（有机化学专业论文）木脂素及新木脂素类天然产物的不对称全合成研究.pdf

中文摘要 本论文包括以下四个部分 烯烃复分解环化反应( r c m ) 在构筑5 ，6 ，7 元杂环体系( 含0 ，n ，p s ) 上的研究进展( 综述) 介绍了常见的r c m 反应，综述了近年来r c m 反应在构筑5 ，6 ，7 元杂环体系( 含0 ，n ，p ，s ) 上的应用，以及对r c m 反应机理，催化剂的 发展，催化剂的适用性的研究进展。 i s o p r e g o m i s i n 的全合成 以焦性没食子酸为原料，以克来森重排和武兹反应为关键步骤合成 二芳基丁烷类木脂素i s o p r e g o m i s i n ，合成中对武兹反应进行了改良。 选择性氧化邻二级羟基中的苄位或烯丙位的羟基的新方法及两个8 - o 4 新木脂素的立体选择性全合成 对8 - 0 4 新木脂素的定义、简况和合成研究做了扼要的概述，并以 香草醛为起始原料，经w i t t i n g 反应，以s h a r p l e s s 不对称双羟化反应和 本组发展的超声波促进下的选择性氧化手性邻二级醇的新方法为关键 步骤，立体选择性的合成了天然8 - 0 4 新木脂素m a c h i l i nd 和 h v i r o l i n 。 双并呋哺类，呋哺类木脂素的不对称全合成研究 介绍了双并呋哺类木脂素的定义，分类并设计了模板化合物，以 苯甲醛为起始原料，以s t o b b e 缩合和不对称环氧化为关键步骤， 对双并呋哺类木脂素进行了不对称全合成研究。 介绍了呋喃类木脂素的定义，分类并设计了模板化合物，以苯甲 醛为起始原料，以b a y l i s h i l l m a n 反应和r c m 反应为关键步骤 对呋喃类木脂素进行了不对称全合成研究。 小结： 全文完成了三个木脂素类天然产物的全合成，并发展了一个选择性氧化的 新方法，另外对两类木脂素的立体选择性全合成进行了研究。涉及各类中间体及 产物共7 0 余个化合物的合成，其中近4 0 个为新化合物，新化合物的结构均经各 种波谱方法分析确定。 i i l a b s t r a c t t h i sd i s s e r t a t i o nm a i n l yc o n s i s t so f t h ef o l l o w i n gf o u rp a r t s r e c e n ta d v a n c e si na p p l i c a t i o no fr i n gc l o s i n gm e t a t h e s i s ( r c m ) r e a c t i o nt o t h es y n t h e s i so ff i v e ，s i x ，s e v e n - m e m b e r e dc y c l i cs y s t e m sc o n t a i n i n go x y g e n ， n i t r o g e n ，p h o s p h o r u sa n d s u l f u ra t o m ( r e v i e w ) t h i sr e v i e wi n t r o d u c e ds o m e g e n e r a le x a m p l eo fr i n gc l o s i n g m e t a t h e s i s ( r c m ) r e a c t i o n sa n da p p l i c a t i o ni ns y n t h e s i so ff i v e ，s i x ， s e v e n - m e m b e r e dc y c l i cs y s t e m sc o n t a i n i n go x y g e n ，n i t r o g e n ，p h o s p h o r u s a n ds u l f u ra t o m ，m e a n w h i l e ，i t sm e c h a n i s m ，d e v e l o p m e n ta n da p p l i c a b i l i t y o f c a t a l y s ta l s ow e r ed i s c u s s e d ， t o t a ls y n t h e s i so fi s o p r e g o m i s i n i s o p r e g o m i s i n ，ad i a r y l b u t a n el i g n a n s ，h a sb e e ns y n t h e s i z e db yas h o r t a n de f f i c i e n tr o u t es t a r t i n gf r o mp y r o g a l l o l ，t h e s y n t h e s i si n v o l v e san o v e