ACEI和ARB在慢性心衰中的应用（888）.ppt

ACEI/ARB在慢性心力衰竭中的应用,中山大学附属第一医院心内科 曾群英,目录,ACEI/ARB在慢性心力衰竭中的作用机制 ACEI/ARB在慢性心力衰竭中的临床应用,慢性HF现状,欧洲:发病率0.42%，严重HF1年死亡率5%。半 数诊断HF后在4年内死亡。 US：HF500万，1年新诊断病人50万 死亡30万 我国：HF占同期住院心血管病20%，死亡高达 40%，5年存活率与恶性肿瘤相似,慢性HF治疗用药现状,全科医生用药调查： 利尿剂 78% ACEI 58% -B 7% ARB ? 洋地黄 绝大部分,慢性HF治疗现状-1,1.RAAS阻滞治疗 ACEI ARB 醛固酮拮抗剂,慢性HF治疗现状-2,2.肾上腺素能阻滞治疗 -B 、-B (1)所有无症状左室功能减退，所有稳定CHD者除有禁忌症者外，都应接受-B治疗。 (2)无论种族、年龄、性别、-B都被证明有效 (3)比索洛尔.美托洛尔控释片.卡维地洛获得循证医学支持证据最多。 (4)先用ACEI(靶剂量)后再用-B，还是先用-B，再用ACEI目前有争论。,慢性HF治疗现状-3,3.其它药物 内皮素拮抗剂(REACH-I试验) 细胞因子拮抗剂(RENAISSAHCE.RECOVER试验) 血管酞酶抑致剂(OVERTURE.IMPRESS试验) 生长激素(GH).胰岛素样生长因子-I(IGF-I)(周先利、胡友勇文章),慢性HF治疗现状-3,选择药物根据： (1)焦点在于如何阻断神经内分泌激活。 (2)可行性方案： 个性化治疗 荃因表型(如DNA多态性)选择更有效药物 调整使用药物传统顺序与组合 条件适合者可采用双宝起搏ICD等方式,慢性HF治疗现状-4,4.心脏再同步治疗(CRT) (难治性HF),CHF治疗策略的改变,10,医疗类,心衰时神经激素的激活,心脏损害,神经激素激活,AngII，Aldo,NE,ANP，BNP,RAAS,SNS,NP,疾病进展,AngII：血管紧张素II Aldo： 醛固酮 NE： 去甲肾上腺素 ANP： 心钠素,RAAS：肾素血管紧张素醛固酮系统 SNS： 交感神经系统 NP： 利尿钠肽 BNP： 脑钠素,祝善俊，徐成斌.心力衰竭基础与临床.北京：人民军医出版社，2001，150.,Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.,内皮功能紊乱和微血管疾病,终末期微血管和心脏疾病,神经激素激活,死亡,冠状动脉疾病,心力衰竭,左室重构,心肌梗死,动脉粥样硬化和左室肥厚,危险因素 高脂血症 高血压 糖尿病 吸烟 肥胖 胰岛素抵抗,神经激素在心血管事件链中的作用,Willenheimer R et al. Eur Heart J. 1999;20:9971008; Dahlf B. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5): S37S44; Daugherty A et al. J Clin Invest. 2000;105:16051612; Fyhrquist F et al. J Hum Hypertens. 1995;9 (suppl 5): S19S24; Booz GW et al. Heart Fail Rev. 1998;3:125130; Beers MH et al. eds The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories. 1999: 16821704; Anderson S.Exp Nephrol. 