章胰岛素及口服降血糖药.ppt

1,第三十二章 胰岛素和口服降血糖药 Chapter 32 Insulin and Oral Hypoglycemic Agents,2,糖尿病（DM, Diabetes Mellitus） 1999年世界卫生组织（WHO）和国际糖尿病联盟 （IDF）,糖尿病是由于胰岛素分泌绝对缺乏或/和相对缺乏（包括细胞衰变和胰岛素抵抗)，胰岛素的生物效应降低(胰岛素抵抗，胰岛素敏感性降低，葡萄糖清除能力下降)，引起的以高血糖为特征的一组代谢病。,3,11月14日 世界糖尿病日,11月14日 联合国糖尿病日,4,糖尿病的诊断标准 （WHO）,上述指标应在另一日重复监测时能被证实。,典型的糖尿病症状，加随机血浆葡萄糖浓度200mg/dL (11.1mmol/L) 空腹血浆葡萄糖 (FPG) 126mg/dL (7.0mmol/L) 口服葡萄糖耐量实验时（OGTT） 2小时血浆葡萄糖200mg/dL (11.1mmol/L),5,糖尿病分型 1997年7月第16届国际糖尿病联盟（IDF会议）,1型糖尿病：胰岛细胞破坏致胰岛素缺乏。 自身免疫性：（1）急性发病 （2）慢性发病 特发性 2型糖尿病: 胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足 或胰岛素分泌不足为主伴或不伴胰岛 素抵抗,6,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,35%,40%,糖尿病肾病,足损害,神经病变,坏疽,微量白蛋白尿（MAU）,蛋白尿,心梗,脑卒中,Diabetes Care Data Collection project 199,糖尿病并发症患病率,7,视网膜病变 青光眼或 白内障,肾脏病变,神经病变,小血管病变,大血管病变,脑血管疾病,冠心病,外周血管疾病,UK Prospective Diabetes Study Group. UKPDS 33. Lancet 1998; 352:837853.,50%的2型糖尿病患者在诊断时已发现并发症,8,第一节 胰岛素（insulin）,弗雷德里克格兰特班廷,乔治迈诺特,1934年 诺贝尔生理学医学奖,9,Ser,Asn,Gly,Val,Phe,Leu,Glu,Tyr,Lie,Cys,Asn,Pro,Thr,Tyr,Leu,Leu,Leu,Leu,Ser,Ser,Ser,Als,Asp,Cys,Cys,Gln,Gln,Gln,Glu,Glu,Glu,Gly,Gly,Gly,Ala,Ala,Leu,Leu,Leu,Pro,Pro,Gln,Gln,Gln,Gly,Gly,Gly,Gly,Gly,Gly,Val,Val,Val,Leu,Leu,Leu,Glu,Glu,Glu,Als,Tyr,Lys,Thr,Phe,Phe,Arg,Val,His,His,Gly,Leu,Asn,Val,S,S,S,S,S,S,Cys,Cys,Cys,Thr,His,Ser,Gln,Glu,-COOH,NH2-,胰岛素原,Ala,Thr,10,英国生物化学家弗雷德时里克桑格由于发现胰岛素分子结构和确定核酸的碱基排列顺序及结构而分获1958和1980年的诺贝尔化学奖。,11,糖代谢,药理作用,促进全身各组织，尤其能加速肝细胞、肌细胞、脂肪摄取葡萄糖，并促进对葡萄糖的储存和利用，降低了血糖浓度。,1.代谢作用,12,Tab. 1 Glucose transporters,Transporter tissues function,GLUT-1 all tissues especially red cells, basal uptake of glucose; transport brain across the blood brain barrier GLUT-2 cell of pancreas, liver, kidney regulation of insulin release, other gut aspects of glucose homeostasis GLUT-3 brain, kidney, placenta, other uptake to neurons, other tissues tissues GLUT-4 muscle, adipose insulin mediated uptake of glucose GLUT-5 gut, kidney absorption of fructose,13,脂肪代谢,药理作用,促进肝细胞合成脂肪酸，运送到脂肪细胞贮存。