l s e l e c t i v ed e m e t h y l a t i o nr e a c t i o na n dt h ed e v e l o p e dc o u p l i n gr e a c t i o no f w o o d s n e wm e t h o do fs e l e c t i v eo x i d a t i o no fb e n z y l i co r a l l y l i ch y d r o x y lg r o u po fs e c - 2 - d i o l sa n de n a n t i o s e l e c t i v es y n t h e s i so f8 - o - 4 n c o l i g n a n s ( - ) m a c h i l i nda n d v i r o l i n t h ed e f i n i t i o na n dp r e v i o u ss y n t h e t i cr e p o r t so f8 - o 一4 n e o l i g n a n sw e r e i n t r o d u c e di nb r i e f t w o8 - o 一4 n e o l i g n a n sn a t u r a lp r o d u c t s ( 一) m a c h i l i nd a n dv i r o l i nw e r es y n t h e s i z e ds t a r t i n gf r o mv a n i l l i n u s i n gw i t t i n gr e a c t i o n ， s h a r p l e s sa dr e a c t i o na n dn e wm e t h o do fs e l e c t i v eo x i d a t i o no fs e c 一1 ，2 - d i o l s d e v e l o p e db yo u rg r o u p a sk e ys t e n s s t u d yo ne n a n t i o s e l e c t i v es y n t h e s i so f2 ，6 - b i s a r y l 3 ，7 - d i o x a b i c y c l o 3 ，3 ， 0 o c t a n el i g n a n sa n dt e t r a h y d r o f u r a nl i g n a n s t h ed e f i n i t i o na n dc l a s s i f i c a t i o no f2 ，6 - b i s a r y l 一3 ，7 - d i o x a b i c y c l o 3 ， 3 ，0 1 0 c t a n el i g n a n sw e r ei n t r o d u c e di nb r i e f t h em o d e lc o m p o u n d w a sd e s i g na n ds y n t h e s i z e ds t a r t i n gf r o mb e n z a l d e h y d eu s i n gs t o b b e c o n d e n s a t i o nr e a c t i o n ，s h a r p l e s sa n ds h ia s y m m e t r i ce p o x i d a t i o n r e a c t i o na sk e y s t e p s t h ed e f i n i t i o na n dc l a s s i f i c a t i o no ft e t r a h y d r o f u r a nl i g n a n sw e r e i n t r o d u c e d i nb r i e f t h em o d e lc o m p o u n dw a sd e s i g na n d s y n t h e s i z e ds t a r t i n g f r o m b e n z a l d e h y d eu s i n gb a y l i s - h i l l m a n r e a c t i o n ，r i n gc l o s i n gm e t a t h e s i s ( r c m ) r e a c t i o na sk e ys t e p s t h i sd i s s e r t a t i o nc o n c e r n e dt h et o t a ls y n t h e s i so ft h r e en a t u r a lp r o d u c t so ft w o k i n d so fl i g n a n si