三唑类化合物的研究进展.doc

三唑类化合物的研究进展摘要:在现有的众多杂环化合物中，三唑类衍生物对过渡金属离子具有良好的配位性能，因而具有很高的生物活性。三唑类衍生物由于其广谱的生物活性及广阔的应用前景一直颇受人们青睐。本文综述了三唑类化合物在农业、医药、材料等领域的应用，展望了三唑类化合物的发展方向。关键词:三唑化合物 农业 医药 材料前言:含氮杂环化合物有着独特的生物活性，毒性低，内吸性高，常被用作医药和农药的结构组成单元，在医药和农药合成方面起着重要的作用。其中三唑类化合物作为含氮杂环的重要组成部分,因其独特的结构特征而得到广泛的应用。本文综述了三唑类化合物在农业、医药、材料三方面的应用，对新型三唑化合物的研制和发展具有一定的现实意义。在农药方面的应用在农用化学品中，三唑类化合物己经被开发成为一类引人注目的超高效农药，其中已有几十个商业化的品种。目前对该类化合物的研究和开发仍很活跃，其研究的内容和主要目标是通过保留三唑环的分子结构而对其他部分进行适当的改造和修饰，以求达到进一步扩大杀菌谱和应用范围，进一步提高其生物活性和减少用药量。1.杀菌活性危害动植物而使动植物致病的有害生物主要是真菌、细菌和病毒。对植物而言，植物的主要病害是真菌病害。近30年来，三唑类杀菌剂以其高效、低毒、广谱而备受青睐。三唑类化合物的高效杀菌活性引起国际农药界的高度重视，各大公司先后开发出一系列商品化的杀菌剂，如羟菌唑主要用于谷类作物防治矮形诱病、叶诱病、以及壳针孢、镰刀菌等病害；丙环唑主要对担子纲和子囊纲和半知纲中许多真菌有活；粉唑醇主要对担子菌纲和子囊菌纲的真菌有活性，如白粉病、诱病，对谷物白粉病有特效；酰胺唑具有保护、治疗作用，防治担子菌纲、子囊菌纲、半知菌纲引起的谷、水果、蔬菜和观赏植物的真菌病害；糠菌唑能防治谷类作物、葡萄、水稻、果树和蔬菜上的由担子菌纲、子囊菌纲、半知菌类病原菌引起的病害。近几年来新研制的三唑类杀菌剂的结构出现以下几个特点:以多取代的三唑为母核，并对其它结构进行修饰，如以多个卤原子取代甲基上的氢原子;分子中含两个或两个以上手性碳原子;形成稠杂环等多个方法来达到提高活性或专一性的目的。三唑苄胺类化合物具有高效、广谱抗真菌活性, 构效关系研究表明, 三唑类化合物的 R1为 2, 4-二氯或 2, 4-二氟取代基时抗真菌活性较好。冯志祥、张万年、周有骏1等人改进了 1-2-(N -甲基)氨基-2-(2, 4-二氯苯基) 乙基 -1H-1, 2, 4-三唑的合成方法, 降低了成本。并以 2-氯-1-( 2, 4-二氯苯基)乙酮为原料, 经三唑烷基化与甲胺反应生成酮亚胺后还原(A法), 或与N -甲基甲酰胺进行L eukart反应( B 法) 。这两种方法原料易得, 反应简便,制得目标化合物的收率分别为 57. 6% 和 63. 2% 苏桂发、霍丽妮、陈睿2以广西的优势资源松香为原料,脱氢松香酸与亚硫酰氯、硫氰化钾反应得到脱氢松香酰异硫氰酸酯, 然后再与芳胺或者烷基伯胺反应得到 1-脱氢松香酸酰基-3-取代硫脲, 最后与水合肼反应合成 5-(脱羧脱氢松香-4-基)-3-芳氨基-1H-1,2,4-三唑; 产物的结构经 IR,1H NMR,13C NMR 和元素分析予以确认, 并对合成出来的 17 种化合物的生物活性进行了初步研究。测试结果表明,其中四种化合物对枯草杆菌抑菌率较高, 另外四种化合物对大肠杆菌的抑菌效果较好. 2 除草活性1975年Boots公司开发了第一个三唑类早田除草剂三唑磺，可防除一年生本科杂草，但对阔叶杂草和多年生杂草防效较差；胺草唑是一种有丝分裂抑制剂，它在植株内不移动，主要通过触杀分生组织而起作用，芽前使用可使阔叶杂草不发芽，芽后使用使植株逐渐停止生长，直至生长点死亡，幼株枯死。三唑磺 王振军、刘 斌 、李永红3等以吡唑酰胺类杀菌剂为模板, 应用“生物等排原理”设计了 1,2,3-三唑甲酰胺类具有等排结构的化合物, 从丙炔酸出发合成丙炔酰胺后, 利用 Cu(I)催化的 1,3-偶极环加成反应, 使其与叠氮化合物反应, 快速合成了 17 个结构新颖的1-取代-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺类化合物. 