此外，胰岛素还能抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸和酮体。,14,药理作用,蛋白质代谢 促进氨基酸进入细胞，然后直接作用于核糖体，促进蛋白质的合成，还能抑制蛋白质分解。,15,药理作用,2.促生长作用,可以调节某些基因的表达，并可促进细胞的生长及分化。,3.其他作用,加快心率,加强心肌收缩力,减少肾血流量。,16,作用机制,细胞膜,细胞膜,2.胰岛素受体底物 ( insulin receptor substrate, IRS)酪氨酸残基磷酸化,1.亚基的酪氨酸残基磷酸化，即自我磷酸化(autophosphorylation),A,B,17,C,PI-3K信号转导途径： 介导胰岛素的代谢效应及基因转录。,Ras 复合体（Ras complex）信号转导途径： 实现胰岛素的调控基因转录，促进细胞生长、增殖功能，同时也参与代谢调节。,Shc,18,作用机制,insulin与膜受体结合,19,1.糖尿病 1型 2型(饮食和口服降血糖药未能控制者) 糖尿病并发症,临床应用,2.高血钾（细胞内低钾） 葡萄糖和胰岛素同时使用,3.急性心肌梗塞时的心律不齐 极化液（GIK/GIP)疗法：葡萄糖、胰岛素、kcl组成,20,高血糖昏迷： 酮症酸中毒 高渗性非酮症酸中毒 糖尿病合并乳酸中毒,21,2.过敏反应,3.胰岛素耐受（抵抗）,1.低血糖,不良反应,因血中抗胰岛素物质增加，或体内产生胰岛素抗体、胰岛素受体抗体等原因，造成胰岛素受体下调和/或亲和力下降，导致胰岛素作用障碍。,22,急性耐受,血中抗胰岛素物质增多 代谢物妨碍葡萄糖摄取、利用 pH的降低：减少胰岛素与受体结合,23,肺炎休克患者，深昏迷24小时以上，抢救过程中数次查血糖均在38.85-44.4mmol/L。采取抗感染、补液、纠正酸中毒等措施，同时静脉滴注常规胰岛素5060u，皮下注射40u，最后一次400u加在10ml Nacl 中快速静脉推注，但患者血糖仍为44.4mmol/L，患者最终抢救无效死亡。,胰岛素急性耐受病例,24,与胰岛素活性有关的微量元素,元 素 可 能 作 用 铬(Cr) 增强胰岛素活性，预防和改善糖耐量异常，控制和逆转动脉斑块 锌(Zn) 稳定胰岛素结构，增强胰岛素敏感性，预防血脂异常 铁(Fe) 参与三羧酸循环，影响糖、脂肪、蛋白质代谢 硒(Se) 类胰岛素样作用，抗氧化作用 锗(Ge) 抑制AGE形成，抗氧化作用 钒(V) 类胰岛素样作用，缓解胰岛素抵抗 锂(Li) 调节内分泌功能 锰(Mn) 影响糖代谢 镍(Ni) 影响胰岛素分泌 铜(Cu) 对胰岛素和血糖起平衡作用 硼(B) 影响能量底物代谢 稀土(Pr，Ce) 刺激胰岛素分泌,25,糖尿病人每天补充500 g Cr 1个月后，90%患者空腹血糖由平均10.00.14 mmol/L降到8.00.15 mmol/L，餐后血糖水平由12.00.21 mmol/L降到9.90.40 mmol/L，在其后10个月内均保持低水平状态。补充铬后，85%以上患者改善了尿频、口渴和疲劳等临床症状。,糖尿病治疗的五架马车 1、糖尿病的教育； 2、适量运动； 3、饮食控制； 4、口服降糖药； 5、血糖的自我监测。,糖尿病治疗的六架马车 1、糖尿病的教育； 2、适量运动； 3、饮食控制； 4、口服降糖药； 5、血糖的自我监测； 6、补铬 。,26,5.体重增加 6.屈光不正 7.胰岛素水肿,1.低血糖,不良反应,2. 过敏反应,3. 胰岛素抵抗性（耐受性）,4.局部反应（脂肪萎缩或者增生）,27,胰岛素制剂,根据作用时间分类 : 短效胰岛素 中效胰岛素 长效胰岛素 根据来源分类: 牛胰岛素 猪胰岛素 人胰岛素 根据胰岛素浓度分类 : U-40(40单位/毫升) U-100(100单位/毫升),28,胰岛素制剂的研究进展,1.改变给药途径 口服：己基胰岛素单一聚合物 (hexyl-insulin monoconjugate 2, HIM- 2) 吸入（经肺）： Exubera 等 2.胰岛素基因工程（或组织工程）产品 “甘舒霖”是采用当今最具高科技含量的第三代基因重组人胰岛素技术，通过在健康大肠E.COLI菌株基因中加入人胰岛素基因而合成。 3.调节血糖水平的自动控制系统 人工胰岛，又称胰岛素泵。