nw h i c ht w on a t u r a lp r o d u c t sa r ec h i m lc o m p o u n d s ，s t u d yo n v e n a n t i o s e l e c t i v es y n t h e s i so f 2 ，6 - b i s a r y l 一3 ，7 - d i o x a b i c y c l o 3 ，3 0 o c t a n el i g n a n sa n d t e t r a h y d r o f u r a nl i g n a n sw e r ea l s od i s c u s s e d o v e r7 0c o m p o u n d sw e r es y n t h e s i z e di n t h i st h e s i sw i t ha p p r o x i m a t e4 0w e r en e wo n e s t h es t r u c l u r e so f t h en e wc o m p o u n d s w e r ei d e n t i f i e db ys p e c t r a la n a l y s i sm e t h o d s ， 两舯土掌 博士掌位论文 第一章综述 烯烃复分解环化反应( r c m ) 在构筑5 ，6 ，7 元杂环 体系( 含0 ，n ，p ，s ) 上的研究进展 一、烯烃复分解环化反应( r c m ) 简介 金属有机化学足2 0 世纪7 0 年代之后才发展起来的门学科，它是现代有机 合成化学的基石之，也是当代化学的前沿领域。现代有机合成化学正向着高选 择性，原子经济，催化，高产率，反应条件温和简便，原料易得，环境友好的方 向发展。要实现上述要求，金属有机化学是最有希望的途径之一。近十儿年来， 手性合成达到了火热的程度，这可以看出过渡金属促进的有枧合成方法，给人类 带来了许多发展机会，烯烃复分解环化反应就是这类反应中的一种。 过渡金属的一个重要特点就是它们能以配位的形式稳定一些寿命较短的活 泼中间体。在有机合成反应中，卡宾足一类非常有用的中间体，有其独特的地位。 金属卡寅可以被看作是被过渡金属稳定了的卡宾。稳定的金属卡宾的合成已有许 多的报道，s c h e m e 卜1 中列出了目前比较常见的己被广泛用于有机合成中的金 属卡宾。 f 对水和宅气敏感 s c h e m e1 - 1 p h c h i 唑爿 c i r u p c y 3 p “ 容易制备 金属卡宾参与的烯烃复分解反应是一个独特的碳骨架重排反应，是有机合成 舶埘土字博士掌位论文 化学中构筑新的碳碳键的重要手段。烯烃复分解反应卜要分为以下三个相关的力。 曲：开环复分解聚合反应( r i n go p e n i n gm e t a t h e s i sp o l y m e r i z a t i o n ，r o m p ) ，关环复 分解反应( r i n gc l o s i n gm e t a t h e s i s ，r c m ) ，交叉复分解反应( c r o s s i n gm e t a t h e s i s ， c m ) 。( s c h e m el 一2 1 o 型u a 意 r 1 + r 1 s c h e m e1 - 2 r v r 2 r c m 反应也即分子内的烯烃复分解反应，含有两个碳碳不饱和双键的链状分 子在金属卡宾催化剂的作用下发生复分解反应，伴随着失去一分子烯烃得到小饱 和体系。随着完善的催化剂体系的不断涌现，r c m 反应引起了有机合成界的极 大兴趣，尤其是美国加州理工大学的g r u b b s t “2 】，j 、组在新型催化剂的研究及其应 用方面的工作，使得r c m 反应在近年来迅速发展为合成不同大小，含有多种官 能团的不饱和体系的重要方法，在有机合成及许多复杂天然产物的全合成中得到 了广泛的应用 烯烃复分解环化反应机理 烯烃复分解环化反应被认为经历了环加成和环裂解两个过程”1 。金属卡宾 m _ c h 2 与y = c 键反应生成中间体3 ，3 经开环断裂生成新的卡宾中间体4 ，4 发生分子内的卡宾- 烯烃“ 2 + 2 】”反应则生成双环中间体5 ，5 经开环断裂生成 环状化合物2 ，同时生成一新的金属# 宾【m = z ( s c h e m e1 - 3 ) 2 前埘 雩 m = c h 2 - x = o ，n r 。c h 2 y = c z = c o 气a 一固 34 + y = c h 25 s c h e m e1 - 3 + 【m - - z 如果y 和z 都是碳，虽然各步反应都是可逆的，但生成的副产物为c h 2 = c h 2 ， 离开反应体系后，使反应平衡右移，同时 m 】- zr p 为 m = c h 2 ，即金属卡宾得到 了再生，所以只要催化量金属卡宾催化剂即可完成上述化学转化；反应的产物 般为顺反异构体的混合物，从反应过程可以看出实际参与催化循环的是 【m = c h 2 ，并非最初的金属催化剂，所以有文献将其称为前催化剂或催化剂前体。 