天然他汀血脂康（888）.ppt

,Great from Innovation 创 新 成 就 卓 越,2015年7月,1,愿景：成为最受尊敬的全球领先制药企业 Our Vision: To be the most respectful leading global pharmaceutical enterprise 战略目标：到2020年成为全球100强的国际性专业制药公司 Strategic Objective: To join the ranks of the top 100 global pharmaceutical companies by 2020,绿叶制药集团 Luye Pharma Group Ltd.,2,1994 绿叶制药成立 1995 七叶皂苷产品上市 血脂康产品上市 1998 成立知识产权部 成立国际合作部 1999 按GMP标准设计的新厂建成投产 成立研究开发中心,2007 收购南京康海、思科 收购北大维信43.0%的股份 2008 成为国家重大新药创 制专项的首批课题承担者 血脂康CCSPS（中国冠心病二级预防研究）研究发表 2009 增持北大维信股权至69.6% 山东绿叶通过澳大利亚TGA GMP认证 2010 确立新时期公司发展战略 “长效和靶向制剂国家重点实验室”获批建设,2000 公司被认定为国家 重点高新技术企业、“博士后科研工作站” 2002 与烟台大学合作成立药学院 2003 绿汀诺上市 2004 新加坡交易所主 板上市 2006 收购希美纳及其市场 销售网络,2011 四川宝光药业加盟 集团营运中心成立，转型营销模式，提升专业化推广能力 集团研发的第一个微 球制剂正式向FDA提交IND申请 2012 确立绿叶新时期核心价值观和经营理念 启动管理变革和创新，提升公司运营效率 与韩国东亚合作开发糖尿病新药 血脂康完成美国FDA二期临床研究,2013 山东绿叶泮托拉唑肠溶片通过欧盟GMP认证 多个微球产品在美临床研究取得阶段性进展 2014 绿叶制药在香港主板上市 一类新药艾格列汀进入临床 与韩美制药合作开发抗肿瘤新药 “长效和靶向制剂国家重点实验室”通过验收 血脂康美国FDA二期临床研究结果发表,绿叶20年发展回眸 Key Milestones,3,天然他汀的临床药学研究,4,医学知识,天然他汀的化学结构,洛伐他汀,辛伐他汀,5,医学知识,合成他汀类的化学结构,瑞舒伐他汀,阿托伐他汀,合成他汀,西立伐他汀,氟伐他汀,他汀类药物作用基团,Biotransformation pathway of lovastatin,Lovastatin,Lovastatin acid (Active metabolite),Hydrolysis,Arch Biochem Biophys. 1991; 290: 355-61. Drug Metab Dispos. 1990; 18: 203-11.,他汀的发现,红曲的新篇章,在20世纪初，日本从中国带回许多发酵物和微生物进行研究，红曲就是其中一种。 1979年，日本生物化学家远藤章首次从红曲霉菌中分离出monacolin K。,8,医学知识,血脂康的发展历程,1995 血脂康在中国上市 1996 国家“九五”科技攻关课题、中国冠心病二级预防研究（CCSPS）启动 2001 年获得国家发明专利证书； 2004 CCSPS研究结束,通过卫生部验收。有效病例4870例，是中国唯一多中心，大样本，随机，双盲的冠心病二级预防的研究。 2005 血脂康作为台湾地区第一个处方中药注册成功，并进入健保报销目录； 2005 血脂康作为新中药在新加坡按处方药注册成功； 2006 CCSPS结果发表于中华心血管病杂志 2007 得到中国成人血脂异常防治指南推荐 2008 CCSPS结果发表于美国心脏病学杂志（AJC） 2010 正式启动美国FDA二期临床研究工作 2011 得到欧洲血脂异常管理指南2011推荐 2012 血脂康国际多中心二期临床试验正式结题，结果发布,90年代初北京大学的科研人员培育出一种能稳定产生他汀类物质的红曲，命名为特制红曲，这就是血脂康主要成分,9,医学知识,大米,特制红曲,血脂康主要成分特制红曲,从配料到发酵的温度、湿度和生产均在现代化的生产车间中严格控制，其质量得到严格保证。,曲霉科真菌紫色红曲菌Monascus Purpureus Went,10,医学知识,血脂康天然他汀为复合成分，兼有 洛伐他汀和新化合物,洛伐他汀,11,医学知识,Eur J Endocrinol 2005; 153:679-86,12,医学知识,洛伐他汀标准品VS特制红曲中洛伐他汀的生成过程,第13天,第17天,第7天,第21天,洛伐他汀的标准品,特制红曲洛伐他汀,特制红曲洛伐他汀,特制红曲洛伐他汀,特制红曲洛伐他汀,13,医学知识,血脂康每日推荐剂量中含洛伐他汀10mg,The data are the mean SEM for the content per capsule for six separate preparations,血脂康 300mg 2, bid = 1200 mg/日 含洛伐他汀 10 mg/日,14,医学知识,Eur J Endocrinol 2005; 153:679-86,two capsule (300 mg) twice daily for 4-8 weeks reduced LDL, TC and, TG by 30%, 20%, and 15%, respectively.,15,医学知识,降脂与常规剂量中效他汀疗效相近,source: Am J Cardiol 1998;81:582587. Am J Cardiol. 