抗病毒治疗耐药机制.ppt

抗病毒治疗耐药机制,用进化论观点解释HBV耐药株产生的机制,*高复制率*低保真性,*药物作用靶点*药动学屏障*耐药基因屏障*抗病毒效力*耐药通路,*复制空间*适应性,HBV耐药株,HBV具有高复制率和高突变率-为耐药株进化提供材料,ColgroneandJapour.AVR.1999,41:45.Chotiyaputta,W.andA.S.Lok.NatRevGastroenterolHepatol.2009,6:453-62.,高复制率：在慢性乙型肝炎患者体内，每天可产生1012-13个病毒颗粒，是HCV的10倍，是HIV的100倍低保真性：*HBV聚合酶缺乏校对活性*1个突变/105核苷酸/复制周期*每天可产生1010-11个点突变,准种,HBV原发耐药突变均发生在逆转录酶区,参加乙型肝炎病毒耐药讨论会专家.中国病毒病杂志.2013,3(1):1-11.,用进化论观点解释HBV耐药株产生的机制,*高复制率*低保真性,*药物作用靶点*药动学屏障*耐药基因屏障*抗病毒效力*耐药通路,*复制空间*适应性,HBV耐药株,抗病毒药物不同作用位点,不同的作用位点与药物的药效和耐药屏障有关。与大多数核苷类药物不同的是：恩替卡韦的作用更类似于非专性DNA链终止子，因而可减少DNA链发生后续切除修复而耐药的风险。（讨论点）,高药动学屏障药物减少耐药的发生,生物利用度、药物吸收效率、进入靶细胞效率、磷酸化效率、代谢半衰期,抑制病毒所需的药物浓度,Cmin,Cmin,血药浓度,高药动学屏障,时间(hr),低药动学屏障,Cmin：一次给药后的最小血药浓度,基因屏障也可影响耐药发生,USprescribinginformationforEpivir-HBV,HepseraandBaraclude.FungSK,etal.Hepatology.2005,42(4suppl1):590A(Abstract1001).LocarniniS,etal.AntivirTher.2004,9:679-693.TenneyDJ,etal.AntimicrobAgentsChemother.2004,48:3498-3507.LocarniniS,etal.JHepatology.2006,44:422-31.,ETV,ADV,野生型病毒,ADV-耐药病毒,LAM-耐药病毒,LAM,LdT,LdT-耐药病毒,rtM204V/IrtL180M,rtM204I,rtN236T+/或rtA181V,rtM204V/IrtL180M,rtT184或rtS202或rtM250,交叉耐药可消除或降低耐药基因屏障,高基因屏障使病毒野生株向突变株的跨越更为困难，三个位点同时突变才能耐药的恩替卡韦使这种跨越更为艰难，耐药发生率更低。,抗病毒治疗选择性压力强度与耐药发生,ModifiedfromGishR,etal.LancetInfectDis.2012,12:34154.FungSKS112S122,A：LAMB：ADVLAM耐药后HBVDNA快速升高，ALT爆发风险增加，易导致肝脏失代偿rtA181T突变后病毒变化缓慢，临床不易发现，但生化学突破和肝病进展仍较迅速,共享模式rt181位点突变与交叉耐药,VilletS,PichoudC,BillioudG,etal.JHepatol.2008May;48(5):747-55.,rtA181V/T变异导致后续治疗敏感性降低，再治疗失败率上升1,LAM敏感性下降10倍,ETV敏感性不变,ADV敏感性下降2-8倍,TDF敏感性下降2-3倍,rtA181V/T可见于40%ADV治疗失败和5%LAM治疗失败患者，但rtA181V/T变异株仅对ETV仍可保持原有的敏感性,研究证实，181位点突变、S基因突变可能与HCC发生有关,1.LaiMW,YehCT.TheoncogenicpotentialofhepatitisBvirusrtA181TJ.AntivirTher,2008,13(7):875-87.2.YehCT,ChenT,HsuCW,etal.EmergenceofthertA181T/sW172*mutantincreasedtheriskofhepatomaoccurrenceinpatientswithlamivudine-resistantchronichepatitisB.BMCCancer.2011Sep21;11:398.,rtA181T/sW172*具有潜在致癌性,rtA181T/sW172*突变可在NIH3T3细胞中稳定表达，在裸鼠体内具有致瘤作用1,rtA181T/sW172*突变在人体可能具有潜在致癌作用,动物实验,临床研究,一项针对123名拉米夫定耐药的慢性乙肝患者的研究显示，检测到rtA181T/sW172*突变的患者中HCC的发生率显著增高2,目前研究仅为有限病例的回顾性分析，尚需进一步开展前瞻性临床研究证实。,181位点突变限制挽救治疗药物的选择唯有恩替卡韦敏感,核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理专家共识。中国病毒病杂志。2013；1（3）：1-11.,野生株,LAM,LdT,ETV,ADV,TDF,L-核苷类(LMV/LdT),无环磷酸盐类(ADV),共享模式(LMV,LdT,ADV),双重模式(ADV,TFV),环戊烷/烯类(ETV),rtM204I/V,rtN236T,rtA181T/V,rtA181T/V+rtN236T,rtL180M+rtM204V/IrtI169rtT184rtS202rtM250,敏感中度敏感耐药中度敏感/耐药,用进化论观点解释HBV耐药株产生的机制,*高复制率*低保真性,*药物作用靶点*药动学屏障*耐药基因屏障*抗病毒效力*耐药通路,*复制空间*适应性,HBV耐药株,肝脏的复制空间,Zhang137:1593-1608.,影响耐药发生的因素,药物对耐药的发生至关重要，以上从机制上进行了阐述。当然，临床数据更有说服力，哪一种核苷（酸）类似物的耐药表现更好呢？,各个核苷（酸）类似物长期治疗耐药发生率比较,LocarniniS.HepatologyInternational2008;2:147-151LaiCL,etal.NewEnglandJournalofMedicine2007;357:25762578LiawYF,etal.Gastroenterology2009;136:486495.Snow-LampartA,etal.AASLD2009Poster480.Hepatology2009;50(4):532AEASLClinicalPracticeGuideli