抗生素分析教.ppt

抗生素 （Antibiotics）,抗生素的定义,抗生素是微生物（细菌、放线菌、真菌等）的次级代谢产物，或合成类似物 -在体外能抑制微生物的生长和存活 -对宿主不会产生严重的毒副作用。,抗生素的发展史,古时候，祖先就有豆腐霉素治疗疮的记录。 数世纪前，欧洲、南美也有用发霉的面包治疗溃疡、肠道感染。 1929年，Fleming报告当葡萄球菌培养的平板上污染了青霉菌以后，有部分溶解葡萄球菌落的现象。 1940年，Florey和Chain联合有关的基础和临床研究结果，发现可以供临床使用的青霉素。,抗生素的发展史,以后，不断有新的抗生素问世 链霉素（1944年），氯霉素（1947年）， 金霉素（1948年），土霉素（1950年）， 红霉素（1952年），卡那霉素（1957年）， 庆大霉素（1964年）。,抗生素的来源,生物合成（发酵，提取纯化） 为我国抗生素的主要来源。 半合成 在来源上所占比例逐渐上升。 化学方法全合成 少数，如氯霉素。,增加稳定性 降低毒副作用 扩大抗菌谱 减少耐药性 改善生物利用度 提高治疗效力,抗生素杀菌作用的机制,抗生素杀菌作用的4种主要机制,抑制细菌细胞壁的合成，如青霉素类和头孢菌素类 与细胞膜相互作用，如多粘菌素和短杆菌素 干扰蛋白质的合成，如氨基糖苷类和四环素类 抑制核酸的转录和复制,细菌对抗生素的耐药机制,1、使抗生素分解或失去活性 2、使靶点发生改变 3、细胞特性的改变 4、细菌产生药泵将进入细胞的抗菌素泵出细胞,抗生素的分类,1、-内酰胺类抗生素（青霉素、头孢菌素） 2、四环素类（四环素、金霉素、土霉素） 3、氨基糖苷类（链霉素、卡那霉素、庆大霉素） 4、大环内酯类（红霉素） 5、氯霉素类（氯霉素）,内酰胺环,四原子内酰胺环的抗生素,-内酰胺环的作用,发挥生物活性的必需基团（作用机制） -内酰胺环开环与细菌发生酰化作用 抑制细菌的生长 四元环张力较大 使化学性质不稳定 易发生开环导致失活,-内酰胺的分类,经典 青霉素类（Penicillins） 头孢菌素类（Cephalosporins）,非经典-内酰胺抗生素,碳青霉烯 青霉烯 氧青霉烷 单环的-内酰胺,立体化学,稠合环不共平面 沿着C-5和N-1（或C-6和N-1）轴折叠 青霉素类2S、5R、6R 头孢类 6R、7R,X-单晶衍射,苄青霉素钾的三维立体结构图象,一、青霉素类 二、头孢菌素类 三、非经典的-内酰胺抗生素及-内酰胺酶抑制剂,天然（发酵制得）,半合成,（一）天然青霉素,（IU/mg）,含量最高， 疗效好,抗菌活性强，稳定性小,可以口服,发酵液中加入与其侧链相对应的 酸能够使这种抗生素的产量提高,青霉素 Benzylpenicillin, 又名：苄青霉素，青霉素G,结构特点,1,2,3,4,5,6,7,6-氨基青霉烷酸 (6-APA),-内酰胺环,四氢噻唑环,酰胺侧链,性状,有机酸 不溶于水，可溶于有机溶媒（醋酸丁酯） 常用钠盐或钾盐 水溶液在室温下易分解 用粉针，注射前新鲜配制,稳定性,1、强酸性或氯化高汞 2、弱酸性 3、碱性或酶 4、胺和醇,强酸性,弱酸性,碱性条件或酶,胺或醇,胺和醇向-内酰胺环进攻 生成青霉酰胺和青霉酸酯,给药方式,不能经口服给药 胃酸导致-内酰胺环开环和侧链水解 失去活性 只能注射给药,粘肽结构网状结构的肽聚糖,N-乙酰葡糖胺（Glc-NAc）+N-乙酰胞壁酸（Mur-NAc）+多肽线型高聚物,作用机理,应用特点,对哺乳动物无影响，选择性高 对革兰氏阳性菌的活性高，抗菌谱较窄 青霉素钠作用时间较短 -与丙磺舒合用，降低排泄速度 -与分子量较大的胺制成难溶性盐，延长血中有效浓度 -将羧基酯化，使之在体内缓慢释放出青霉素,抗菌谱窄 不耐酸，不能口服 易过敏 发生率0.7-10%，占过敏病人的74%，过敏休克率为0.04-0.05% 原因： 1、外源性：生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质 2、内源性：-内酰胺环开环自身聚合形成的高聚物 3、交叉过敏反应：青霉噻唑基 耐药性,缺点,（二）,1、耐酸青霉素,青霉素G,青霉素V,结构特点：6位侧链引入电负性基团,2、耐酶青霉素,三苯甲基青霉素,甲氧西林对酸不稳定， 必须大剂量注射给药,异恶唑类青霉素,返回,既耐酶又耐酸,结构特点：6位侧链引入大空间位阻基团,苯基兼有吸电子 和空间位阻的作用,3、广谱青霉素,1948年从头孢霉菌的发酵液中分离得到，发现PN对于G+的作用低于PG，但对G-的作用强于PG。