一、 烯烃复分解环化反应的催化剂 早期的烯烃复分解反应研究中所使用的大多数是多组分的h 1 催化体系，由于 这些催化体系在催化r c m 反应过程中所体现出的适用范围小，缺少官能团适应 性，产物收率低等缺陷，使得人们对r c m 反应未能给予更多的重视。直到近年 来，金属s c h r o c k 催化剂l 和g r u b b s 催化剂7 和8 的出现嘲，才使得r c m 反 应作为一种重要的有机合成手段发展起来。( s c h e m ei - 4 ) q l n a ，f 暂科虫害博士掌位论文 p h 昌? 躁p c y 3 、n 8 c h r o c kc a t6g r u b b sc a t7 s c h e m e1 4 罐；r u - - 爹 g r u b b sc a t8 钼催化剂6 是由s c h r o c k 小组发展起来的一种烷氧基酰亚胺锢配合物f ”，它 最显著的优点在于对空间和电子效应不同的底物都有很高的反应活性，通过改变 催化剂的烷氧基可以调节催化剂的活性。但钼卡宾催化剂对于较少的官能团具有 适应性，并且还具有热不稳定性，对空气，水甚至是溶剂中的少量杂质都很敏感， 制备成本也高。 g r u b b s 催化剂7 和8 在r c m 反应中应用很成功，由于它们在温和条件下， 在r o m p ，r c m ，c m ，反应中显示出了很高的活性并且具有非常广泛的官能团 适应性陋j ，所以引起了更多的关注。与s c h r o c k 催化剂相比，即使在空气，湿气， 和溶剂中有微量杂质存在下，催化活性都不会显著的降低。它们非常容易傈存， 即使在空气中存储几个星期也不会分解。虽然在立体位阻较大的底物中，相比 s c h r o c k 催化剂6 表现出较低的普及性p i ，但由于其实用性及易操作性，除了网 取代的双键，以及位阻较大的底物，仍然是作为r c m 反应的首选催化剂。近年 来r c m 催化剂的发展大都是在以上催化剂的基础之上发展起来的。例如可以通 过改变g r u b b s 催化剂中的配体，来提高催化活性，增强g r u b b s 催化剂其他方面 的性质1 8 1 ( s c h e m e1 - 卸。 催化剂9 是将催化剂8 中的三环己基磷配体，换为一个二取代的二氢咪唑配 体，由于其活性明显提高，被称为“第二代g r u b b s ”催化剂9 - 1 0 ，它沿承了g r u b b s 7 的稳定性和广泛的官能团适应性，并且和s c h r o c k 催化剂一样具有很高的反应活 性。催化剂1 0 是在催化剂9 的基础上发展起来的，它包含一个饱和碳骨架的n 杂环卡宾，而且活性较催化剂9 更高川。与g r u b b s 催化剂8 相比，其最大的优 点在于催化r c m 反应可以以非常高的产率得到2 ，3 甚至4 取代的环烯化合 胡舯 掌博士学位论文 m e s n x r n m e s 铆譬：“ 物【1 2 1 ( s c h e m e1 - 6 ) 。 m e s 厂_ 、 m e s n v h m e s m o 崩u 叫：“ p c y 3 c a t t 2 c a t l o s c h e m e1 - 5 舟 豢l 裁 5 t 0 0 1 c a t1 0 面面一 s c h e m e1 - 6 c a t l 3 c a t l l 3 “第二代g r u b b s ”催化剂的显著特点在于，它通过改变配体的环境，是町 能协调得到集多种优点于一体的金属催化剂。 5 加竹 害博士学位论文 四、烯烃复分解环化反应在构筑5 ，6 ，7 元杂环体系中的应用 在天然产物合成中，构环反应是其中的最巾心问题之一。在各种方法叶i ，包 括环加成反应，环转换反应及关环反应，其中关环反应是应用最普遍的种。在 众多的关环反应中，烯烃复分解环化反应正在被越来越多的使用。 对于应用r c m 反应来成功的构筑中环及大环体系已有许多报道，这里我们 不多赘述。结合自己的工作，我们将主要给大家介绍r c m 反应分别在构筑含有 o ，n ，p s 这些杂原子的5 ，6 ，7 元杂环体系上的成功运用。 含有5 ，6 ，7 元杂环结构的化合物广泛存在于自然界中如：糖，生物碱，以及 一些具有非常好生理活性的药物分子中，它f f j 的合成方法直备受关注。 1 含氧杂环 1 9 9 2 年g r u b b s 小组使用s c h r o c k sm o l y b d e n u m 催化剂6 ，通过r c m 反应， 以高产率得到了不同取代的= _ ：氢呋哺，吡喃环3 1 ( s c h e m e1 - 7 s c h e m e1 - 8 ) 。 r 卧y 弋m e o 。多产掣 r c a t 6 ( 5 m 0 1 1 兰，) c e h 6 。r t 8 9 - 9 2 1 4 a ：r = h 。r 。= h 。