,29,胰岛素泵,闭环式人工胰岛： （1）连续性自动血糖测定仪 （2）电子计算机 （3）胰岛素泵,开环式人工胰岛： （1）电子计算机系统 （2）连续泵,30,第二节 人胰岛素类似物,1. 速效胰岛素类似物 赖脯胰岛素（lispro,优泌乐）：将人胰岛素B链28、29位脯氨酸、赖氨酸的次序颠倒。 门冬胰岛素（Asparl，诺和锐）：用天门冬氨酸替代人胰岛素B链28位的脯氨酸。 2.超长效胰岛素类似物 甘精胰岛素（Glargine，来得时，）用甘氨酸替换胰岛素A链21位门冬氨酸，并在B链C末端加2分子精氨酸。,31,第三节 口服降血糖药 Oral Hypoglycemic Agents,32,一. 磺酰脲类,基本结构,常用磺酰脲类药物,药 物 化 学 结 构 每 日 量(g) 持续时间(h) R1 R2,甲苯磺酰脲,氯磺丙脲,格列苯脲,格列吡嗪,格列齐特,格列美脲,0.52 6 12 0.10.5 1014,0.001250.02 1024,0.0050.03 1024,0.040.3 24,0.0010.008 1224,33,1.降血糖作用 对胰腺的作用:促使胰岛细胞释放胰岛素。,药理作用及作用机制,胰腺外作用: 使胰岛素受体上调，增强靶细胞对胰岛素的敏感性； 降低胰岛素代谢； 降低血液中游离脂肪酸的浓度，间接提高胰岛素的作用； 促进葡萄糖利用以及糖原和脂肪合成； 促进生长抑素分泌，减少胰高血糖分泌。,2.对水排泄的影响（氯磺丙脲、格列本脲抗利尿）,3.对凝血功能的影响（格列齐特降低血小板聚集和 粘附）,34,磺脲类药物的作用机制,葡萄糖,ATP敏感的 K+通道关闭,GLUT-2,胰岛素,Ca2+通道开放,胰岛素,葡萄糖,6-磷酸 葡萄糖,葡萄糖激酶,去极化,细胞排 颗粒作用,颗粒转位,K+通道关闭,糖酵解,K+,ATP,去极化,K+,磺脲类 药物,磺脲类 药物的受体,35,2型糖尿病 尿崩症（氯磺丙脲、格列本脲）,临床应用,1.低血糖 2.其它反应 3.药物失效：早期失效（1-6个月） 晚期失效（1-2年）,36,二. 双胍类 biguanides,常用双胍类药物,基本结构,药 物 R t1/2 作用时间 代谢及排泄 剂量 (h) (h) (mg/d),3.0 67 1/3肝脏代谢 25100 2/3原形尿排出 23次/d,1.53.8 1012 肝脏代谢 50300 大部经尿排出 23次/d,1.5 56 大部以原形由 2501500 尿排出 23次/d,苯乙双胍,丁双胍,二甲双胍,37,1. 降血糖作用 增强胰岛素作用 促进组织对葡萄糖的摄取、利用 增加肌肉组织中糖的无氧酵解 抑制肠道吸收葡萄糖 抑制肝糖原异生 对抗血液中升高血糖的物质 2. 降低血脂,药理作用及作用机制,38,临床应用 用于轻症型糖尿病，特别是有肥胖病人。,不良反应 乳酸性酸血症（糖酵解）,39,三、胰岛素增敏剂（insulin sensitizer）,噻唑烷二酮类化合物、 3肾上腺素受体激动剂、 高血糖素受体拮抗剂、 脂肪酸代谢干扰剂、 维A酸受体激动剂。,40,噻唑烷酮类化合物（TZDs）,罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮等,41,竞争性激活过氧化物酶-增殖体受体（PPAR)，调节胰岛素反应性基因的转录，增加外周组织对胰岛素的敏感性。,药理作用及作用机制,1.改善胰岛素抵抗、降低高胰岛素血症和高血糖；,2.改善胰腺细胞的功能,3. 降糖以外的作用,纠正血脂 改善高血压 降低微量白蛋白尿 抗凝作用 减轻炎症反应,42,四、-葡萄糖苷酶抑制剂 （alpha-glucosidasease inhibitors),竞争拮抗性地抑制肠道内 -葡萄糖苷酶，阻止，糖苷键水解，从而延缓了碳水化合物水解成葡萄糖及吸收，以改善餐后高血糖。 临床用于轻、中度型糖尿病。,43,五、促胰岛素分泌剂,磺酰脲类,苯甲酸类,作用机制 药物与胰岛细胞膜上的特异受体结合，促进与受体耦联的ATP敏感性K+通道关闭，抑制K+外流，使细胞去极化，开放电压依赖的Ca2+通道，使外Ca2+内流，促进胰岛分泌胰岛素。,44,聚醇代谢通路： NADPH NADP NAD NADH 葡萄糖 山梨醇 果糖 AR SDH AR是聚醇代谢通路中的关键限速酶，以NADPH为辅酶，催化己糖的还原反应，将葡萄糖转化为相应的还原产物山梨醇，然后山梨醇再在山梨醇脱氢酶（ SD