当使用 Cu/C 催化时, 中间体 N-(3,4-二甲氧基苯基乙基)丙炔酰胺(4a)与 2,2,2-三氟乙基叠氮(14)在三乙胺作添加剂的条件下, 可以获得中等收率的偶联的 1,2,3-三唑化合物 17. 所有目标化合物都通过核磁共振氢谱, 元素分析或高分辨质谱的确认, 并测试了其生物活性. 结果表明, 该类化合物虽无明显的杀菌活性,但在 100 g/mL 测试浓度下, 化合物 6a, 6e, 6k 和 6l 均表现出较好的除草活性。在医药方面的应用1.抗癌作用含 1, 2, 3 三唑基的化合物、三氮唑糖苷衍生物, 都已被发现具有良好的抗肿瘤和抗病毒活性。类固醇类C17苯并三唑能够明显抑制前列腺癌细胞生长。4, 5, 6,7 tbro mo 1H benzot riazole 具有较强的生物活性, 能够抑制蛋白激酶 CK2, 诱导多种癌细胞凋亡。由此说明, 苯并三唑化合物具有一定的抗癌性。孙婕、谭珍一、瞿斌4等将合成的3( 1H 1, 2,3 苯并三唑) -1 -( 4 氯苯基)- 1- 氧丙酮- 2 ，2, 4- 二氯苯甲酸酯( Bz) 作用于小鼠乳腺癌细胞系，考察了诱导细胞凋亡的生物学效应。结果表明, Bz 显著抑制小鼠乳腺癌 4T 1 细胞的生长, 呈浓度和时间依赖性; 4T 1 细胞经 Bz作用后, 细胞增殖周期延长, 增殖速度减慢, AT Pase 活性降低; 膜电位检测结果表明, Bz 能够引起细胞线粒体膜电位显著下降。Bz 具有诱导小鼠乳腺癌 4T 1细胞凋亡的作用, 其机制可能是通过引发细胞线粒体膜电位下降而诱导细胞凋亡。2.PTP-1B 抑制剂蛋白酪氨酸磷酸酶 1B (PTP-1B)特异性抑制剂是近年来治疗 II 型糖尿病药物研发的热点. PTP-1B 与 T 细胞蛋白酪氨酸磷酸酶(TCPTP)同源性很高, 为了避免在使用PTP-1B抑制剂过程中对TCPTP产生交叉抑制, 则需要设计开发对PTP-1B 具有高活性和高特异选择性的小分子化合物. 苯并三唑类化合物对 PTP-1B 的抑制活性很高, 并且其中一些化合物对 PTP-1B 表现出了较好的特异选择性, 具有良好的药用开发前景.梁娜娜 、李艳妮、葛志强5等人通过 CoMFA 和 CoMSIA 两种方法分别对该类化合物进行了三维定量结构-活性关系(3D-QSAR)和三维定量结构-选择性关系(3D-QSSR)研究, 并建立了相关的预测模型. 计算结果表明 PTP-1B 中的 Arg24 与化合物的氢键相互作用是提高选择性的重要因素, 并且在 R2位引入氢键供体且体积较大的强供电子基团, 将有利于化合物抑制活性的提高, 而在 R2位取代基的末端引入氢键受体且体积较大的强吸电子基团, 将有利于化合物选择性的提高.3.抗菌性氟康唑含双三唑的异丙醇类化合物，是一种合成抗菌类药物。氟康唑可用于治疗口腔、阴道和泌尿道念珠菌、毛癣菌、表皮癣菌等浅部真菌，以及新型隐球菌和小抱子菌等深部真菌感染，特别是对隐球菌脑膜炎疗效显著，被誉为抗真菌感染的最后一道防线。氟康哇还可治疗原虫病和预防骨髓移植病人念球菌感染。该药抗真菌谱广，肝毒性小，具有口服吸收好、生物利用度高、组织分布广等良好的药代动力学特性，在临床上治疗效果显著，得到广泛应用。迄今已在全球多个国家上市，一直稳居抗真菌药市场领先地位，并被世界卫生组织WHO指定为治疗全身性真菌感染的首选药物。近些年，氟康唑在临床上的大量使用导致耐药菌株不断出现，再加上氟康唑水溶性较小，给药方式受限，且对临床上非白色念球菌如曲霉菌的治疗效果不明显，使得寻求广谱高效新型抗真菌药物的研究更加紧迫。近些年对氟康唑自身结构修饰主要有以下四种方式:(1)利用氟康唑中醇轻基形成酷类前药，目前报道的有梭酸酷类和磷酸醋类，该类药物(如磷氟康哇)已有上市。(2)利用氟康唑中醇轻基形成醚类化合物，但由于氟康吟特殊的结构，醚类化合物的制备困难而受到限制，目前该领域研究不多。(3)利用氟康哇中三唑环N原子形成季按盐类化合物，提高其水溶性，从而增强疗效。