0 ) 、和3 ，4 _ 二取代毗咯4 a ( e n t r y 7 。使用2 e q 苯甲酰胺，反应2 0 h ，分 离收率9 5 ，同时n 一苯甲酰基苯甲酰胺被分离，收率为5 1 ) 1 5 该反应适用于和一个六元环稠合的( 1 z ，3 z ) - 1 ，4 _ 二碘一i ，3 _ 丁二烯( 1 c ) ，它 和苯甲酰胺( 2 e ) 反应，生成相应3 二取代n 一酰基毗咯3 h ( e n t r r g 分离收率 8 9 ) 该反应还适用于l ，2 ，3 - 三取代- ( 1 z ，3 z ) - i ，4 _ 二碘一1 ，3 - t 二烯( i d ) ，它分 别与对胺基一苯甲酰胺( 2 d ) ，苯甲酰胺( 2 e ) 反应，生成相应2 3 。4 - 三取代n 一酰基 毗咯3 i ( e n t r y l o ，分离收率7 0 ) 、3 j ( e n t r y l l ，g c 收率7 3 ，分离收率5 4 ) 。 但c 1 位有个苯基官能团的1 ，2 ，3 一三取代一( 1 z ，3 z ) - i ，妒二碘一1 ，3 - 丁二烯 o e ) 生成相应的2 ，3 ，4 一三取代脱酰基毗咯4 b ( e n t r y l 2 ，分离收率只有3 2 ) 。 该反应不适用于四取代二烯基二碘代物如，将其与苯甲酰胺( 2 e ) 在最优化条 件下反应，没有偶联产物生成。 我们发现( 1 z ，3 z ) - 2 ，3 - - - 丁基- 1 ，4 - - - 碘- 1 ，3 丁二烯和氨基甲酸酯也能反 应，若使用2 0 的c u i ，相应产物收率只有2 0 j 而若使用等1 o e q c u i 和1 o e q 配体l l ，收率则提高到6 8 。 l o o m 嘲c l i i 1 m o i l 百历i 磊二j s c h e m e2 1 1 羝r t = h ，萨；l 一= b u | 饴 孔r = h 酽= 帝= p h 8 八 疋 n 珲 华东师范大学理学硕士论文 2 3 本合成方法的优点。 我们发展了一种高效、方便的多取代吡咯环体系衍生物的合成方法。该法具 有如下特点： ( 1 ) 能适用的底物范围广：该反应适用于各种酰胺( 酰基上可连接各种取代 基，如脂肪族取代基n _ b u 一或芳香族取代基c 出5 、c 6 i -