r ”= c h 3 1 4 b ：r = c h 3 ，r = h r ”- - c h 3 1 4 e ：r = c h 3 ，r = c h 3 ，r 。= h s c h e m ei 7 6 p h 缸三 1 6 a ：r = h r = h l s b ：r - - c h 3 r = h 1 5 c ：r = c h 3 。r - c h 3 两一 宇 1 6 a ：r = h ，r = c h 3 16 b ：r = c h 3 r = h s c h e m ei - 8 卧n r 1 7 a ：r = h 1 7 b ：r = c h 3 1 9 9 3 年g r u b b s 小组又应用g r u b b s 催化剂7 成功的从起始物1 8 通过r c m 反 应得到1 9 h i ( s c h e m e1 - 9 ) 。 1 8 警c e h er td 。 8 4 - 8 6 1 9 n = o 1 s c h e m e1 - 9 和6 比起来，g r u b b s 催化剂7 的催化活性没有s c h r o c k sm o l y b d e n u m 催化 剂6 高，但这种催化剂有更广泛的官能团适应性，并且它可以在非惰性氛围卜催 化反应。 3 ，6 - 二氢吡喃结构的6 元环2 0 ，j 1 泛的存在于各种具有良好生理活性的天然 产物中，它的合成可以非常方便的赢接通过r c m 反应来完成f s c h e m el - l o ) 。 s c h e m ei - l o m a r t i n 小组在对化合物( + ) 一a m b r u t i c i n s2 2 “1 的合成过程中，从一个已知的 带 吱 k 鲫 尸一、 t 丁 9 胡卅 亭 博士掌位剖j 文 于性环氧化合物2 3 开始经_ 二步反应得到关键中间体2 5 ，2 5l j 虽然有裸露的羟 耩，但它仍然可以在c h 2 c 1 2 中由催化荆8 催化得到预期的3 ，6 - 二氧吡哺关环，： 物2 6 ( s c h e m e1 - ! 1 ) 。 h 0 2 c r 。嵛 r o 斗 丫飞 h t s c i 广2 3 ：r 2 h l 圣4 ：r ；t s h o 、o e t 兰：竺厶。 2 l i a | h 4 6 5 c a t 8 c h 2 c | 2 卜 2 t p a p n m o 6 0 s c h e m e1 - 1 1 化合物l a u l i m a l i d e2 7 是种非常有效的肿瘤细胞繁殖的抑制剂1 ”，在它的 骨架结构中含有两个3 ，6 二氢毗哺环结构a 和b ( s c h e m e1 - 1 2 ) 。它们都可以通 过r c m 反应来构筑 1 6 - 1 8 】。下面让我们先来看看对c 1 c 1 2 片断，也是就环b 的 合成。m u l z e r 小组经6 步反应拿到r c m 前体2 8 ，2 8 在2 m o lc a t8 的催化f ，存 c h 2 c 1 2 中得到关环产物2 9 ，2 9 发生一个选择性的取代反应得到目标化合物 3 0 ” ( s c h e m ei - 1 3 ) 。 越柳矢宇博士掌位论文 2 7 r c m s c h e m e1 - 1 2 e t c a t8 ( 2 m 0 1 ) - c h 2 c 1 2 ，r e f l u x 9 4 嗍。y 协锨 扒o t b d m $ - m o n t k 1 0 c h 2 c 1 2 ，r t 8 1 啪。付 s c h e m el - 1 3 d a v i d s o n 小组从( ) 香茅醛出发经6 步反应得到r c m 前体3 1 ，同样的在催 化剂8 的催化下得到，目标b 环的关环产物3 2 2 0 ( s c h e m e1 “) 从而完成了他们 对 a u l i m a l i d e 的c 1 c 1 2 片断的合成。 9 胡埘 亨 博士掌位论文 t b d p s o 3 1 伽咖1 协涨 3 2 s c h e m e1 - 1 4 e a t8 c h 2 c 1 2 ，r t 8 5 在g h o s h 小组的工作中，他们并没有选择和上述两个小组相似的关环前体， 而是以a ，1 3 - 不饱和酯3 3 作为r c m 反应的前体1 2 1 。根据对于r c m 反应的研究， 巩b 不饱和酯对于r c m 反应，不认为是一种好底物，而且在高温下，反应也不 足有效的，因此以它为底物的r c m 反应报道较少。作者依据f u r s t n e r 的策略i ”j ， 除j ，把催化剂8 的用量扩大至1 0 ，还另外往体系中加入了至关重要的l e w i s 酸t i ( o i p r ) 4 ，从而顺利的拿到了关环产物内酯3 4 ，化合物3 4 再经过两步转化得 到目标片断( s c h e m e1 - 1 5 ) 。 