2003; 92:152-160.,他汀剂量加倍，降低LDL-C疗效在原基础上仅增4-6%,1200mg/d血脂康 降脂幅度与 40mg 洛伐他汀相当,血脂康中洛伐他汀的药效 明显强于 洛伐他汀单体 !,从药学 角度解析血脂康疗效优势来源,影响疗效的药学相关因素,辅药成分,生物利用度 剂型因素 代谢因素,18,医学知识,F= Fgl Fgw Fh,口服药物的吸收：溶出、转运、首过代谢,生物药剂学分类系统 (BCS),洛伐他汀属BCS 2类药物 溶解度低(1.3ug/ml), BA 5%, 吸收主要限制因素：水溶性,Acetate buffer,0.2% SLS,2% SLS,SLS: 十二烷基硫酸钠 ( 阴离子表面活性剂 ),洛伐他汀在不同溶媒中的溶出度测试,血脂康中洛伐他汀以非晶型存在, 易水溶,示差扫描热量法（DSC）检测,粉末X射线衍射（PXRD）检测,药物晶型分析,从药学角度解析血脂康疗效优势来源,生物利用度 剂型因素 代谢因素,影响疗效的药学相关因素,辅药成分,23,医学知识,洛伐他汀经CYP3A催化代谢消除,黄酮类物质 抑制CYP3A4及P-gp 活性，协同提高天然他汀生物利用度,24,医学知识,血脂康显著抑制CYP3A4活性,剂型和代谢特点决定血脂康中洛伐他汀生物利用度更高,药物剂型： 特制红曲（血脂康）中洛伐他汀为非晶型，溶解度及体内溶出度更佳，从BCS 2类转化为BCS 1类.,药物代谢： 特制红曲（血脂康）中洛伐他汀对CYP3A4和 P-gp有更强的抑制作用，减少了首过消除,特制红曲（血脂康）中洛伐他汀生物利用度更高,26,医学知识,从药学角度解析血脂康疗效优势来源,生物利用度 剂型因素 代谢因素,影响疗效的药学相关因素,辅药成分,27,医学知识,血脂康含多种其他天然成分，可能协同他汀降脂疗效,血脂康 胶囊,天然 复合他汀6mg/粒,多种 氨基酸 1.62mg/粒,麦角 甾醇 0.51mg/粒,黄酮 类物质 0.135mg/粒,有降脂活性。抑制HMG-COA还原酶,干扰胆固醇吸收促溶 抗炎等作用,作用广泛， 可抑制CYP3A4及P-gp活性，增加天然他汀生物利用度,有广泛的生理保护作用 调节免疫功能、抗氧化,28,医学知识,一流的国际临床研究CRO公司,中美一流临床研究基地,一流的研究者,Patrick Moriarty 国际心血管协会主席,研究结果发布,中国药学会桑国卫副委员长做报告,美国临床研究专家Patrick Moriarty先生 介绍血脂康美国2期临床研究结果,血脂康美国FDA II期临床研究,29,美国FDA II期药物临床注册研究进一步 肯定血脂康降脂疗效,Moriarty PM et al, J Clin Lipidol. 2014 Nov-Dec;8(6):568-75.,中国7个中心及美国8个中心，入组高脂血症患者,Non-HDL-C,LDL-C,与安慰剂相比，血脂康1200 mg/d和2400 mg/d治疗12周有效降低Non-HDL-C和LDL-C。 两种剂量的血脂康治疗均可使约50%的受试者LDL-C水平降低30%。,30,Lu ZL, et al. Am J Cardiol. 2008;101: 16891693.,首个针对中国冠心病患者进行的冠心病二级预防的多中心、随机、 双盲、安慰剂对照、长期随访研究,中国国家九五攻关课题编号：96-906-02-10,中国冠心病二级预防研究 China Coronary Secondary Prevention Study,血脂康具有显著的临床事件获益,31,CCSPS研究设计,Lu ZL, et al. Am J Cardiol. 2008;101: 16891693.,主要终点事件： 主要冠脉事件，包括非致死性心梗和冠心病死亡 次要目标： 心血管死亡、全因死亡、经皮冠状动脉介入术（PCI）/冠状动脉旁路移植术（CABG）需求、血脂水平变化,研究目的：评估在中国心肌梗死后稳定患者，以血脂康为基础的调脂治疗能否带来各种冠心病相关事件及死亡的临床获益。,32,血脂康显著降低临床终点事件风险,4870例冠心病患者，血脂基线LDL-C平均3.34mmol/l。,Lu ZL, et al. Am J Cardiol. 2008;101: 16891693.,血脂康组较安慰剂组，冠心病事件、冠心病死亡及总死亡风险均显著降低。,3