1996;4(suppl 1):3440; Fogo AB. Am J Kidney Dis. 2000;35:179188.,死亡,肾小球滤过率,蛋白尿,醛固酮分泌,肾小球硬化,Ang ,动脉粥样硬化,血管收缩,血管过度增生,内皮功能障碍,左室肥厚,纤维化,重构,细胞凋亡,中风,高血压 MI,心力衰竭,肾功能衰竭,血管紧张素和靶器官损害,13,医疗类,RAS激活对心脏重构的机制,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,RASI系统药物作用机制,15,医疗类,ACE抑制剂治疗心衰的随机对照试验,ANBP2表明应用ACEI可显著降低高血压病人心衰发生率,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,所有心血管事件 或所有原因死亡,心力衰竭,卒中,ACEI组相对危险度,0.89,与利尿剂相比 P0.05,11%,0.85,与利尿剂相比,15%,无统计学差异,0.93,RR,N Engl J Med. 2003 Feb 13;348(7):583-92,ACE抑制剂对32项试验的荟萃分析,0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50,危险度降低（）,心衰死亡率或住院率,总死亡率,心衰死亡率,致命性/非致命性心梗,0.001 35%,0.001 23%,0.001 31%,0.04 20%,Garg R,Yusuf S.JAMA.1995;237:1450-1456.,ACEI是心力衰竭治疗的基石,已有39个应用ACEI治疗心力衰竭的临床试验，包括近8000例病人；荟萃分析表明、对于轻、中、重度心力衰竭患者 ACEI能有效改善临床症状 可使总死亡率平均下降 24% 因心力衰竭而住院/死亡下降 35% 美国、欧洲和中国的心力衰竭治疗指南都指出： 除非对ACEI禁忌或不能耐受，所有收缩期心力衰竭患者都应长期、足量使用ACEI。,19,医疗类,ARB与ACEI的区别 ARB ACEI,作用在受体水平 同时阻断经典和非经经典途径 增强AT2受体的作用 对其它因素无影响 不良反应极少 Scr10ml/min,作用在转换酶水平 只阻断经典途径，有逃逸现象 不影响AT2受体作用 阻断缓激肽灭活 干咳、血管性水肿 Scr30ml/min,20,医疗类,ARB 在心衰患者临床试验中的终点,治疗药物和 患者 入选 NYHA 试验 加量情况 (mg) 人群 年龄(岁) 分级 LVEF ELITE II 氯沙坦 12.52550 QD 未用过ACEI者 60 IIIV 0.40 (3,152) 卡托普利 12.52550 TID Val-HeFT 缬沙坦 4080160 BID 多数为已用 ACEI 60 IIIV 0.40 (5,200) 安慰剂 (常规治疗, ACEI) 治疗者 CHARM-I 坎地沙坦 4832 + ACEI QD ACEI 治疗者; 18 IIIV 0.40 (2,300) 安慰剂 (常规治疗, ACEI) 左心室收缩功能 降低者 CHARM-II 坎地沙坦 4832 QD 不能耐受ACEI 者: 18 IIIV 0.40 (1,700) 安慰剂 (常规治疗) 左心室收缩功能 降低者 CHARM-III 坎地沙坦 4832 QD 无 ACEI 治疗; 18 IIIV 0.40 (2,500) 安慰剂 (常规治疗) 左心室收缩功能 保留者,ELITE II:,Pitt B, et al. Lancet. 2000;355:1582-1587.,试验目的: 氯沙坦优于卡托普利 主要终点: 所有原因死亡率 次要终点: 猝死; 所有原因和因CHF住院率 随机分组: 3152 例 ACE-I 受益患者 65 岁, NYHA II - IV, EF 40 % 氯沙坦; 50 mg qd (n = 1578) 卡托普利; 50 mg tid (n = 1574) 随访: 直到 510 例死亡,Val-HeFT: 研究回顾,5010例患者 18 岁; EF 40%; NYHA IIIV,利尿剂 (85%), 地高辛 (67%), -阻滞剂 (35%) ACE 抑制剂 ( 93%),缬沙坦 40 mg bid 调整至 160 mg bid,随机分组,接受基础治疗,安慰剂,Val-HeFT: 所有原因病死率与病残率联合终点,Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676.,0,65,70,75,80,85,90,95,缬沙坦,安慰剂,100,p=0.009,月,无事件概率 (%),危险下降13.3%,Val-HeFT: 因心力衰竭住院*,0,65,70,75,80,85,90,95,100,p0.00001,月,无事件概率,危险下降27.5%,*First hospitalization. Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676.,缬沙坦,安慰剂,所有原因病死率和病残率联合终点,未接受ACEI基础治疗亚组,p0.00002,月,无事件生存率,危险下降 49 %,Maggioni AP, Anand IS et al. JACC,2002,缬沙坦 n = 185,安慰剂 n = 181,50,100,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,生存率 (%),60,70,80,90,随机分组后 (月),危险下降 41 % P = 0.017,所有原因死亡率,未接受ACEI基础治疗亚组,Maggioni AP, Anand IS et al. JACC,2002,缬沙坦 n = 185,安慰剂 n = 181,安慰剂,缬沙坦,0.15 0.10 0.05 0.00,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 （月）,Log rank 检验P0.0001,估计AF发生率,Maggioni et al. Am Heart J 2005;149:548-557,ValHeFT亚组研究结果,缬沙坦组AF发生率显著降低37%,37%,ARB减少AF的可能机制,RAAS系统抑制剂可改善心房的电重构和结构重构，抑制AF发生。 RAAS系统抑制剂可以通过减少心房胶原沉积，限制和延迟心房的异常冲动，而减少AF的发生和持续。,Maggioni et al. Am Heart J 2005;149:548-557,ARB降低AF发生及复发的有益作用主要与ARB改善心房电重构机制有关，即减少了心房在持续高频电激动后心肌ERP的持续缩短，保持正常的不应期频率适应机制，从而 避免了心房电重构的发生。 心肌电重构的形成与心房肌内钙超负荷有关。 研究证明，心房内压力增加，使心房肌AT1受体 mRNA上调，大大增强了血管紧张素在局部的作用，而血管紧张素 可增加心肌细胞内钙超负荷（抑制钙泵活性），ARB对心房电重构的抑制可能与预防心肌钙超负荷作用有关。,ARB减少AF的可能机制,戚文航，CHINESE JOURNAL OF CARDIOLOGY,2004 ,Vol.32, No.11,P.1042-1043,结论,AF使心衰患者的预后进一步恶化 BNP水平和年龄是AF发生的强预测因子 缬沙坦可显著降低AF发生率达37% 区别于其他ARB的研究, 在心衰治疗（ACEI和阻滞剂）基础上加用缬沙坦仍能对预防AF提供进一步的益处,Maggioni et al. Am Heart J 2005;149:548-557,2002年8月14日 缬沙坦已获得 FDA批准 用于治疗心衰的适应症,CHARM 联合用药组,CHARM 心功能良好组,CHARM试验（坎地沙坦治疗心衰对病死率和病残率降低的研究）,3 组试验比较坎地沙坦与安慰剂对有症状的心衰患者的作用,CHARM 替代治疗组,n=2028 LVEF 40% 不能耐受ACEI,n=2548 LVEF 40% ACEI治疗组,n=3025 LVEF 40% 服用/未用ACEI治疗,全部试验的主要终点: 所有原因死亡,每个试验的主要终点: 心血管死亡或因慢性心衰住院,HF, heart failure; LVEF, left ventricular ejection fraction. Pfeffer MA et al. Lancet. 2003;362:759-766.,CHARM试验,危险例数,坎地沙坦,安慰剂,223/702 260/574 232/643 251/633 483/1276,对安慰剂有利,0.6,0.8,1.0,1.2,对坎地沙坦有利,274/711 264/561 275/648 263/624 538/1272,坎地沙坦,安慰剂,交叉治疗的p值,0.14,0.26,阻滞剂 是 不,推荐剂量的ACEI 是 不,所有患者,HR, 危险比 McMurray JJV et al. Lancet. 