3 3 c a t81 1 0 m 0 1 l 卜 t i o i p r ) 4 ( 4 0 m 0 1 l c h 2 c h n 7 2 b n 啼等e n o 吖d h o e t 8 2 d r = 1 0 0 ：0 s c h e m e1 - 1 5 l 翦辩， 享 博士掌位论文 在对l a u l i m a l i d e 的c 1 5 一c 2 8 片断即环a 的合成中，d a v i d s o n 小组通过光 学纯的化合物3 5 经4 步反应，得到关环前体3 7 ，3 7 存催化剂8 存在下反应两天 得剑r c m 关环的目标产物3 8 1 2 ，再对3 8 进行一次k a k a i 反应得到e ，z 混合的 碘代，。物3 9 ( s c h e m el - 1 6 ) 。 m 飞：等等t2 k h ，；# ，o 3 5 9 8 1 f f a 6 5 2 。s w e r no x 9 2 3 7 c i l i a ，c r c l 2 卜 t h f ，0 。c 5 6 ，i d r ：6 ：1 s c h e m e ! 1 6 1 1 1 1 - c h 2 c 1 2 ， 2 d n e l s o n 小组对该片断的合成进行改进2 ”。他们采用了手性e 构型锡的关环 前体4 0 ，并且选用了s c h r o c k sm o l y b d e n u m 催化剂6 成功的得到了r c m 关环 产物4 l 。在这个例子中我们可以看到位阻大的烯基锡在反应中并未受到影响。 化合物4 1 再经过一步碘化就得到单一构型的( e ) - 3 9 ( s c h e m e1 - 1 7 ) 。 柏埘 宇博士掌位论二屯 b u ，s n b u s s n e - 4 0 e 4 1 c a t6 8 1 n l s ，卜 9 6 s c h e m e1 - 1 7 e - 3 9 由r 烯醇醚对于r u 催化剂来说并不是一种好底物，所以尽管有人报道过 r c m 反应成功应用于该类底物的例子f 2 5 - 2 6 1 ，但在合成3 ，4 - 二氢吡喃类化合物的 时候人们并不倾向采用如s c h e m e1 - 1 8 所示的的策略，而是采用连续反应的策 略，先合成3 ，6 - 二氢毗喃化合物，再通过对r u 催化剂的“活化”使底物发乍双 键的异构化反应，得到3 ，4 - 二氢吡喃化合物。 r 0 j r s c h e m e1 - 1 8 2 0 0 2 年s n a p p e r 小组报道了以化合物4 2 为关环前体，通过向体系中通入n 2 h 2 = 9 5 ：5 ，的混合气体，从而得到了双键异构化的3 ，4 - 二氢毗喃化合物4 3 t ”1 ， 且双键被还原的产物小 二总产率的1 0 2 8 1 ( s c h e m e1 - 1 9 ) 。 前竹土亭蓐j 乒芷镬嚏 c a t8 ( 1 0 t 0 0 1 ) 卜 b e n z e n e ，d 9 5 5 8 - 6 1 r = p h ，p m e o p h ，p - c l p h ，p h c h 2 c h 2 s c h e m e1 - 1 9 s c h m i d t 小组报道了通过向体系中加入n a b l 4 4 或n a h 来活化r u 催化剂，住 1 1 0 。c 下使双键异构化得到了3 ，4 - 二氢吡哺化合物( s c h e m e = - 2 0 ) ，但是由于第一 步需要温度太高，所以对于些敏感底物是不利的1 。 1 c a t8 ，t o l u e n e ，r t 2 n a h n a b h 4 a r y o 、 u 8 7 _ 9 1 4 6 r = p h 。p h c h ：c h ：，p h c h = c h 。p h j 2 、妄 s c h e m e1 - 2 0 在合成苯并吡喃类衍生物时，r c m 反应同样非常有效p 。以水扬醛为原料， 制备的苯乙烯烯丙基醚4 7 ，经r c m 反应以很好的收率得到环化产物4 8 。在苯 并吡喃骨架上不同位置，引入一系列不同电子效应和位阻的取代基进行试验，取 得了预期的结果。特别是催化剂8 对于芳基胺和硝基的适应性( s c h e m ei - 2 1 ) 。 j l o 、) 舡0 “) o v 柏0 驺扯铊 r 个铝 r ；i l 蝌虫亭 博士掌位论文 r 4 7 c a t8 ( 2 - 6 m 0 1 l c h 2 c 1 2o rc 6 h 6 7 9 9 9 s c h e m e1 - 2 1 r 1 = b r ，c i ，o m e ，n 0 2 。e t 3 n ，a l l y l 7 元含氧杂环化合物p t e r u l o n e5 3 具有非常好的抗真菌活性。g r u b b s 小组报 道了从4 9 为起始原料，经三步反应拿到关环前体5 0 ，5 0 在5 的c a t1 0 的催化 卜，以1 0 0 产率得到了苯并7 元环关环产物5 1 。