其侧链氨基是产生对G-活性的重要基团,D-氨基己二酸单酰胺,阿莫西林 （1）酸碱两性：酸性（羧基、酚羟基）、碱性（氨基） （2）聚合反应：侧链氨基具有亲核性，可进攻内酰胺环 的羰基，引起聚合反应；且酚羟基可催化聚合反应，聚合 速度为氨苄西林的4.2倍。,口服效果较差,结构特点：6位侧链引入亲水性/极性基团,半合成青霉素的工作，是基于1959年从PG的发酵液中分离到6-氨基青霉烷酸（6-APA）,半合成青霉素的合成,1，酰氯法 2，酸酐法 3，DCC法,青霉素的成盐,通过与有机酸盐成盐,构效关系,必须基团 变成硫代酸或酰胺活性保持，还原成醇，活性丧失。 酯化，成前药,*,*,*,环上的三个手性中心的构型对保持活性必须（2S,5R,6R）,结构修饰的主要部位,甲基或甲氧基取代，活性降低,非活性必须,活性必须,一、青霉素类 二、头孢菌素类 三、非经典的-内酰胺抗生素及-内酰胺酶抑制剂,天然,半合成,1956年，从头孢菌属的发酵液中分离得到头孢菌素C,头孢菌素的特点：,1、G+的作用只有PG的百分之一，但对G-的作用较强； 2、头孢菌素类比青霉素类相对稳定 四元环骈六元环稠合体系的环张力比青霉素类的小； 2，3位的双键可与N1原子的未共用电子对共轭 3、过敏反应只有PG的四分之一,C-3取代基的影响,头孢菌素的分类,噻吩、 唑啉、氨苄、 拉啶,呋辛、 孟多、克洛,他定、曲松、 哌酮,吡肟、 匹罗,结构改造,. 7-酰胺基部分是抗菌谱的决定基团； . 7位立体障碍基团的引入可增加药物对酶的稳定性； . 5位的硫原子的改变可影响抗菌活力； . 3位基团的改变，可提高抗菌活性，影响药代性质； . 2位羧基是活性的必需基团。,1） 7-酰胺基部分抗菌谱的决定基团,第一个口服半合成头孢药物，需高浓度才有抗菌活性，迅速代谢失活，目前已弃用。,苯甘氨酸,氨噻肟侧链,甲氧肟基对-内酰胺 酶有高度的稳定作用,2-氨基噻唑基团可以增加药物与 细菌青霉素结合蛋白的亲和力,顺式反式,在光照的情况下，顺式会向反式转化 -本品须避光保存 -在临用前加注射水溶解后立即使用。,2） 3位基团的改变可提高抗菌活性，影响药代性质,C 3位H、CH3、CH=CH2和X 改善药物的药代动力学特性，提高口服吸收率。,7-去乙酰氧基头孢烷酸 7-ADCA,C 3位各种杂环的引入 使极性、电性分布、亲脂性发生变化，抗菌谱扩大，抗菌活性增强，并具有良好的药物动力学特性。,第四代头孢菌素,（3位引入带正电荷的具氮鎓离子结构的杂环，使分子结构中存在正负二种离子，对细菌细胞壁、细胞外膜具有极强的穿透力，与-内酰胺酶的亲和力很低，对多种-内酰胺酶高度稳定，抗菌谱更广，活性更强）,3） 7位的取代增加药物对酶的稳定性,7-甲氧基的引入提高了对-内酰胺酶的稳定性； 半合成头霉素类抗生素对-内酰胺酶的稳定性较多数头孢菌素为强。,4） 5位S的改变影响抗菌活力,用生物电子等排体 -O-、-CH2- 替代，分别称氧头孢烯和碳头孢烯，可提高其化学稳定性，改变药物代谢等的特征，提高抗菌活性。,5） 2位羧基,2位羧基是抗菌活性的必需基团； 依据前药原理将其酯化后可改善口服吸收效果，成为口服头孢菌素。,构效关系,R为苯环、噻吩等基团，在芳环的位引入一些极性基团能增强活性，扩大抗菌谱。,被CH3、Cl或含氮杂环取代，活性增强或改变体内药代动力学性质,7-甲氧基的引入提高了对-内酰胺酶的稳定性,以氧或亚甲基替代，不降低活性，而得到另一类新型的-内酰胺类抗生素,抗菌活性的必需基团,双键移位无活性,一、青霉素类 二、头孢菌素类 三、非经典的-内酰胺抗生素及-内酰胺酶抑制剂,非经典的-内酰胺抗生素,-内酰胺酶抑制剂,氧青霉烷类,本身抗菌活性弱，但有独特的抑制内酰胺酶的作用，是第一个报道的内酰胺酶抑制剂 抗菌活性弱，单独使用无效 复方制剂奥格门汀/安琦（阿莫西林+克拉维酸）,舒巴坦钠,舒他西林,抗生素发展里程碑第一个全合成 强吸电子磺