mhc及其编码分子.ppt

第八章主要组织相容性复合体及其编码分子,在不同个体进行组织、器官移植时,由于个体组织的抗原存在差异，易发生排斥反应，这种代表个体组织特异性的抗原称组织相容性抗原（histocompatibilityantigen).组织相容性抗原不是单一成分，而是复杂的抗原系统。其中起主要作用的称主要组织相容性抗原系统（majorhistocompatibilityantigensystem,MHAS）。编码MHAS的基因称为主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplx,MHC),MHC的概念：MHC是位于哺乳动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群，其产物是参与抗原呈递和T细胞激活的关键分子，在免疫应答的启动和免疫调节中发挥重要作用。人的MHC统称为HLA复合体（humanleucocyteantigencomplex)，位于第6号染色体上，小鼠的MHC称H-2复合体，位于第17号染色体上。,第一节MHC结构及其多基因特性,HLA复合体位于第六号染色体短臂上，占人基因组的13000，全长3600Kb，包括224个基因座位，128个功能性基因，96个假基因。其特点是多基因性：指HLA复合体是由一组位置相邻的基因座位组成，各自的产物具有相同或相似的功能。,一、经典MHC-I类基因和MHC-II类基因,HLA基因复合体位于人第六号染色体短臂6p21.31。是人类基因中最复杂的基因，分为经典的HLA基因（包括三个基因区）和免疫相关基因。HLA-I类基因集中在远离着丝点的一端，包括B、C、A三个座位，其产物是HLA-I类分子HLA-II类基因在复合体中位于近着丝点一端，由DP、DQ、DR三个亚区组成，,二、免疫相关基因,编码补体成分的基因：C2、C4、BfHLA-DM亚区：位于HAL-DP与DQ之间，其产物参与外源性抗原的呈递；HLA-DO亚区：也位于DP与DQ之间，其基因产物为DM分子的负调节蛋白；LMP（PSMB）和TAP基因：位于DMB和DOB之间，其基因产物参与内源性抗原的处理、呈递,三、I类和II类基因的表达产物-HLA分子,HLA-I类和II类分子在结构、组织分布和功能上各有特点。HLA-I类分子的结构：,I类分子由重链（链）和2m组成。链为HLA-I类基因编码的产物，由胞外区、跨膜区和胞内区组成。胞外区有1、2和3三个结构域。1、2组成肽结合槽，是与内源性抗原肽结合的部位；3是被CD8分子、识别结合的部位。2m是由第15号染色体编码的，只在胞外区与链借非共价键连接。I类分子由重链（链）和2m组成，分布于所有有核细胞表面。,2,1,3,HLA-II类分子的结构：II类分子由链和链组成。两条链均由HLA-II类基因编码，均有胞外区、跨膜区和胞内区，胞外区均有两个功能区。11组成肽结合槽，是与外源性抗原肽结合的部位，2是被CD4分子识别、结合的部位。主要分布在专职APC上（B、DC、M）,1,2,1,2,2,3,1,1,2,1,2,2微球蛋白,I类分子,II类分子,第二节MHC的多态性（遗传特点）,一、多态性(polymorphism)：指一个基因座位上存在多个等位基因（allele）。指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。（多基因性和共显性表达）二、连锁不平衡：指分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。三、单元型：指染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。,四、HLA多态性的产生及其意义HLA产物对抗原的呈递具有一定选择性，自然界中的抗原是多种多样的，由HLA基因复合体的多基因性、多态性决定的HLA高度多样性极大扩展了机体群体对抗原呈递的范围，是高等动物抵御不良环境的一种适应性表现。,第三节MHC分子和抗原肽的相互作用,MHC以其产物结合并提呈抗原肽供TCR识别MHC-I类分子凹槽接纳810个氨基酸残基，MHC-II凹槽接纳1317个氨基酸残基一、抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础分析从HLA分子肽结合槽中洗脱下来的各种抗原肽的一级结构，发现有两个或两个以上与MHC分子槽相结合的特殊部位，称锚定位，该位置的氨基酸残基称为锚定残基。同一类MHC分子结合的抗原肽其锚定位和锚定残基往往相同或相似。,第四节MHC的生物学功能,1、呈递抗原；,（1）外源性抗原的提呈（MHC-II）,不变链,内质网,内质网,外源性抗原的提呈（续）,吞噬溶酶体,2、内源性抗原的提呈（MHC-I）,LMP,LMP,2m,内质网,内质网,TAP,钙联蛋白,内源性抗原的提呈（续）,TAP,2、免疫应答中MHC限制；T细胞识别抗原时遵守的法则,T细胞,T细胞,自身APC,非自身APC,双阴性期,双阳性期,单阳性期,CD4+细胞,CD8+细胞,细胞在胸腺内的发育,T,3、参与T细胞的成熟、分化,T细胞增殖,T细胞凋亡,TCR,MHC分子,胸腺基质细胞,胸腺基质细胞,4、参与免疫调节主要是免疫相关基因的作用,第五节HLA与临床医学,HLA与器官移植HLA分子的异常表达和临床疾病HLA与疾病的关联HLA与亲