化合物5 1 再经w i t t i n g 反应和 去保护，就得到了天然产物p t e r u l o n e5 3 ”1 ( s c h e m e l - 2 2 ) 。 4 9 1 4 - b r o m o b u t e n e 。k 2 c 0 3 2 。p h s p c h s b r , k o t b u 3 1 c h 2 0 h ) 2 ，p - t s o h 6 0 一c a t l 0 ( 5 m 0 1 ) 勖3 勖。 1 0 0 1 p h s p c h 2 c i b r ，n - b u l i 2 1 2 ，h v 5 9 o 5 1 5 3 s c h e m e1 - 2 2 1 4 5 2 k 柏埘土穿博士掌位论文 ，蠹 人们把r c m 反应用于氮，氧杂环的合成时，发现只要底物设计合理，在 r c m 催化剂的作用卜，体系可以以串联开环一关环的方式进行r c m 反应，得到 多环化合物1 3 2 - 3 3 ( s c h e m e1 - 2 3 ) 。 r r 撕 痧n m e 5 6 引汀 5 8 竺塑：! 竺! ! 挲 c h 2 c 1 2 ，4 5 0 c 5 7 - 9 0 n2 1 - 4 r c m 卜 r o m +2 型些 - t h f ，6 0 0 c 8 5 5 9 5 6 0 m e 5 7 弱阜llli i l l 山t 、r o ，。l 柏蝌土亨博士掌位论文 c a t l o f 5 t 0 0 1 ) - s c h e m e1 - 2 3 6 1 2 含氮杂环 g r u b b s 小组在1 9 9 2 年首次报道了将r c m 反应应用于含氮杂环的合成 中。他们发现n _ 三氟乙酰基二烯底物可以在s c h r o c k sm o l y b d e n u m 催化剂6 的催化下顺利的得到了二氢吡咯化合物m 4 ( s c h e m e1 - 2 4 ) 。 c a t 6 j 卜 s c h e m ei - 2 4 在接下来的研究中，他们又发现g r u b b se a t7 可以更容易的在溶剂未处理， 以及非惰性氛围下顺利的把n 上不同取代的化合物6 4 环化成目标产物 6 5 1 3 5 - 3 6 1 ( s c h e m e1 - 2 2 ) 。 ! 苎! ! ! 竺! ! 兰! ， c h 2 c 1 2 。r t 6 4 a ：r = c o c f 3 8 3 - 9 3 6 4 b ：r = b o c 6 4 c ：r = b n h c l r 6 s a ：r = c o c f 3 6 5 b ：r = b o c 6 5 c ：r = b n h c l e i凸的 l-、钇 k r n ：，) 卅虫害 博士掌位论文 s c h e m e1 - 2 5 存进步的研究中，人们发现s c h r o c k sm o l y b d e n u m 催化剂6 比较适用j i j 级胺或二级胺的酰胺，二级酰胺反应稍差，而级胺不能直接进行r c m 反应。 另外在吐，1 3 或1 3 ，y 不饱和酰胺进行r c m 时，s c h r o c k 催化剂与分子内的羰基发 生螯合而使反应循环无法进行。g r u b b s 小组通过改变用多取代底物可以解决此 类问题【3 4 i ( s c h e m e1 - 2 6 ) 。 偷。，飞a ，o 叫m 】1 一 o 叫m 】 6 66 7 6 8 o 6 9 4 t 0 0 1 c a t6 s c h e m e1 - 2 6 0 b n 、n 人 u 7 0 对于g r u b b s 催化剂7 ，一般对于酰胺( 包括磺酰胺) 底物可以以较好的收率得 到环化产物，底物中的羰基对反应没有影响。但是催化剂7 不适用于含氨苯的底 物，二级氨的存在会导致催化剂的中毒 3 7 1 。由于酰胺基团对于r c m 反应的适应 性，因此可以将氨基保护转化为酰胺后再进行r c m 反应。 在前人1 ：作的基础之上，m a r t i n 小组，首次把r c m 反应用于合成含氮的稠 合双环体系，并取得了很好的结果。这种结构是天然生物碱类化合物中经常含有 的子结构1 3 9 1 ( s c h e m e1 - 2 7 ) ，所以后来又有很多小组采用此策略合成j ，各种不同 1 7 棚舯土掌 匀f j 雾孟之存! 爻 的取环内酰胺类化合物。 o 7 1 a d ：m = 1 7 2 b d ：m = 2 rc a t61 1 0 - 1 5 ) 卜 p h h ，r to r 5 0 0 c 5 0 - 9 5 s e r i e sa ：i 1 = 0 r = m e b ：1 1 # 1 r = h c ：n22 r = h d ：1 1 = 3 r = h s c h e m e1 - 2 7 7 3 a - d ：m = 1 7 4 b d ：m ：2 n i s h i d a 小组最近报道了一条通过r c m 反应构筑吲哚环的新方法l ( s c h e m e 1 - 2 8 ) 。 玛a _ d ! 