(4)在氟康哇中三唑环c原子上引入新基团，改善氟康唑的理化性质并增强药物与靶酶活性位点的疏水相互作用，提高抗真菌活性。研究表明，卤代节基是重要的活性增效基团，将其引入到三唑类抗细菌、抗真菌药物中可起到改善其药物活性，降低毒性，降低药物耐药性等作用。在材料方面的应用1.光稳定性苯并三唑类紫外线吸收剂和受阻胺类自由基捕获剂是聚合物常用的两种类型光稳定剂, 可以单独使用也可复配使用, 复配后由于具有协同作用而使应用效果更佳, 从分子设计和原子经济角度出发,设计在同一分子内同时含有苯并三唑和受阻胺结构, 使化合物具有紫外线吸收和自由基捕获两种功能的研究更具有发展潜力。邵玉昌、左洪亮6以 3-( 3-叔丁基 -4 -羟基-苯基 )丙酸为起始原料经重氮化、偶合、还原、酯化及酯交换反应合成了4个分子中含受阻胺结构的苯并三唑化合物, 反应总收率为 44 4% 48 3%, 在引入甲基哌啶醇的酯交换反应中, 在无溶剂条件下合成了目标产物。通过1HNM R、M S 和 IR 确定了化合物分子结构。测定了它们紫外吸收光谱,该 4个化合物在 270 400 nm均有较强的吸收峰。所合成的化合物分子中同时含有紫外吸收和捕获自由基两种功能, 是一类双功能光稳定剂。2.减阻特性目前, 天然气管输减阻剂已成为天然气输送领域研究的新热点。李峰、邢文国、张金岭7等根据天然气减阻剂的减阻机理, 合成了巯基三唑化合物, 经复配得到一种新型天然气减阻剂。该减阻剂中, 巯基三唑化合物分子中含有 N、S、O 等电负性较大的原子, 能够吸附在输气管道内表面上并形成一层光滑的弹性分子薄膜, 其他复配物中含有 N、O 等电负性较大的原子, 也有很好的协同吸附作用。在天然气减阻剂室内评价系统上对复配天然气减阻剂进行了减阻率测试, 通过扫描电子显微镜观察到了减阻剂在钢铁表面上生成薄膜的形态, 检验了减阻剂的成膜性能。试验结果表明: 构成复配型减阻剂的 2 种组分单独使用时减阻效果不大, 但复配后其减阻性能得到极大提高, 在 25 、前端压力为 520 650 kPa 时, 平均减阻率达到 8. 4% 。3.缓蚀特性缓蚀剂的协同效应是缓蚀过程中一个广泛存在的现象。研究缓蚀剂的协同效应, 对于充分发挥各种缓蚀组分的作用, 降低缓蚀剂使用和处理成本, 开发不同环境条件下的新型复合缓蚀剂配方具有重要的意义。王慧龙8等人以苯甲酸、水合肼和水杨醛为反应原料,合成了巯基三唑化合物(简称PASMT ), 利用动电位扫描极化曲线法和交流阻抗法研究了PASMT与十二烷基二甲基苄基氯化铵(简称为1227)在 1. 0 mol/LHCl介质中对Q235钢的协同缓蚀作用。结果表明, PASMT 和 1227 之间存在着良好的协同效。1227 通过对 PASMT 中非极性基团屏蔽作用的强化、补充和完善, 使二者复合后对HCl介质中碳钢腐蚀具有很好的抑制作用。同时, 利用 Bockris Sw inkels吸附等温方程计算了 PASMT - 1227 协同缓蚀体系的相关吸附热力学函数。展望 由于三唑类化合物结构类型繁多, 层出不穷, 具有光谱的生理活性, 如杀菌、杀虫、除草、抗病毒、调节植物生长活性、抗肿瘤和材料催化活性。 因而开发研究一系列新的三唑类化合物已经引起广大科研工作者的兴趣，这对于三唑化合物在农业、医药、材料等领域的研究、应用和发展具有一定的现实意义。参考文献1冯志祥, 张万年, 周有骏等. 1- 2-( N-甲基-N-取代苄基) 氨基-2-( 2, 4-二氟苯基) 乙基 -1H-1, 2, 4-三唑类化合物的合成及抗真菌活性J, 药学学报, 1999, 34( 12) : 902.2苏桂发,霍丽妮,陈睿等.1-脱氢松香酰基-3-取代硫脲以及 5-(脱羧脱氢松香-4-基)-3-芳氨基-1H-1,2,4-三唑化合物的合成与生物活性J,化学学报,2008,66(24).3王振军, 刘斌, 李永红等.1-取代-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺类化合物的设计合成与生物活性J,有机化学,2011,31(3).4孙婕,谭珍一,瞿斌等.苯并三唑化合物Bz引发 4T 1 乳腺癌细胞凋亡J,青