2003;362:767-771.,CHARM联合组 基础治疗后的主要终点,HR,所有的ARB都相同吗？,所有的ARB研制出来都是相同的吗？,所有ARB的疗效都相同吗？,Elliott M. Antman, et al. Circulation, 2003,108:26042607,相对危险 (95% CI),安慰剂更好,A 药 B 药 C 药 D 药,0.7,1.3,药物治疗更好,1,如何确定药物的类效应？依据？,？,是否已有临床试验 证实不同ARB对临床相关终点的疗效不同？,最好的选择 通常由证据的完成开始,ACC/AHA 2005 指南 成人慢性心力衰竭的诊断与治疗,使用RAAS阻断药具体选择,(1)非CAY无症状左心功能不全，ACEI证明最有效。 (2)MI后左室收缩功能不全，ACEI与ARB效果相似，ACEI加ARB益处更多；再加醛固酮受体拮抗剂，总死亡率下降15%，心血管死亡和住院率下降13%。 (3)轻中度HF，ACEI与ARB作用相似，但ACEI多为首选，不能耐受采用ARB，且ACEI加ARB或ACEI加醛固酮受体拮抗剂可能无益，反而增加风险，ARB加醛固酮受体拮抗剂，好处未定。 (4)LVEF正常，使用ARB可减少住院率(CHAMR试验),使用RAAS阻断药具体选择,(5)中重度HF：ACEI,加ARB可能获益(CHAMR-ADDED试验)且加-B对进展型HD也有益处；但Val-HeFT发现先ACEI+-B，后加ARB，HF预后恶化。因此，建议ACEI达靶剂量后，逐渐加用ARB; (6)IV级心功能(CHARM-ADDED)加用安体舒通有好处 (7)ACEI.ARB.醛固酮受体拮抗剂三药联用，安全性没有报道，应避免三药联用,应用原则,由于ACEI对生存的益处，应该早期应用 起始采用小剂量，如果可以耐受随后逐渐加量，在治疗开始后，应每1-2周监测肾功能和血钾 体液潴留可削弱ACEI 治疗作用，血容量不足可增加不良反应，因此在应用ACEI前和过程中，应该确保患者应用了恰当剂量的利尿剂，没有应用利尿剂的患者不宜应用ACEI ACEI与阻滞剂通常合用 在治疗心衰中，通常采用中等剂量的ACEI 作为背景治疗 ACEI的临床效果通常需要较长的时间才能表现出来,绝大多数心衰患者（85%-90%）能够耐受短期和长期的ACEI治疗,推荐ACEI治疗心衰的应用剂量,慢性收缩性心力衰竭治疗建议,中华医学会心血管病学分会 中华心血管病杂志编辑委员会,不良反应,1）与血管紧张素抑制有关：低血压，肾功能恶化，钾潴留 2）与缓激肽有关：咳嗽，血管性水肿 3）皮疹和味觉失调 监测: 治疗开始后，每1-2周测肾功能和血钾,ACEI与阿司匹林,非甾体抗炎药：导致水钠潴留和外周血管收缩，降低利尿剂和ACEI效能，加重其毒性 在几个多中心试验中，ACEI与阿司匹林同时应用降低ACEI对存活率和心血管死亡的益处（氯吡格雷无此作用） 另外两个系统回顾再次评价了合用ACEI 和阿司匹林对长期存活没有负作用 综合这些回顾性结果，多数医生认为在有应用阿司匹林的指征时，与ACEI合用是合理的,RAAS系统的双重功能,组织ACE 90%,循环ACE 10,循环RAAS（内分泌）短期效应 通过影响动脉的顺应性和钠代谢调节动脉压,组织RAAS（自分泌/旁分泌）长期效应 参与组织(心、肾、血管)重构 血管（内皮） CNS 肾上腺 心脏 肾脏 生殖器官 肺,Dzau VJ.Arch Intern Med.1993:153:937-942,Ardaillou R, Michel JB. Nephrol Dial Transplant. 1999;14:283-286,喹那普利 贝那普利 雷米普利 培哚普利 赖诺普利 依那普利 福辛普利 卡托普利,高,低,Dzau VJ. et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1-20,羧基ACEI的组织亲和力较高 其中喹那普利、贝那普利的组织亲和力最高 巯基和膦酸基ACEI的组织亲和力较低,临床上