竺! ! ! ! 竺! ! 兰! - 夕o t m s c h 2 c 1 2 。a c a t1 0f 5 t 0 0 1 l - 卜 p h h o r p h m s a 7 9 - 1 0 0 r 3 t s 7 7 a 4 1 s e r i e sa ：r 1 = h r 2 = h r 3 暑h b ：r k o m e ，r 2 = h ，r 3 = h c ：r 1 = r 2 = r 3 = o m e d ：r 1 _ h ，r 2 = c i 。r 3 h 1 8 7 6 a - d 。屯 拥竹 掌 博士掌位论文 s c h e m el - 2 8 底物7 5 a d 先在g r u b b s 催化剂l o 的作用f 与乙烯氧摹三甲基硅醚发生反应， 使烯丙基胺异构化为烯胺7 6 a - d ，然后再在催化剂1 0 的催化下发生关环反应得 到吲哚环7 7 a - d 。对于双健异构化这步的机理，到现在还没有完全秀清楚，但许 多证据表明，催化剂1 0 与乙烯氧基= 三甲基硅醚先发生了反应，牛成了一种新的 催化剂。它可以使双键发生异构化，但不能使异构化后的产：物发产er c m 反应， 所以7 6 a d 必须要经过分离纯化，然后再在催化剂1 0 的存在下，加热发生r c m 反应，得到吲哚环。 分子内的双键和三键也可以发生r c m 反应。k i n o s h i t a 和m o r i 最早将催化 荆8 用于该类含氮底物的环化过程中j 。其产物一般会生成一对共轭双键，一 个为环内双键，一个为环外双键。因此在空间因素允许的情况下，是一个很好的 d i e l s a l d e r 反应的前体。实验研究表明g r u b b s 催化剂在d i e l s a i d e r 反应所需的 强路易斯酸( 如b c l 3 ，a i c l 3 ) 存在鹊环境中也能稳定存在，进丽实现了r c m 反应 与d a 反应的串联反应，进一步拓宽了r c m 反应的适用性4 2 ( s c h e m e1 - 2 9 ) 。 e a t8 ( 1 0 m 0 1 1 厂一 b 一匕p h 2 _ 5 e q 夕 c 0 2 e t y s - n b c i s ，t o l u e n e 。r t ，9 1 1 6 0 i s s c h e m e1 - 2 9 筇卧 一 期卅虫曹 分子内炔烯反应可被应川于天然产物的伞合成，存天然产物f - ) s t e m o a m i d e 8 3 的合成中，d d t 瑚；炔烯8 l 在催化剂7 或8 的作用下，顺利的转化为5 7 双环 化合物8 2 ，再经过多步反应得到天然产物( 一) s t e m o a m i d e l 4 3 ( s c h e m e1 3 0 ) 。 8 1 o 8 3 - ) s t e m o a m i d e o s c h e m e1 - 3 0 m o r i 小组则采用r c m - d a 串联反应的策略合成了化合物8 6 “l ( s e h e m e 1 - 3 1 。 多 i ! | c a t8i i m o i ) e t h y l e n e 9 9 t s i 1 0 0 s c h e m e1 - 3 1 2 0 t ， 争诊 舶竹矢亨 一 兰主! 竺竺圭 一二二 以串聪r c m r o m 方式进行反心，得到多土1 ：化合物的策略，不仅适用j 二含氧 化合物，同样的它也适用于含氮杂原子的体系。b l e c h e r t 小组使用该策略成功合 成了含5 元，6 元多环体系的天然产物9 0 1 4 5 】利s w a i n s o n i n e9 6 m 1 ( s c h e m e1 _ 3 2 ) ， o t b s c a t8 1 5 m 0 1 ) d 卜 c h 2 c 1 2 ，a t h e n h 2 ，p d c h ! 竺! 堡竺! ! 兰! - c h 2 c 1 2 ，a e t h y l e n e 9 8 懈me m e 型9 5 、只o t b d m $_ 一灯 卜 t s 9 2 3s t e p s 7 2 9 6 s c h e m el - 3 2 墨 + 詈犯 柏舯 掌博士掌位沧文 3 含磷，硫杂环 近年来大量具有磷，硫杂叫：结构的化合物显示出伸常好的生理活性，其中 一些已经开始应用于例如癌症“，青光眼【4 8 - 4 9 | 等疾病的临床治疗。在有机合成中， 这两类化合物作为手性助剂5 ，l e w i s 碱及催化剂正在被越来越广泛的使 用，凶此对于它们的合成也备受化学家的关注。 以往对j 二这两类化合物的台成方法，主要集中在一些过渡金属，例如p d 催化下的反应。但是近十年来，随着r c m 反应的不断发展，人f j 开始把这种具 有巨大潜力的反应用于有机磷，硫杂环化合物的合成中。 1 9 9 5 年，b a s s e t 小组第一次用r c m 反应合成了磷杂环【“t 。在这个工作 中，他